Акушерство и гинекология- Состояние репродуктивной системы на фоне приема "натуральных" и"синтетических" эстрогенов в составе гормональной терапии у больных сдисгенезией гонад

Дисгенезия гонад относится к генетически обусловленным формамзадержки полового развития (ЗПР) человека. Несмотря на редкуювстречаемость в популяции, проблеме дисгенезии гонад придаетсяважное значение во всем мире [1, 2, 3]. Это связано с тем, чтоизначальное исключение функции яичников и соответственно крайненизкое содержание половых стероидов не дают возможности правильногоформирования органов-мишеней. В результате первичной гормональнойнедостаточности у девочек с дисгенезией гонад отсутствуют вторичныеполовые признаки, имеются выраженное недоразвитие матки и атрофияэпителия урогенитального тракта, нарушаются процессы формированияи дальнейшего физиологического развития костной ткани, измененымногие параметры углеводного и липидного обменов [4, 5].

В целях возмещения гормонального дефицита у больных с дисгенезиейгонад длительное время использовались препараты, в состав которыхвходил этинилэстрадиол [6, 7, 8]. В настоящее время широкое распространениедля заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин перименопаузальногопериода жизни получили препараты, содержащие так называемые классическиеили натуральные эстрогены, наиболее идентичные эстрадиолу женскогоорганизма. Публикации о результатах применения натуральных эстрогенову девочек с дисгенезией гонад малочисленны и отрывочны [9, 10,11].

Среди обследованных нами больных у 126 пациенток с дисгенезиейгонад был изучен исходный статус и у 82 девушек - динамика состоянияорганов- мишеней репродуктивной системы в процессе ЗГТ. Типичнуюформу дисгенезии гонад (синдром Шерешевского-Тернера) имели 56больных, "чистую" форму - 44 и "смешанную" - 26 пациенток. Среднийвозраст девушек в момент начала приема гормональных препаратовоказался равным 16,9 + 2,4 года.

ЗГТ назначали с момента постановки диагноза. У больных с У- хромосомойв кариотипе терапию проводили после оперативного удаления гонад.

В целях уточнения адекватности применения того или иного типаЗГТ анализу были подвергнуты 48 больных, получивших с моментавыявления дисгенезии гонад моновоздействие препаратами, содержащимилибо этинилэстрадиол (ЕЕ), либо эстрадиола валерат (Е2) , и 34больных, последовательно принимавших в процессе динамическогонаблюдения оба вида эстрогенов.

Объективизацию результатов лечебного воздействия производилис учетом динамики гормонального статуса и состояния органов-мишеней.

Для оценки функциональной активности гипофиза изучали содержаниев плазме периферической крови пролактина, ЛГ, ФСГ, ТТГ, эстрадиола,прогестерона, тестостерона, тироксина и трийодтиронина. Адекватностьтерапии оценивали по уровню гонадотропинов и эстрадиола.

Наряду с этим обращали внимание на показатели роста и массы тела,выраженность вторичных половых признаков по стандартной формулеполового развития. Всем пациенткам произведено определение "костноговозраста", рентгенография черепа и пельвиометрия.

В целях детализации состояния половых органов изучали результатыгинекологического исследования, вагино- и кольпоскопии, а такжеультразвукового сканирования матки.

По данным эхомаммографии оценивали динамику толщины и соотношенияструктурных компонентов в 4 квадрантах молочных желез.

Следует отметить, что к моменту первичного обследования половоеразвитие пациенток резко отставало или полностью отсутствовалопо сравнению со сверстницами. Несмотря на низкорослость больныхс "типичной" и высокорослость больных с "чистой" и "смешанной"формами заболевания, костный возраст 78,9% пациенток до началаприема гормональных препаратов отставал от календарного в среднемна 3,05+0,08 года.

Концентрация гонадотропных гормонов в исходном цикле обследованиясоответствовала таковой у женщин постменопаузального периода,а ее максимальные значения превысили овуляторный пик, наблюдаемыйпри нормальном менструальном цикле. При этом зависимости уровнейгонадотропинов от формы дисгенезии гонад выявлено не было. Индивидуальныезначения содержания ФСГ колебались от 25,8 до 155,4 МЕ/л, в среднемсоставив 75,1 МЕ/л, и ЛГ - от 17,3 до 95,2 МЕ/л со средним уровнем,равным 48,5 МЕ/л.

