Акушерство и гинекология- Преждевременное развитие молочных желез у девочек: дифференциальнаядиагностика различных форм, тактика ведения и выбор метода терапии

В статье представлены клинико-гормональные особенности различныхформ преждевременного телархе у девочек. Определены принципы дифференцированногоподхода к выбору тактики ведения и лечения пациенток с преждевременнымтелархе, подтвержденные результатами последних исследований, проведенныхв отделении гинекологии детей и подростков НЦ АГиП РАМН.

В последнее время проводится много исследований по выявлениюэтиопатогенетических механизмов преждевременного развития молочныхжелез (преждевременного телархе - ПТ), т.е. появлению молочныхжелез у девочек до 7-летнего возраста.

Длительное динамическое наблюдение за пациентками с ПТ показало,что чаще всего наблюдается регрессия или стабилизация роста молочныхжелез, а также волнообразный характер течения с периодическимих увеличением и уменьшением. Однако в ряде случаев наблюдаетсяпереход в полную форму преждевременного полового созревания (ППС).

Основываясь на клинической картине и данных лабораторных методовисследования, преждевременное развитие молочных желез можно разделитьна четыре основные клинико-патогенетические формы:

I - ПТ - начальная стадия развития ППС-

II - ПТ изолированное-

III - ПТ при фолликулярных кистах яичников-

IV - ПТ при гипофункции щитовидной железы.

Выяснение причин и патогенеза данной патологии позволяет прогнозироватьдальнейшее развитие заболевания и выбрать тактику ведения пациенток,так как она значительно различается при форме ПТ, переходящейв дальнейшем в полную форму ППС, и остальных "транзиторных" формах.

Изучение состояния молочных желез при отсутствии других вторичныхполовых признаков (ВПП) и менструаций у девочек в возрасте до7 лет показало, что определяемое при осмотре увеличение молочныхжелез у 9 % связано с утолщением жировой прослойки в области молочныхжелез, принимаемой при пальпаторном исследовании за ткань молочныхжелез. В выявлении ткани молочной железы несомненна роль ультразвуковогоисследования (УЗИ). Раньше делались попытки применения маммографии[1], которая из-за вредного побочного воздействия рентгеновскихлучей как на молочные железы, так и на организм ребенка в целомне нашла широкого применения.

Основную по значимости группу с преждевременным развитием молочныхжелез при отсутствии других ВПП и менструаций составляют девочкис ПТ, являющимся начальной стадией развития ППС. При этой формеПТ у девочек отмечается идентичность анамнеза с полной формойППС: патологическое течение беременности и родов, частые инфекционно-вирусныезаболевания, которые способствуют развитию патологии центральнойнервной системы (ЦНС) и преждевременной активации гипоталамо-гипофизарно-яичниковойсистемы (ГГЯС) [2, 3].

Компьютерная (КТГ) и ядерно-магнито-резонансная (ЯМР) томографияголовного мозга позволяет выявить наличие органической церебральнойпатологии [4], не обнаруживаемой другими методами, опухолевогои неопухолевого происхождения почти у 18% детей при неполной иу 33% при полной форме истинного ППС. Особое предпочтение отдаетсяЯМР ввиду его высокой информативности при относительной безвредности[5].

Рентгенография черепа и электро-энцефалография не позволяют поставитьточный топический диагноз. Однако при исключении органическихизменений головного мозга при КТГ или ЯМР изменения на краниограммахи биоэлектрической активности головного мозга может косвенно указыватьна центральный генез заболевания.

Физическое развитие (морфотип, длина тела) у большинства девочекс неполной формой ППС опережает возрастные показатели. Характернымдля всех этих девочек является изначально определяемое опережение"костным возрастом" (КВ) календарного не менее чем на 2 года идальнейшее его прогрессирование [6].

У всех девочек при первичном обследовании определяется двустороннееувеличение молочных желез за счет конического увеличения самойжелезы без эстрогенного изменения ореолы. При ультразвуковом исследовании(УЗИ) молочных желез всегда определяется ткань развивающихся молочныхжелез толщиной от 0,3 до 1,3 см. У всех обследованных имеютсяпризнаки эстрогенизации наружных гениталий. Особое значение следуетуделять УЗИ внутренних половых органов (ВПО), по данным которогоразмеры и степень зрелости матки и яичников, как правило, соответствуютболее позднему этапу развития здоровых девочек (9 - 13 годам жизни).

