Фармакология диприван (пропофол): фармакокинетика, фармакодинамика, применение

Вянваре 1993 г. Фармкомитетом МЗ РФ былзарегистрирован и, таким образом, разрешен кклиническомуприменению в нашей стране новый вотечественнойанестезиологии препарат - диприван.

Диприван(пропофал) былсинтезирован в 1976 г. английским химическим концерном"IСI"врамках реализации специальной программы по разработкевнутривенных средств для анестезии короткой иультракороткой длительности действия. Следуетотметить,что фармацевтический департамент этого концерна,ныне именуемый фирмой "2епеса",имеет славную историю и известную заслугу передмировойанестезиологией: именно там был синтезирован в1956 г. широко известный галогенсодержащийингаляционный анестетик флюотан (прообразотечественногофторотана и других его аналогов- галотана и наркотана). Там же был создан и первый вмире бета-блокатор - индерал.

Посвоей химической структуре препарат представляет собой 2,6 - диизопропилфенад,выпускаемыйв виде водно-масляной эмульсии белого цвета снейтральным рН. Препарат прекрасносохраняется при комнатной температуре и не подлежитзамораживанию.Форма выпуска - ампулы по 20 мл и флаконы по 50 и100 мл. Кроме основного вещества (10 мг/мл) он содержит в своем составе воду,NaОН, глицерин, очищенныеяичные фосфатиды, соевое масло.

Последнееобстоятельство дало основание ряду исследователей нерекомендовать диприван дляпациентов,имеющих в анамнезе идиосинкразию к яйцам. Однакостопроцентного подтверждения на практике это не имеет.Несмотря на наличие масляных компонентов всоставе препарата, он полностью соответствуеттребованиям международной конвенции по допущению квведению в кровеносное русло жиросодержащих веществ: случаеввозникновенияжировой эмболии вследствие применения дипривана в литературе неописано.

Механизмдействия препарата, как и большинства средств длявнутривенной анестезии, не известен. Однако доказано,что имеет место ингибированиеГАМК-медиаторной трансмиссии, как, например, при действии бензодиазепиновых препаратов.

Стольширокому применению препарат в значительной мере обязануникальности своей фармакокинетики,которая может быть описана с помощью трехкамерноймодели. Однако прежде следует отметить высокоесродство препарата к белкам плазмы - с нимисвязывается до 98% введенной дозы. В фазураспределения пропофол поступает из крови в ткани(t1/2=2-4 мин.)- затем, в фазу элиминации, происходитбыстрый клиренс (в основном за счетпеченочного метаболизма) (t1/2=30-60 мин.)- взаключительную фазу клиренс несколькосдерживается вследствие медленного возврата пропофола в кровь из недостаточно перфузируемых тканей. Быстрому влияниюна ЦНС способствует высокая липофильность дипривана, в результатечего выключение сознания наступает очень быстро, через30-40 сек от начала введения препарата, а

егоконцентрация в плазме крови уже через 10 мин составляетлишь около 40% от начальной, последовательно снижаясь кисходу первого часа до 14%.

Следуетподчеркнуть, что фармакокинетическиепараметры пропофола схожинезависимо от того, вводится он посредством повторныхболюсов или методом постоянной инфузии.Пробуждение наступает обычно при достижении имуровня концентрации в крови порядка0,01mg/ml.

Рядомисследователей убедительно доказано, что клиренс пропофола напрямую связан соскоростьюпеченочного кровотока и дажепревышает ее. Это дает основание думать о возможностивнепеченочных механизмов его метаболизма. Около 0,3%,введенного препарата выделяется в неизмененном виде с мочой, аестественными метаболитами являются глюкоронидные конъюгаты пропофола,утратившие свою биологическую активность. Величина клиренса пропофола (дипривана)примернов 3-8 раз оказалась выше таковых у этомидата и производных барбитуровой кислоты.

Разрабатываядиприван, фармакологи исходили изряда заранее предъявляемых к нему фармакокинетических требований.Известно, что скорость и эффективность действия любоголекарственного средства в значительной мере определяетсявеличинойклиренса и объемамираспределения. Линейность фармакокинетики препаратаобеспечиваетпредсказуемость его действия. Неактивность продуктов метаболизмаявляется залогом того, что препарат не будет обладатьнежелательными эффектами.

