Инфузия дипривана с регуляцией по целевой концентрации, как компонент общей анестезии при операциях с искусственным кровообращением

После периода интенсивного научного поиска [16, 20, 22] и созданиякоммерческой системы Diprifusor [10] инфузия Дипривана (пропофола)с регуляцией по целевой концентрации (ЦК) прочно заняла свое местопри анестезиологическом обеспечении различных хирургических операций[1, 5, 13, 14, 18]. Это - первый вошедший в клинику методическийприем, обеспечивающий реальное применение фармакокинетическихпараметров. Однако в кардиоанестезиологии опыт использования методикиостается ограниченным. В ряде публикаций отмечают ее известныепреимущества (плавная индукция со снижением расхода препарата,надежное управление глубиной анестезии, быстрое послеоперационноепробуждение) при вмешательствах с искусственным кровообращением(ИК) [9, 12, 15]. Вместе с тем сообщают, что в этой клиническойситуации возможны эпизоды дестабилизации гемодинамики [9, 12].Опубликованы данные о несоответствии задаваемых и истинных плазменныхконцентраций пропофола во время гипотермического ИК [6], что можетусложнять применение методики.

Изложенное определило цель настоящего исследования: оценитьклиническую эффективность инфузии Дипривана с регуляцией по ЦКи особенности ее применения во время вмешательств с ИК в сравнениис пациентами, оперируемыми по поводу другой хирургической патологии.

Материал и методы

Обследовали 42 больных в возрасте от 16 до 67 лет, которых разделилина 2 группы. Пациентов 1-й группы (17 мужчин и 13 женщин в возрасте43+/-2 г с массой тела 73+/-3 кг) оперировали с ИК, длительностькоторого составила 108+/-8 мин. Тяжесть их исходного состояниясоответствовала III-IV (3,5+/-0,1) функциональному классу по номенклатуреНью-Йоркской ассоциации кардиологов. В этой группе 24 (80%) пациентамвыполнили протезирование 1-2 клапанов, 4 (13,3%) - коррекцию врожденныхпороков сердца, осложненных легочной гипертензией и 2 (6,7%) -аортокоронарное шунтирование. В 6 (20%) наблюдениях ИК проводилив нормотермическом режиме, в остальных (80%) - при гипотермии28-26°С.

Во 2-ю группу (контроль) вошли 4 мужчины и 8 женщин в возрасте42+/-4 года с массой тела 69+/-4 кг. Двум (16,7%) пациентам выполнилиостеосинтез грудины после кардио-хирургических вмешательств и10 (83,3%) - различные урологические и общехирургические операциипосле предшествовавшей трансплантации почки.

Отличий по возрасту и антропометрическим показателям между группамине было, однако исходное состояние больных в 1-й было значительноболее тяжелым в связи с наличием некорригированной патологии сердца.Предоперационное состояние пациентов контрольной группы, несмотряна перенесенные ранее кардиохирургические и трансплантационныеоперации, было относительно удовлетворительным.

Инфузию Дипривана проводили с помощью дозаторов Graseby 3500-Diprifusor(Graseby) и шприцев, предварительно заполненных препаратом (Diprivan-PFS,Zeneca). Управляющий алгоритм, реализованный в системе Diprifusor,предусматривает достижение и поддержание концентрации анестетикав крови (Ккр), на уровне, обеспечивающем максимальное сближениеКкр с концентрацией анестетика в точке эффекта (Кэф). Этот уровеньи является, собственно, ЦК [10, 19], клиницист же задает и изменяетКкр

Для премедикации за 40 мин до операции всем пациентамвнутримышечно назначали промедол в дозе 0,3+/-0,01 мг/кг. Вводнуюанестезию начинали после 10-минутной преоксигенации путеминфузии Дипривана.

Начальную Ккр выставляли на уровне 1,5 мкг/мл- при недостаточномклиническом эффекте ее повышали, индивидуально подбирая необходимуювеличину. После засыпания больных на фоне вспомогательной вентиляциилегких вводили фентанил (в 1-й группе - 5+/-0,3, во 2-й - 2,8+/-0,3мкг/кг- р<0,05) и миорелаксант (векурониум, мивакуриум илиатракуриум) в общепринятых дозах и выполняли интубацию трахеи.Анестезию поддерживали инфузией Дипривана, регулируемой поЦК, дискретным введением фентанила (в 1-й группе - 3,4+/-0,2,во 2-й - 2,9+/-0,4 мкг/кг/ч- р>0,05) и ингаляцией смеси N2O(33-66%) с О2. Изменения Ккр во время операций осуществляли взависимости от клинических признаков глубины общей анестезии идинамики показателей кровообращения.