Как видно из изложенного, половое развитие отличается, главнымобразом, тем, что у пациенток с неполной формой ППС имеется наличиетолько единственного ВПП - увеличение молочных желез, в то времякак при полной форме наблюдается развитие других ВПП при наличиименструаций, которые всегда появляются после увеличения молочныхжелез.

Активация ГГЯС выражается в первую очередь в повышенном уровнеФСГ и реже ЛГ с широким индивидуальным диапазоном их колебаний,соответствующих как допубертатной, так и пубертатной норме. Ктому же не всегда отмечается соответствие уровня гонадотропиновстепени зрелости половых органов и КВ. В связи с этим имеет большуюценность проведение пробы с аналогом естественного гонадотропногорилизинг-гормона (ЛГ-РГ), или люлиберином, позволяющей выявитьстепень чувствительности ЛГ-секретирующих клеток гипофиза к стимулирующемувоздействию люлиберина. Средний уровень пикового ответа ЛГ у больныхППС значительно превышает допубертатные и соответствует пубертатнымзначениям здоровых девочек. Средний уровень ФСГ- ответа значительнониже и достоверно не отличается от его допубертатных значений,в связи с чем соотношение ЛГ/ФСГ на высоте пиковых реакций всегдапревышает 1. Подобная изолированная гиперэргическая реакция ЛГна введение ЛГ-РГ, по мнению большинства авторов, характерна дляППС и говорит о постоянной активации ГГЯС [3, 6].

По нашему мнению, повышенный уровень пролактина не относитсяк характерным признакам ППС. Повышение его в ряде случаев приППС можно рассматривать как дополнительный диагностический критерий,указывающий на центральные нарушения, вызывающие активацию всехтропных функций гипофиза.

Обнаруживаемое в небольшом проценте случаев повышение уровняобщего 17 b-эстрадиола может свидетельствовать о транзиторныхподъемах эстрадиола в сыворотке крови у пациенток с ППС [6]. Впользу этого вывода говорят работы, в которых отмечены колебанияуровня эстрадиола от препубертатных до пубертатных значений уодних и тех же больных при повторных исследованиях [7].

Таким образом, у девочек с ПТ, являющимся начальной стадией ППС,наблюдаются явные признаки эстрогенного воздействия, проявляющиесяв выраженном опережении физического развития, значительной степенизрелости наружных и внутренних половых органов, что находитсяв прямой корреляционной зависимости от постоянной активации ГГЯС.

При отсутствии терапии у данной категории больных в дальнейшемнаблюдается прогрессирующее развитие других ВПП и появление менструаций,т.е. неполное половое созревание переходит в полную форму ППС.Своевременно начатая патогенетически обоснованная терапия, направленнаяна торможение гипоталамо-гипофизарной активности (аналогами естественныхгонадотропных рилизинг-гормонов) ведет к торможению процесса переходанеполной формы ППС в полную (прекращение ускоренного прогрессированияКВ и резкое уменьшение эстрогенных проявлений наружных и внутреннихполовых органов).

Тщательный анализ данных клинико-анамнестического и лабораторныхметодов исследования девочек с изолированным ПТ выявляетряд особенностей, которые позволяют отличить эту патологию отПТ, являющегося начальной стадией развития ППС.

При изолированном ПТ не обнаруживают грубой органическойпатологии ЦНС, не выявляется отклонений от возрастных нормативовв росте и других показателях физического развития. ОпережениеКВ у этого контингента девочек может иметь место, однако оно являетсянепостоянным признаком и бывает очень незначительным (не болеечем на 2 года при отсутствии его дальнейшего прогрессирования).

По данным осмотра наблюдается как одностороннее, так и двустороннееувеличение молочных желез с наличием определяемой на УЗИ железистойткани. Признаки эстрогенизации наружных гениталий имеют местоу 1/3 всех девочек, у остальных развитие наружных половых органовсоответствует возрастной норме.