Повремени наступления гипнотического эффекта диприван мало отличается от альтезина или сомбревина. По поводупоследнего следует сказать, что его высокая гистаминогенность привела к тому, что вбольшинстве развитых стран этот препарат либо вовсе небыл допущен к клиническому использованию (как, например,в США), либо был запрещен или не рекомендован к практике (каксейчас в Европе). В результате - сегодня этотпрепарат, к сожалению, используется в нашей странеи, похоже, что только в расчете на наш рынок егои производит Венгрия. Правда, несколько лет назад полицензии сомбревин сталвырабатыватьсяи в Бангладеш, откуда тоже поступал в СССР,однако у меня нет сведений сегодня о том, насколько ониспользуется там.

"Терапевтическоеокно", т.е. пределы клинически эффективныхконцентраций во времени, диприванаменьше, чем у этомидата и тиопентона. Исследования показали, послеЗ-х часовой инфузииэтих препаратов снижение клинически эффективнойконцентрации пропофола доминимального уровня происходило быстрее - примерно за 10минут. В силу этого же обстоятельства диприван не обладает выраженнойспособностью к кумуляции. Данные эксперимента показали,что последовательное введение 10 повторных болюсных доз пропофолане оказывалосколько-нибудь существенного влияния наувеличение продолжительности медикаментозного сна умышей, в то время как лишь 3 дозы производного барбитуровой кислоты приводили квыраженномукумулятивному эффекту - значительному возрастаниюдлительности сна.

Всеэто наглядно убеждает в высокой скорости метаболизма дипривана.

Известнотакже, что концентрация препарата в плазме кровивозрастает пропорционально увеличению скорости еговведения и, стало быть, его дозы. Экспериментальные иклинические наблюдения подтвердилилинейность фармакокинетики дипривана,что обусловливает предсказуемость его клиническогодействия.

Основныморганом, в котором осуществляется метаболизм препарата,большинство исследователей считают печень. Причемобращают внимание на то обстоятельство, что ведущая рольпринадлежит не функциональному состоянию этого органа, аскоростипеченочного кровотока. В этойже связи интерес вызывают исследования, проведенные вовремя анестезиис применением дипривана убольных, которымпроизводилась трансплантация печени.Использованиедипривана в так называемый "беспеченочный период", т.е. вотсутствие собственной печени и до включения в кроватокдонорской, не отразилось на течении восстановительногопериода у этих больных, что даловозможность исследователям предположить наличие внепеченочных механизмовметаболизмапропофола в организмечеловека. По-видимому, это и делаетсегодня диприван одним из средств дляанестезии, охотно применяемыми зарубежными анестезиологамив трансплантологии, а также приработе с пациентами, имеющими органические поражения печении почек.

Короткорезюмируя, можно считать очевидным, что диприван реально обладает уникальными фармакокинетическими характеристиками.

Взарубежной литературе все внутривенно вводимые во времяанестезии средства имеют один общий термин - "intravenosusanaestetics".Встрогом понимании этого термина диприванвнутривенным анестетиком не является, т.к.не обладаетсколько-нибудь выраженными анальгетическими свойствами, а лишьспособен снижать порог болевой чувствительности как,например, большинство атарактиков и транквилизаторов.Поэтому, сточки зрения фармакологии, диприванявляетсяне анестетиком, а гипнотиком.

Весьмаценными качествами диприванаявляютсяспособность вызывать хорошую миорелаксацию и отсутствие раздражающеготкани действия (при случайном паравенозном или внутриартериальном введении), хотя ивозможны неприятные ощущения при использовании венмалого диаметра.Отсутствие раздражающего влияния на ткани можноне комментировать - мы знаем слишком много другихпримеров, чтобы не понимать ценность этого свойства.Вспомните о виадриле, бензодиазепинах,например, реланиуме. С некоторыхпор он стал водорастворимым- этим обусловлено и снижениечастоты венозного дискомфорта и, кстати сказать,снижение аллергических проявлений. Несмотря на то, чтотканевых некротических реакций в ответ на диприван не бывает, все-таки неприятныеощущения во время введения отмечаются значительнойчастью пациентов.