ИВЛ проводили аппаратами Servoventilator 900D (Siemens) или Excel210SE (ВОС Ohmeda), ИК - аппаратами Stockert с мембранными оксигенаторамипри индексе объемной скорости перфузии 2,4-2,5 л/мин/м по методике,принятой в институте.

Анализировали время от начала инфузии Дипривана до засыпания(Вз) и от завершения введения препарата до пробуждения (Вп). Упациентов, ИВЛ которым прекращали в операционной (в 1-й группе- 21, во 2-й - 11 больных), оценили также время от завершениявведения Дипривана до экстубации трахеи (Вэт).

Среднее артериальное давление (АДср) инвазивным методом и частотусердечных сокращений (ЧСС) у пациентов 1-й группы оценивали спомощью мониторной системы UCW (SpaceLabs) на этапах: 1 - до индукции(исходный), 2 - потеря вербального контакта, 3 - перед интубацией,4 - сразу после интубации, 5 - перед кожным разрезом, 6 - 1 минпосле кожного разреза, 7 - 1 мин после полного хирургическогодоступа, 8 - перед ИК, 9 - середина ИК, 10 - конец ИК, 11 - конецоперации, 12 - пробуждение. Во 2-й группе АДср и ЧСС контролировалинеинвазивно с помощью монитора Viridia М3 (Hewlett Packard) наэтапах 1-7 и 11, 12. Ккр и Кэф по показаниям программы Diprifusorпроанализировали на указанных этапах, начиная со 2-го.

Оценивали дозировки Дипривана во время индукции и поддержанияанестезии, а также общий расход препарата. В 1-й группе отдельноизучали дозировки препарата в предперфузионный период, во времяи после ИК.

Проанализировали использование симпатомиметических кардиотоникови вазопрессоров.

Данные обработали статистическими методами с помощью коммерческихпрограмм. Рассчитывали средние величины (М), частоту признаков(Р) и ошибки средних (m). Достоверность отличий оценивали по t-критериюСтьюдента.

Результаты и обсуждение

Потерю вербального контакта с больными 1-й группы отмечали приКкр 2,4+/-0,1 мкг/мл и Кэф 1,7+/-0,1 мкг/мл (рис. 1). У пациентов2-й группы эти концентрации были несколько выше: Ккр - 3,1+/-0,3мкг/мл (р<0,05) и Кэф - 2,3+/-0,4 (р>0,05). Во всех наблюденияхкачество вводной анестезии по клиническим признакам было вполнеудовлетворительным.

В процессе углубления и поддержания анестезии у кардиохирургическихбольных и Kкp, и Кэф были значимо (на 0,8-1 мкг/мл) ниже, чемв контрольной группе. Пробуждение пациентов обеих групп происходилопри одинаковых концентрациях - около 1 мкг/мл.

Индукционная дозировка Дипривана в 1-й группе достигала 2,3+/-0,1мг/кг. В процессе поддержания анестезии дозировки составили: впредперфузионный период - 5,3+/-0,2 мг/кг/ч, во время и послеИК - 4,4+/-0,2 и 3,2+/-0,2 мг/кг/ч. Общий расход Дипривана колебалсяот 874 до 4030 (1626+/-100) мг. Во 2-й группе индукционная дозировка- 2,4+/-0,3 мг/кг, поддерживающая - 5,1+/-0,5 мг/кг/ч при общемрасходе препарата - 455-2582 (958+/-168) мг. В предперфузионныйпериод значимых отличий в назначении Дипривана у кардиохирургическихпациентов и в контрольной группе не было. Однако общая дозировкаДипривана в 1-й группе была значимо ниже: 4,6+/-0,1 и 6,2+/-0,6мг/кг/ч (р<0,05).