Не обнаруживается никакой связи между степенью увеличения молочныхжелез и степенью эстрогенных изменений в матке, размеры и степеньзрелости которой при УЗИ соответствуют возрастной допубертатнойнорме, что резко отличает их от девочек с ППС.

Однако у большинства пациенток в яичниках определяются фолликулы,часто лидирующие фолликулы достигают размеров таковых у взрослыхженщин (0,5 - 1,4 см в диаметре). Отсутствие или наличие бЧльших,чем в норме, по размерам фолликулов не находится в прямой зависимостис эстрогенизацией наружных половых органов, опережением КВ и базальнымуровнем гонадотропинов. Несмотря на то, что основная роль в фолликулогенезепринадлежит ФСГ [6], изучение функционального состояния ГГЯС выявляетчрезвычайно широкий индивидуальный диапазон колебаний базальногоуровня ФСГ в пределах величин, сопоставимых с нормой как допубертатных,так и пубертатных значений. Следовательно, определение базальногоуровня гонадотропинов не является показательным для отличия ПТот ППС в каждом конкретном случае.

В связи с этим, так же как и при ППС, приобретает большую ценностьпроведение пробы с ЛГ-РГ. Наблюдаются два типа пиковых реакцийгонадотропинов в ответ на введение ЛГ-РГ: соответствующая возрастнойдопубертатной норме реакция ФСГ и ЛГ и изолированная гиперэргическаяреакция ФСГ, характерная для здоровых девочек пубертатного периода.Этот характер ответа на введение люлиберина резко отличает даннуюгруппу от девочек с ППС, у которых наблюдается гиперергическаяреакция ЛГ. Наблюдающийся гиперэргический ответ изолированно ФСГу части девочек с ПТ, при соотношении ЛГ/ФСГ всегда менее 1 навысоте пиковых реакций, может указывать на заинтересованностьв этом процессе центральных структур. Но, по всей видимости, имеетместо временная активация гипоталамических структур и этим можнообъяснить то, что не во всех случаях наблюдался гиперергическийответ ФСГ на введение ЛГ-РГ у девочек с ПТ.

Из сказанного можно сделать предположение о том, что большаявстречаемость фолликулов, по размерам превышающих возрастную нормуу девочек с изолированным ПТ, может быть связана с эпизодическимистимулирующими воздействиями ФСГ [3]. В свою очередь периодическивозникающие и исчезающие фолликулы могут выполнять определеннуюэстрогенпродуцирующую функцию у девочек с ПТ.

Определение уровня пролактина у девочек с ПТ выявляет, так жекак и при неполной форме ППС, широкий индивидуальный диапазонзначений этого показателя, сопоставимых как с допубертатной, таки пубертатной нормой. Отсутствие достоверной корреляционной зависимостимежду уровнем ПРЛ и ФСГ у девочек с изолированным ПТ подвергаетсомнению непосредственное участие этого гормона в процессе половогосозревания. Однако этот вопрос во многом еще остается дискутабельным.

Изучение содержания общего 17 b-эстрадиола и его свободных фракцийв сыворотке крови у пациенток с изолированным ПТ не выявило достоверногоразличия в этих показателях со здоровыми девочками нейтральногопериода. Следовательно, полученные данные не позволяют полностьюсвязать преждевременное развитие молочных желез с постоянно повышеннымуровнем эстрогенов, увеличением его несвязанных фракций, что предполагалосьранее многими авторами [3]. В связи с этим этот феномен можнообъяснить транзиторными подъемами эстрадиола в сыворотке крови.

Таким образом, девочки с изолированным ПТ представляют болеелегкую, чем ППС, патологию полового развития. Однако нельзя исключатьединый генез развития изолированного ПТ и ППС. Проявлению преимущественнофункциональных изменений ЦНС при изолированном ПТ в виде эпизодическихвыбросов гонадотропинов (ФСГ), вызывающих преждевременное развитиемолочных желез, могут способствовать различные стимулирующие факторы,такие как ослабление реактивности организма, тяжелые заболевания,прививки, употребление в пищу продуктов с повышенным содержаниемгормонов и т.д.

Оценка результатов обследования девочек с ПТ при фолликулярныхкистах выявляет наряду с имеющимися общими признаками ПТ ряд особенностей.