Отмеченачеткая зависимость: чем меньше диаметр венозногососуда, тем выше вероятность неприятных ощущений.Введение дипривана через хорошуюпластиковую канюлю снижает рискболевыхощущений в сравнении с его введением через установленную ввену иглу. Известно также еще одно эффективное средствопредупреждения этого нежелательного эффекта - применениелидокаина либоперед введением препарата, либо в смеси с ним. При этомследует обращать внимание на то, что при смешивании лидокаина с диприваномих соотношение не должно превышать 1:20. Иначе ономожет оказаться неэффективным.

Миорелаксирующийэффектдипривана существует реально - этоподтверждается значительным количеством публикаций, вряде которых сообщается даже овозможности интубации трахеи без применения миорелаксантов. Кстати,говоря об этом, следует заметить и хорошую способностьпрепаратаподавлять гортаноглоточныерефлексы. Этим обстоятельством объясняется и тотфакт, что зарубежные анестезиологисчитают пропофол"идеальным" средством длявведения так называемой "ларингеольной маски" - современного средстваподдержанияпроходимости дыхательных путей как в условияхсамостоятельного дыхания, так и ИВЛ.Известна и другая сторона миорелаксирующего действия дипривана - его способность сниматьмышечный гипертонус и даже судорожныйсиндром.

Обсудимтеперь влияние препарата на основные жизненно важныефункции организма.

Диприванспособенвызывать угнетение самостоятельного дыхания вплотьдо апноэ в процессе вводнойанестезии. Правда, анестезиологи вряд ли знаюткакое-либо другое внутривенное средство для анестезии,которое в той или иной степени не влияло бы на функциюдыхания. Даже кетамин, который, какполагали прежде, не вызывает угнетения дыхания, успелза долгие годы применения в этом смысле себяскомпрометировать. Иногда можно услышать, что сомбревин не угнетает дыхание, так как вызываетгипервентиляцию после введения. Носледует напомнить, что этот препарат обладаетдвухфазным действием на дыхательную функцию, и вследза фазой гипервентиляции всегданаступает фаза выраженной, вплоть до апноэ, гиповентиляции.

Здесьхотелось бы обратить внимание на то, что в фармакодинамических эффектах дипривана большое значение имееттехнология его использования. Пожалуй, это одно изнемногих средств для анестезии, где правильное,технологически выдержанное его введение в значительнойстепени определяет отсутствие или выраженностьвозможных негативных проявлений. Гиповентиляционный эффект дипривана может волновать анестезиологалишь при необходимости сохраненияспонтанного дыхания. Точное дозированиепрепарата, как правило, позволяет избежать связанных с этимпроблем даже при сочетании дипривана с анальгетиками.

Важнымгемодинамическимсвойствомдипривана является его способностьвызывать гипотензию, обусловленную,по-видимому, снижением общего периферическогосопротивления. Возможна кратковременная тахикардия,которую не всегда можно уловить, особенно если неосуществляется постоянный мониторинг.Кстати, возникновение тахикардии подтверждается далеконе всеми исследователями.

Гемодинамическиеэффектыдипривана в значительной мере схожи свлиянием большинства средств для внутривенной анестезиина сердечно сосудистую систему. Прииспользовании пропофола для индукциив обычных дозах (1,5-2,0 мг/кг), какправило, отмечают снижение артериального давления.Диапазон этого снижения достаточно широк - от 10% удетей до 25-30%, у взрослых (18-65 лет) нормотоников и до 35%, у пожилых(старше 65 лет). Таким образом, имеется четкая прямопропорциональная зависимость между степенью снижения АД ивозрастом пациентов. Наряду с возрастнымиразличиями между объемами распределения у молодых ипожилых людей это, по-видимому, связано сраспространенностью у людей старших возрастовсопутствующей сердечно-сосудистой патологии: поданным Klinget al ,убольных с ишемической болезньюсердца среднее снижение АД составляет 20%. Klinget al.(1987),сравнивавшие гемодинамическиеэффекты дипривана и другихсредств во время вводной анестезии у больных,подвергаемых аорто-коронарному шунтированию, выявили, что индукция диприваном (через 5 мин после введения)приводила к наиболее выраженномуснижению показателей АД: на 41% систолического и на 35%- диастолического.