Средняя геометрическая величина концентрации эстрадиола в плазмекрови пациенток оказалась равной 47,86 пмоль/л с колебаниями значенийот 19 до 77 пмоль/л. Подобный уровень может быть приравнен к таковомуу девочек нейтрального и начала пубертатного периода [12].

Эхография молочных желез не всегда соответствовала данным осмотрау девочек с Ма0. При "типичной" форме дисгенезии гонад под соскомопределялось скопление жировой ткани толщиной 0,3 см. При "чистой"форме заболевания наряду с жировым скоплением обнаруживались стромальныйкомпонент будущих молочных желез.

Данные эхографии органов малого таза у всех больных оказалисьпримерно одинаковыми вне зависимости от формы дисгенезии гонади возраста первого обращения к гинекологу. Размеры матки не отличалисьот таковых у девочек 2-7 лет [13].

Состояние влагалища и шейки матки характеризовалось наличиематрофического вульвовагинита у всех больных, экзофитных кондилому 88%, эктопии шейки матки у половины обследованных и не зависелоот сексуального опыта и уровня эстрогенной насыщенности.

Сопоставление результатов применения этинилэстрадиола в видепрепарата микрофоллин-форте и эстрадиола валерата в составе препаратовдивитрен или дивигель у стартующих пациенток позволило выявитьследующие закономерности.

На фоне приема микрофоллина через 3-6 мес лечения наблюдалосьувеличение уровня эстрадиола до 84-185 пмоль/л, но после переходана циклический режим приема микрофоллина с прогестагенами дажеспустя 6 лет значения эстрадиола не превысили таковых, характерныхдля популяции здоровых девочек 8-10 лет (26,2-114,0 пмоль/л).Концентрация гонадотропных гормонов снизилась незначительно. СекрецияФСГ колебалась от 41,4 до 104,0 МЕ/л. Лишь у 1 больной с типичнойформой дисгенезии гонад через 1 год приема циклической гормонотерапиисодержание эстрадиола (300,0 пмоль/л), ФСГ (9,6 МЕ/л) и ЛГ (16,8МЕ/л) было нами расценено как соответствующее возрасту.

В отличие от циклической гормонотерапии уже через 6 мес примененияэстрадиола валерата с медроксипрогестерона ацетатом в секвенциальномрежиме уровень эстрадиола в плазме крови возрос с 19,0-51,0 до124,0-387,0 пмоль/л, достигнув соответствующих возрасту больныхнормативов. Средняя геометрическая величина концентрации ФСГ уменьшиласьс 94,4 до 6,9 МЕ/л, а ЛГ - с 39,9 до 4,7 МЕ/л. Достигнутые результатысохранялись и спустя 9-12 мес приема препаратов, содержащих натуральныеэстрогены.

Реакция молочных желез на прием как этинилэстрадиола, так и эстрадиолавалерата выразилась визуальным их увеличением до Ма2-3. Однакоданные эхомаммографии у больных, принимавших циклическую гормональнуютерапию, свидетельствовали о преимущественном увеличении толщиныжировой ткани при слабом развитии железисто-стромального компонентамолочных желез. В 86,6% случаев железисто-стромальный компонентостался на стадии плотной компактной стромы, толщина которой всреднем достигла 1,46+0,7 см. У 2 больных, принимавшихмикрофоллин более 2 лет в 20-дневном режиме без прогестерона,отмечено развитие мастопатии.

Применение дивитрена или дивигеля обеспечило более выраженноеразвитие железисто-стромального компонента молочных желез. У 60%больных обнаружены эхографические признаки активно развивающихсямолочных желез, что выразилось появлением мелкоячеистого рисунка[14].