Таблица 1. Временные характеристики начального и завершающегоэтапов пособия при использовании инфузии Дипривана с регуляциейпо ЦК

Временные показатели, мин	Группы
	1-я	2-я
Вз	2-14 (7+/-0,5)	2-18 (7,8+/-1,4)
Вп	6-33 (15+/-1)	2-18 (8+/-2)*
Вэт	28-104 (57+/-4)	8-55 (20+/-4)*
Длительность: анестезии операции	208-468 (289+/-10) 160-424 (253+/-11)	60-312 (142+21)* 40-280 (118+/-18)*

Примечание: * - достоверность (р<0,05) межгрупповыхотличий

Засыпание больных обеих групп (табл. 1) на фоне автоматическирегулируемой инфузии Дипривана происходило практически одинаково.Вп и Вэт в 1-й группе оказались существенно продолжительней. Вместес тем отметим, что у кардиохирургических больных, несмотря наудлинение операции и общей анестезии на 2,3-2,5 ч и значимо больший,по сравнению с контролем, расход Дипривана, Вп увеличивалось толькона 7 мин. Отличие Вэт было более существенным, однако это представляетсявполне закономерным, учитывая, что темп активизации пациентовпосле операций с ИК определяется не только регрессом постмедикации,но и комплексом сложных задач по коррекции различных звеньев гомеостаза[3]. У исходно тяжелых пациентов необходим строго индивидуальныйвыбор уровня ЦК. Клиницисты, использовавшие автоматически регулируемуюинфузию Дипривана в кардиоанестезиологии, сообщают о возможностиподдержания ЦК в пределах 1-4 мкг/мл [6, 9, 12, 15, 17]. Указывают,что во время и после ИК средний уровень ЦК может быть снижен [6].Наши данные вполне соответствуют этим рекомендациям.

Ни у одного из больных продленная послеоперационная ИВЛ не былаобусловлена выраженной постмедикацией. Быстрая активизация кардиохирургическихпациентов была вполне выполнимой даже после большого расхода Дипривана.Например, в одном из наблюдений больной проснулся через 13 минпосле введения 2776 мг Дипривана и через 58 мин был полностьюактивизирован.

Ранее мы не располагали опытом раннего прекращения ИВЛ послеопераций на открытом сердце при введении столь значительных дозДипривана. Считали, что в результате назначения более 1000 мгпрепарата возможна значимая постмедикация [2].

Внедрение в практику инфузии с регуляцией по ЦК обусловило принципиальныйпересмотр взглядов. В настоящее время полагаем, что общий расходпрепарата не является значимым предиктором качества пробуждения.Можно предположить, что инфузия Дипривана, регулируемая на основетрехкамерной фармакокинетической модели [1, 8, 13, 19], не толькообеспечивает надежное поддержание анестезии, независимо от длительностипособия, но и оптимизирует условия для биотрансформации препаратаи его быстрой элиминации.

Достижение гипнотического состояния в результате инфузии Диприванау больных 1-й группы сопровождалось снижением АДср на 19% по сравнениюс исходом (рис. 2). Параллельно на 12% урежалась ЧСС. Углублениеанестезии перед интубацией трахеи приводило к дальнейшей депрессиикровообращения: АДср уменьшалось на 22% по сравнению с этапом1, а ЧСС - на 15%. После интубации наблюдали тенденцию к повышениюАДср и ЧСС, которые, оставались умеренно сниженными по сравнениюс исходным уровнем.

Период стабилизации анестезии (этап 5) также характеризовалсяуменьшением обоих параметров. После разреза кожи и в процессевыполнения дальнейшего хирургического доступа АДср было сниженопо сравнению с этапом 1 на 8-13%, а ЧСС - на 12-18%.

У большинства пациентов уменьшение АДср и ЧСС в предперфузионныйпериод не имело клинической значимости. Ни в одном наблюдениина этапах стабилизации и поддержания анестезии не назначали симпатомиметическихкардиотоников и вазопрессоров. У 2 (6,6%) пациентов с тяжелымиклапанными пороками введение Дипривана пришлось прекратить за15-25 мин до начала ИК вследствие развития дестабилизации кровообращенияна фоне хирургических манипуляций в полости перикарда. Во времяИК и в постперфузионный период изменения показателей кровообращенияу больных 1-й группы в целом соответствовали гемодинамическомупрофилю, типичному для операций на открытом сердце.

В равной степени это относится и к терапии симпатомиметическимипрепаратами. Большинству (63%) больных после ИК назначали "почечные"дозы допамина (2,2+/-0,2 мкг/кг/мин). Умеренно выраженные нарушениянасосной функции сердца потребовали использования добутамина (3+/-0,3мкг/кг/мин) в 22% наблюдений. Показания к введению норадреналина(78 нг/кг/мин) возникли только у 1 (3,3%) больного. Остановитьинфузию Дипривана после ИК были вынуждены у 1 (3,3%) пациентас нарастающими признаками острой сердечной недостаточности.