Кспецифическим характеристикам диприванаможно отнести урежение частотысердечных сокращений, которое всегдасопровождает введение препарата в клиническиэффективной дозе. В обсуждении возможныхмеханизмов развития брадикардиибольшинство исследователей сходятся в одном:причина брадикардии - в ваготоническом действии пропофола. Отсюда напрашиваетсяестественный вывод - передприменением первой дозы диприванацелесообразно использование атропина или метацина. Ваготония обусловливает и ещеодну специфическуюособенность - отсутствие компенсаторной тахикардии в ответ наснижение артериального давления. Как правило, когда тотили иной препарат вызывает гипотензию,возрастание частоты сердечных сокращенийнаправлено на поддержание сердечного выброса. Вслучае с пропофолом этого обычно непроисходит. Однако выход есть: он состоит всвоевременном использовании атропина.

Вряде случаев ваготонический эффектдипривана может намеренноиспользоваться анестезиологом, например, при исходнойвыраженной тахикардии.

Вчастности, мы располагаем интересным наблюдением: 4-летнемуребенку с врожденным пороком сердцанеобходимо было провести анестезию при зондированииполостей сердца. Анестезиолог в соответствии с рутиннойпрактикой внутримышечно ввели кетамин, была катетеризированапериферическаявена и подключен монитор. Однако при исходнойчастоте сердечных сокращений около 130/мин произошло ее возрастание до160. Те, кто работает с детьми, знают, что проблематрудно купируемой тахикардии у детеймладшего возраставесьма актуальна. Так и здесь, применениемедикаментозных средств различной направленности было неэффективным.Поскольку зондирование полостей сердцана фоне подобной тахикардии было бы мало информативным,ангиографисты от проведенияисследования отказались. Однако необходимость в исследованиисохранялась. Через два дня, решив попытатьсязадействовать ваготоническийэффект дипривана, мы вновь занялись этимребенком. Вновь была проведена внутримышечная премедикация кетамином, установленпериферическийкатетер. Частота сердечных сокращений опятьвозросла до 165/мин. На этом фонебыла начата инфузия дипривана. Втечение 15-20 мин ЧСС снизилась до115-120/мин и зондирование успешновыполнено.

Рассматриваядругие вероятные причины гипотензивногоэффекта дипривана, следуетобратить внимание на снижение общего периферическогосопротивленияи увеличение венозной емкости. Сокращение минутного объемасердца различные исследователи связывают как сваготонией на фоне нарушенного венозноговозврата, так и с возможностью прямого действия на инотропную функцию сердца. В конечномсчете, при отсутствии компенсаторнойтахикардии это и реализуется в гипотонии.

Хотелосьбы обратить внимание еще на некоторые обстоятельства, обусловленные фармакокинетическими особенностями дипривана, о которых уже было сказано.Степень гипотензии, как, впрочем, ивыраженностьдругих его фармакодинамическихэффектов, напрямую связана с дозой и темпом введенияпрепарата,а также, безусловно, с возрастом больного.Известно,что объемы распределения у людей с возрастом сокращаются, а,стало быть, эффекты препарата могут быть достигнутыбыстрее и носить более выраженный характер. Этим ипродиктованы соображения осторожности при применениисильнодействующих средств в отношении людей пожилоговозраста.

Однакоценно то, что диприван ослабляетпрессорную реакцию гемодинамики вответ на интубациютрахеи. Кроме того, обусловливая гиподинамическую реакциюкровообращения, диприванопосредованнодействует и на внутричерепное и, кстати сказать,внутриглазное давление. В значительной мере это иопределяет успех применения препарата при анестезии в нейро- и офтальмохирургии, а также в интенсивнойтерапии черепно-мозговой травмы, где диприван используется длямедикаментозной седатации иадаптации пациентов к аппаратам искусственной вентиляциилегких.