Результаты УЗИ внутренних половых органов, подтверждающие данныегинекологического осмотра, имеют особое значение для оценки степениэстрогенизации организма у девочек с фолликулярными кистами. Соответствиеразмеров и степени зрелости половых органов 12-13-летнему возрасту,увеличение одного из яичников за счет кистозного образования принезначительном проявлении одного из признаков эстрогенного воздействия(опережении КВ) отличают данную категорию пациенток с ПТ от ранееописанных.

При этом данные гормонального обследования существенно не отличаютсяот таковых у девочек с ПТ, за исключением уровня концентрацииэстрадиола. У 1/3 пациенток отмечаются запредельные уровни эстрадиола,близкие к определяемым при гормонпродуцирующих опухолях яичников,у остальных 2/3 - нормальный уровень эстрадиола, что говорит,видимо, о периодических транзиторных его подъемах. На основанииэтого можно говорить о роли фолликулярных кист как самостоятельногоисточника эстрогенов, вызывающих преждевременное развитие молочныхжелез, а в ряде случаев и появление менструаций у девочек с ПТпри фолликулярных кистах яичников.

Внезапное появление фолликулярных кист при повышенном уровнеФСГ скорее всего можно объяснить тоническим характером гонадотропиннойактивности. В пользу центрального генеза развития фолликулярныхкист свидетельствуют также обнаруженные функциональные измененияЦНС у этого контингента больных. Появление у девочек с изолированнымПТ в большом проценте случаев и бЧльших по размерам, чем в норме,фолликулов указывает на единый механизм образования их с фолликулярнымикистами, а следовательно, и единый механизм преждевременного развитиямолочных желез в обоих случаях. Разница, возможно, заключаетсяв большей выраженности эстрогенного влияния фолликулярных кистпо сравнению с фолликулами.

Пациентки с ПТ при гипофункции щитовидной железы составляютоколо 11 % всех девочек с преждевременным развитием молочных желез.Можно полагать, что тиреоидная недостаточность оказывает влияниена гипоталамо-гипофизарно-яичниковые взаимоотношения, вызываяпреждевременное развитие молочных желез. Причем чем более длительныйпериод декомпенсации функции щитовидной железы, тем глубже измененияв ГГЯС и, наоборот, незначительная тиреоидная дисфункция (легкийгипотиреоз, субклинический гипотиреоз) может вызывать функциональныерасстройства ГГЯС, которые легко восстанавливаются при короткомкурсе адекватной тиреоидной терапии.

Предложенный нами алгоритм обследования данных пациенток (схема1) и знание основ этиопатогенеза при преждевременном развитиимолочных желез позволяют правильно поставить диагноз и своевременноначать адекватную терапию (схема 2), а не пассивно наблюдать такихдевочек, как рекомендовалось ранее.

Схема 1. Алгоритм обследования

Схема 2. Основные принципы ведения девочек с преждевременнымразвитием молочных желез

Литература:

Кузнецова М.Н. Гинекологические заболевания детского и юношескоговозраста // Справочник по акушерству и гинекологии.- М., Медицина,1978- 300-50.
Крупко-Большова Ю.В. Гинекологическая эндокринология девочеки девушек. - Киев, Здоровье, 1986- 184.
Семичева Т.В. Состояние гипофизарно-гонадной системы у детейс истинным преждевременным половым развитием // Дисс…канд.мед.наук-М- 1983.
Ducharme J.R., Collu R. Pubertal Development: Normal, Precociousand Delayd // Clin.Endocr.Metab. 1982- 11(1): 57-87.
Brauner R., Argyropoulou M., Perignon F. Et al/ Role of magneticresonance imaging in non-neoplastic Hypothalamo-Hypophysealpathology // Ann-Pediatr-Paris 1993- 40(7): 74.
Wang C/ et al. Serum bioactive follicle - stimulating hormonelevels in girls with precocious sexual development. // J-clin-Endocrinol-Metab1990- 70(3): 615-9.
Bidlingmaier F. et al. Plasma oestragens in newbons and infants.// Colloques S.E.P.P., Ed. Forest M.E., Bertrand J. 1974- 20:35.