У пациентов контрольной группы (рис. 1) при засыпании и в течениевводной анестезии (этапы 2-4) наблюдали тенденцию (р>0,05)к уменьшению АДср на 6-11% по сравнению с этапом 1- перед кожнымразрезом уменьшение показателя на 15% становилось достоверным.В дальнейшем АДср практически не отличалось от исходного уровня.Динамика ЧСС в течение всей анестезии характеризовалась урежениемна 4-14%.

Межгрупповое сравнение свидетельствует, что у больных с некорригированнойсердечной патологией на фоне инфузии Дипривана с регуляцией поЦК депрессия кровообращения выражена в несколько большей степени,чем у пациентов контрольной группы. Это отличие сохранялось ив конце операции, а при пробуждении практически исчезало. Отметим,что, предпринимая это сравнение, ожидали более выраженной разницы,поскольку операции с ИК являются одной из наиболее сложных моделейдля оценки новой методики анестезии.

Полагаем, что полученные результаты вполне убедительно подтверждаютполную приемлемость инфузии Дипривана с регуляцией по ЦК как компонентаобщей анестезии при кардиохирургических вмешательствах. Эту точкузрения разделяет большинство клиницистов, располагающих аналогичнымопытом. Сообщают об эффективной анестезиологической защите прииспользовании автоматически регулируемой инфузии Дипривана в сочетаниис альфентанилом, суфентанилом и ремифентанилом [6, 9, 12, 15].

Обратили внимание, что во время операций с ИК значения Ккр иКэф на отдельных этапах исследования не совпадают. При углублениии поддержании анестезии (рис. 1, этапы 3-10) среднее расхождениеконцентраций составило 0,09+/-0,05 мкг/мл. В контрольной группеКкр и Кэф на этапах 3-7 практически полностью совпадали (расхождение0,02+/-0,01 мкг/мл- р<0,05 при межгрупповом сравнении). Совпадениезначений задаваемой Ккр и расчетной Кэф свидетельствует о стабильномдостижении и поддержании ЦК [13, 19], что наблюдали в контрольнойгруппе. Необходимость изменять Ккр во время этих анестезий возникала3,7+/-0,4 раза за операцию. В течение вмешательств с ИК изменениярежимов инфузии выполняли 9,8+/-0,3 раза. На сходную частоту измененийЦК (11,7 раза за операцию) указывают и другие исследователи [12].

Вероятность эпизодов гемодинамической нестабильности во времякардиохирургических операций закономерно возрастает в результатеманипуляций в полости перикарда, канюляции магистральных сосудови в ранний постперфузионный период. Именно на этих этапах в 10%наших наблюдений пришлось отказаться от введения Дипривана и перейтик поддержанию анестезии повышенными дозами фентанила. У другихпациентов изменяли Ккр. Вазодилатирующие эффекты Дипривана хорошоизвестны [2, 7], поэтому на начальном этапе накопления клиническогоопыта автоматически регулируемого поддержания анестезии предпочиталиименно такой прием.

Вместе с тем, частота отказов от инфузии Дипривана с регуляциейпо ЦК оказалась ниже, чем частота этой вынужденной лечебной мерыпри обычной технике введения препарата [4]. Считают [6, 12], чторазвитие артериальной гипотензии на фоне инфузии Дипривана преждевсего создает показания к интенсивной инфузионной терапии и лишьпри ее неэффективности к снижению ЦК и/или назначению симпатомиметическихпрепаратов. Подобная тактика не всегда применима у тяжелых пациентовс клапанной патологией сердца, особенно при легочной гипертензии.Полагаем, что в таких наблюдениях предпочтительней уменьшать Ккрдо 1 мкг/мл и менее, что позволяет у большинства пациентов продолжатьвведение Дипривана. Качество комбинированной общей анестезии приэтом не ухудшается. Сообщают, что уровень ЦК 1 мкг/мл в сочетаниис суфентанилом обеспечивает эффективную анестезиологическую защитуи быструю послеоперационную активизацию больных с митральнымипороками сердца, в том числе и осложненными значительной легочнойгипертензией [9].