Многочисленныеэкспериментальные и клинические исследованиясвидетельствуют о негистаминогенностипропофола. Имеются лишь единичные сообщения об анафилактоидных реакциях, которые связывают с егоиспользованием. Диприван сегоднялишен кремофора - стабилизирующегокомпонента сомбревина, с которымсвязывают освобождение гистамина,хотя при первоначальных разработках он такжесодержал кремофор в своем составе.Отказ от кремофора принципиальноизменилситуацию. Поэтому дипривануспешно находит применение убольных с неблагополучным аллергоанамнезом. В своей практике мынеоднократноимели возможность убедиться в этом, применяя пропофол для анестезии у страдающихбронхиальнойастмой, у больных с поливалентнойнепереносимостьюлекарственных средств.

Вотодно интересное клиническое наблюдение: 9-летней девочкес подозрением на бронхоэктазынеобходимо было осуществить бронхографию дляуточнения показаний к оперативному лечению (решить вопрос об объемерезекции легкого). В анамнезе у ребенкааллергические реакции на большое количество препаратов,включая некоторые иммуносупрессоры.Трехкратная попытка проведения анестезин по различнымметодикам приводила на стадии индукции к бронхоспазму, требовавшему интесивной терапии. Девочка былавыписана из стационара без уточненногодиагноза, вопрос об операции был отложен на полгода.Спустя 6 месяцев она вновь поступила в стационар. Сучетом невысокой травматичностиманипуляции проведена моноанестезиядиприваном без каких-либо проблем, и диагностичесчкая задача быларешена.

Учитываясказанное, а также весьма важное обстоятельство, котороевсегда нужно учитывать при сравнении различныхпрепаратов - отсутствие побочныхэффектов в период пробуждения, становится совершенноочевидным, что диприван (пропофол) -это новый внутривенный гипнотический агент,обладающий уникальными фармакокинетическими и достаточноудовлетворительными фармакодинамическимисвойствами, обеспечивающий быстроту икратковременность клинического действия, хорошуюуправляемость и предсказуемость своихэффектов.

Диприван- этомягкий и краткосрочно действующий гипнотик,т.е.препарат, способный применительно к задачам общейанестезии обеспечивать один из ее компонентов -медикаментозный сон. Другие компоненты общей анестезии(анальгезия, нейро-вегетативноеторможение, миорелаксация) могутдостигаться только путем использования специально существующих дляэтого препаратов.

Особоотметим восстановительный период: ясное сознание сбыстрой активизацией моторных функций, что характеризуетДиприван как уникальный препарат посравнению со всеми известными анестетиками и гипнотиками, делая его применение выигрышнымособенно в амбулаторной практике и при кратковременныхвмешательствах.

Принципиальноважным является то обстоятельство, что диприван прекрасно комбинируется с анальгетиками наркотического и ненаркотического ряда, нейролептиками и внутривенными анестетиками,мышечными релаксантами, а такжеингаляционными анестетиками. Причемотмечают, что выраженного синергизмапрепаратов при их сочетанием применении нет. В то жевремя сочетаниедипривана с другими гипнотиками или анестетиками позволяет снизить их общиедозы. В силу особенностей кинетики пропофола (высокий клиренс и неактивные метаболиты) высшейего суммарной дозы нет. Это означает, что он можетприменяться как индукционное средство, так и дляподдержания анестезии любойпродолжительности.

Этими определяется то, что препарат успешно применяетсясегодня для анестезиологического обеспечениявмешательств в любых областях хирургии: общей,абдоминальной, торакальной,сосудистой,сердечной, травматологии, нейрохирургии,офтальмологии, гинекологии и т.д. Особуюпопулярностьпрепарат приобрел как средство для анестезии в амбулаторнойхирургии, где большое значение имеет быстроевосстановление психомоторных функцийпациентов. А это означает, что практически вся"малая" хирургия и диагностические манипуляции,требующие анестезии - сфера использования дипривана.