Утеротропный эффект микрофоллина зависел от схемы примененияпрепарата. В первые 3 - 6 мес отмечен наибольший прирост размеровматки, что мы, естественно, связали с непрерывным приемом микрофоллина.Средние эхографические значения длины матки вместе с шейкой увеличилисьс 3,0+0,4 до 5,0+1,4 см, ширины - с 1,3+0,9до 2,8+0,8 см, переднезаднего размера - с 0,9+0,5до 1,9+0,6 см. После перехода на последовательный приеммикрофоллина и прогестагенов размеры матки увеличивались медленнее,но на эхограмме появлялся угол между телом и шейкой матки. Через2 года и более циклической гормонотерапии размеры матки достигли6,2+1,2- 3,2+0,8 и 2,6+0,6 см соответственно.Отражение от эндометрия в фазу приема прогестагенов характеризовалосьлинейным сигналом толщиной не более 0,6 см.

Появление признаков созревания матки и эндометрия не сопровождалосьизменением исходного состояния слизистой оболочки влагалища ишейки матки вне зависимости от длительности приема микрофоллина.

У больных, принимавших дивитрен или дивигель, отмечено болеебыстрое и более полноценное развитие матки до возрастных нормативов.К концу 6-го месяца лечебного воздействия средние значения длинывместе с шейкой составили 6,8+0,96, ширины - 3,7+1,1и переднезаднего размера матки - 2,5+0,6 см. Эндометрийв фазу приема эстрадиола с медроксипрогестероном визуализировалсякак сигнал толщиной от 0,6 до 1,3 см. У всех больных сохранилисьпризнаки атрофического вульвовагинита, хотя и наметилась тенденцияк эпителизации эктопии, уменьшилась сухость слизистых оболочеквлагалища и вульвы.

Сравнение с нормативными данными показало, что после 6 мес приемадивитрена размеры матки достигают возрастных параметров, а послелечения микрофоллином с прогестагенами не превышают таковых удевушек 13-14 лет.

Изменение тактики ведения с назначением больным после длительногоприема микрофоллина комбинированных оральных контрацептивов (КОК)не сопровождалось заметным изменением изученных гормональных параметров.

Надо отметить, что у девушек, принимавших как монофазные, таки трехфазные КОК в течение 2 - 4 лет, отмечено более значимоепадение уровней гонадотропных гормонов по сравнению с таковымна фоне длительного приема микрофоллина. Средняя концентрацияФСГ составила 26,5+13,0 и ЛГ - 18,8+12,7 МЕ/л.

Вместе с тем уровень эстрадиола у больных оставался на исходнонизких значениях как на фоне приема монофазных КОК (50,0+24,4пмоль/л), так и после назначения трехфазных препаратов (82,3+4,4пмоль/л), что является недостаточным для правильного и полноценногоформирования женского фенотипа.

Последовательное назначение после циклической гормонотерапииКОК на протяжении 2 - 6 лет сопровождалось постепенным увеличениемразмеров матки, которое, однако, и после 6 лет лечения лишь уряда больных достигло нижней границы соответствующих возрастныхнормативов.

Обратило на себя внимание, что прием КОК оказывал специфическоевлияние на структуру молочных желез в соответствии с прогестагеннымего компонентом. После приема марвелона, содержащего прогестагентретьего поколения дезогестрел, в структуре желез преобладал железисто-стромальныйкомпонент и появлялись участки, имеющие мелкосетчатое строение.Несмотря на длительное применение КОК с прогестагенами II поколения,в структуре молочных желез преобладал жировой компонент, плотная,компактная строма оставалась тонкой и невыраженной.

У больных, получивших после длительного воздействия синтетическимиэстрогенами дивину, дивитрен и дивигель в секвенциальном режимес медроксипрогестерона ацетатом, отмечено существенное снижениеконцентрации гонадотропинов и возрастание уровня эстрадиола вплазме периферической крови.

Положительные сдвиги гормонального статуса отразились в состоянииматки и молочных желез.

Через 6 - 12 мес приема препаратов дивина и дивигель средниезначения длины матки вместе с шейкой увеличились до 6,3+0,34см, при том, что отражение от эндометрия осталось прежним (0,5до 0,7 см), т.е. недостаточным для осуществления программы вспомогательнойрепродукции и донации яйцеклетки.

Степень развития молочных желез при переходе на прием дивиныи их эхоструктура в среднем существенно не изменились. Более того,у 2 пациенток после длительного приема микрофоллина на эхомаммограммеимелись признаки диффузной железистой гиперплазии, подтвержденныерентгенографией молочных желез. Последующее назначение дивиныэтим больным позволило существенно уменьшить выраженность железистойгиперплазии обеих желез.

Наиболее выраженные позитивные изменения органов-мишеней наблюдалисьпосле замены КОК дивитреном.

Размеры матки через 3 - 6 мес сравнялись со средними нормативнымизначениями для женщин репродуктивного возраста, а толщина отраженияот эндометрия колебалась от 0,8 до 1,4 см.

В молочных железах отмечены структурные изменения, свидетельствующиеоб их созревании.

Ни в одном случае на фоне приема дивины, дивитрена или дивигеляне замечено гиперпластических процессов в молочной железе и эндометрии,не зарегистрировано ни кровотечений, ни каких-либо побочных проявленийподобного лечебного воздействия.

Результаты проведенных исследований являются убедительным доказательствомприемлемости и целесообразности назначения больным с дисгенезиейгонад ЗГТ препаратами, содержащими эстрадиола валерат в комбинациис медроксипрогестерона ацетатом, вне зависимости от формы заболевания.

Согласно полученным данным, препараты дивина и дивигель оказываютболее полноценное влияние на органы-мишени по сравнению с этинилэстрадиоломв виде микрофоллина и в составе КОК, что позволяет рекомендоватьих для длительной заместительной терапии больным с дисгенезиейгонад.

Дивитрен можно охарактеризовать как препарат первого выбора устартующих пациенток, особенно при позднем выявлении дисгенезиигонад. В соответствии с тем, что этот препарат вызывает наиболеевыраженное увеличение уровня плазменного эстрадиола при ускоренномпадении секреции гонадотропных гормонов, адекватное репродуктивномувозрасту увеличение размеров матки и толщины эндометрия, он можетбыть рекомендован пациенткам в целях подготовки к донации яйцеклетки.

В заключение следует также отметить, что больные с дисгенезиейгонад нуждаются в параллельном местном применении эстриола послесанации влагалища, так как только комплексное гормональное воздействиепозволило улучшить состояние слизистых оболочек вульвы и влагалищау большинства пациенток, не живущих половой жизнью, а у половиныдобиться эпителизации зоны эктопии.

Литература:

Creatsas G. K. еt al. Adolescent and Pediatric Gynecology,1995.
Йена С.С.K., Джаффе Р.Б. Репродуктивная эндокринология, М.,1998- 377-416.
Серов В.Н., Прилепская В.Н. и соавт. Практическое руководствопо гинекологической эндокринологии, М.,1995- 97-167.
Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии, М.,1997-259-74.
Гуркин Ю.А. Гинекология подростков, С.-П., 1998- 133-51.
Богданова Е.А. Клиника, диагностика и лечение первичной аменореиу девушек. // Акуш. и гин. 1984- 8: 61-5.
Теми-Спиру С. Тактика ведения девушек с синдромом дисгенезиигонад при женском фенотипе и У-хромосоме в кариотипе. // Дисс.… канд. мед. наук, 1992.
Самохвалова Т.Н. Клиника и терапия задержки полового развитияу девочек. // Дисс. … канд. мед. наук. … 199…
Гоготадзе И.Н., Чернова Л.А., Кадурина Т.И. Поиск новых возможностеймедицинской реабилитации девочек с синдромом Шерешевского-Тернера.С.-Петербург, 1997.
Кузнецов С.Ю. Заместительная гормональная терапия при различныхформах яичниковой аменореи. // Дисс. … канд. мед. наук. М.,1993.
Bryman I. valuable medical information and experience of patientsfrom vaginal ultrasound in women with Turner syndrome, Goteborg,1998.
Методы оценки эндокринной функции репродуктивной системы (подред. Фанченко Н.Д.), М., 1986- 109-25.
Мартыш Н.С. Клинико-эхографические аспекты нарушений половогоразвития и аномалий развития матки влагалища у девочек // Дисс.…д-ра. мед. наук, 1996- 216.