Сфераклинического использования препарата постояннорасширяется. В начале знакомства с препаратом мыиспользовали его, как правило, в качестве базисногогипнотического средства в схемах тотальнойвнутривенной анестезии (ТВА) прибронхоскопических исследованиях. Затем Диприван сталииспользовать как компонент ТВА приболее травматичных и продолжительныхэндоскопическихоперациях на трахео-бронхиальном дереве (ТЕД) поповоду стенозирующих заболеванийтрахеи и главных бронхов, при лапароскопических операциях, а впоследнее время - для индукции и поддержания анестезии вкардиохирургии.

Существенно,что применение Дипривана приэндоскопическихвмешательствах значительно снизило потребность внаблюдении за больными в условиях ОРИТ,так как большинство больных переводится сразу жепосле операции в клиническое отделение.

Следуетособо высказаться в пользу Диприванапри лапароскопическиххолецистэктомиях у больных с сопутствующимизаболеваниями сердечно-сосудистой системы, в томчисле планируемых на кардиохирургическоевмешательство. Убедительный опыт накопленпри использовании Дипривана убольных пожилого возраста (максимальный возраст 85 лет) приоперациях, не требующих применения миорелаксантов и ИВЛ.

Интересныеперспективы открывает Диприван вобеспечении седативного аффекта убольных ИБС при ренчгенэндоваскулярных вмешательствах. Так, при коронарографии, особенно при дилатации коронарных артерий(коронарная ангиопластика), безопасностьпациентов во многом зависит от степениэмоционального торможения, которое эффективнодостигается субгипнотическими дозами Дипривана. При этом сохраняетсявозможностьконтакта врача с пациентом. Имеетопределенноезначение (особенно у детей при зондировании полостей сердца)ваготоническое действие Дипривана,эффективно снижающего ЧСС.

Важно,что диприван можно применять и увзрослых, и у детей.

Имеетсялишь два относительных противопоказания к применению дипривана: ранний детский возраст (доЗ-х лет) и акушерство, т.е.анестезия при кесаревом сечении.

Справедливостиради следует отметить, что эти ограничения киспользованию дипривана выставляетфирма-производитель препарата. В частности потому, чтодиприван, как и большинствомедикаментозных средств для анестезии, проходит черезплацентарный барьер. Этот факт и вызвал рекомендациюпроизводителейне применять препарат в 1 и 3 триместрахбеременности, а также при родоразрешающих операциях. В то же времябольшое количество работ в зарубежной печати сввдетеяьствует об успешномиспользованиидипривана при операцияхкесарева сечения.При этом отмечается отсутствие выраженногоугнетающего действия на основные жизненнные функции плода, высокаяоценка по шкале Ангар. Кстати сказать, экспериментальныеисследования не выявили тератогенныхвоздействий пропофола.

Имеютсятакже положительные данные о применении дипривана у детей раннего возраста.Естествененвопрос: чем же вызваны подобныерекомендации,ограничивающие использование препарата у названныхгрупп пациентов? Вероятен такой ответ - разумными серьезным отношением разработчиков дипривана, не проводивших и неподдерживавших подобных исследований в клинических условиях. Напервый взгляд, это кажется нелогичным, но нужновспомнить о той мере ответственности, которую несутзападные фармацевтические фирмы в случаяхнегативных проявлений их продукции. Подобных примеров запару последнихдесятилетий было достаточно. Таким образом, эта меразащищает фармацевтическую фирму от "клиническогоавантюризма", с которым мы все частовстречаемся.

Взаключении следует высказаться о том, что внедрение Дипривана в повседневную практикуулучшает качество анестезиологического обеспечения в целом,повышает безопасность пациентов. В свете внедрениясистемы страховой медицины и уже существующейкоммерческой медицины становится понятно, что Диприван нужен нам ужесегодня.

В.М.Мизиков

Отдел анестезиологии МОНИКИ, Отдел анестезиологии НИХ РАМПМосква

URL

Всеэто наглядно убеждает в высокой скорости метаболизма дипривана.

Обсудимтеперь влияние препарата на основные жизненно важныефункции организма.