Определенные особенности использования инфузии Дипривана с регуляциейпо ЦК возможны непосредственно во время общей экстракорпоральнойперфузии. После начала ИК теоретически вероятно падение плазменнойконцентрации препарата в результате гемодилюции и абсорбции наполимерных материалах оксигенатора и магистралей [11]. Сопоставлениезадаваемых и реально определенных концентраций пропофола, показалочто в течение ИК различия между ними оказались меньше, чем в предперфузионныйпериод [6]. Это позволило авторам считать фармакокинетическуюмодель, рассчитанную для практически здоровых лиц, вполне приемлемойу кардиохирургических пациентов.

В наших наблюдениях использование системы Diprifusor во времяИК не имело специфических особенностей. Вместе с тем отметили,что при проведении ИК в нормотермическом режиме была необходимаболее высокая ЦК (Kкp и Кэф 2,6+/-0,2 мкг/мл), чем при гипотермии(Ккр 2,1+/-0,1, Кэф 2,2+/-0,1 мкг/мл- р<0,05). Можно полагать,что гипотермия вызывает определенные изменения фармакокинетикии фармакодинамики Дипривана, однако этот вопрос нуждается в дальнейшемизучении.

В целом, результаты исследования позволяют констатировать, чтоинфузия Дипривана с регуляцией по ЦК является высокоэффективнымкомпонентом надежного достижения и поддержания общей анестезииво время операций с ИК. Можно полагать, что дальнейшие исследованияпозволят выработать алгоритмы применения методики на отдельныхнаиболее травматичных этапах кардиохирургических вмешательств.Это упростит поддержание анестезии в сложных клинических ситуацияхи создаст реальные предпосылки для максимально широкого внедренияавтоматического управления анестезией даже у наиболее тяжелыхпациентов.

Заключение

Опыт использования инфузии Дипривана с регуляцией по ЦК при операцияхна открытом сердце свидетельствует о больших перспективах и целесообразностиширокого внедрения в практику этого методического приема. Использованиепоследнего значимо упрощает назначение оптимальных индивидуализированныхдозировок препарата и обеспечивает предсказуемое послеоперационноепробуждение больных.

У кардиохирургических пациентов методика имеет некоторые особенности(меньший уровень ЦК, необходимость чаще, чем при обычных операцияхизменять режим инфузии), что, однако, не снижает ее прикладнойценности.

Особенно целесообразно применение инфузии Дипривана с регуляциейпо ЦК при ориентации клиницистов на максимально раннюю активизациюкардио-хирургических пациентов, которая становится все более популярнойв мировой практике благодаря значимым клиническим и экономическимпреимуществам [9, 15, 21].

Впервые в клинической анестезиологии появилась реальная возможностьне только анализировать, но и использовать на различных этапахпособия фармакокинетические модели, благодаря чему открываютсяновые перспективы для научных исследований.

Литература
1. А.А. Бунятян, Е.В. Флеров, В.И. Стамов, К.М. Толмачев. Тотальнаявнутривенная анестезия пропофолом (диприваном) по целевой концентрации.Вестник инт. тер., 1999, N1. с 3-11.
2. И.А. Козлов, С.М. Маркин. Пропофоловая общая анестезия в кардиохирургии- от имплантаций электро-кардиостимуляторов до операций на открытомсердце. Приложение к журналу Вестник инт. тер., 1995, с. 9-15.
3. И.А. Козлов, С.М. Маркин, И.Е. Пиляева, А.В. Алферов. Раннеепрекращение ИВЛ (экстубация трахеи в операционной) у больных,оперированных с искусственным кровообращением. Анест. и реаниматол.,1995, No 2, с. 16-19.
4. С.М. Маркин. Дисс. канд. мед. наук. Ранняя активизация больныхпосле операций с искусственным кровообращением. М., 1997.
5. Aouizerate P., Dume L., Bouleau D. et al. Pharmacokinetic evaluationof a computerized target-controlled infusion system: applicationtopropofol in orthopedic surgery. Therapie, 1998, Vol. 53, p.543-51.
6. Barvais L., Rausin I., Glen J.B. et at. Administration of propofolby target-controlled infusion in patients undergoing coronaryartery surgery. J. Cardiothorac. Vasc. Anesth., 1996, Vol. 10,p. 877-883.
7. Bell J., Sartain J., Wilkinson G.A.L., Sherry K.M. Propofoland fentanyl anaesthesia for patients with low cardiac outputstate undergoing cardiac surgery: comparison with high-dose fentanylanaesthesia., Br. J. Anaesth., 1994, , Vol. 7 3, p. 162-166.
8. Coetzee J.F., Glen J.B., Wium C.A., Boshoff L. Pharmacokineticmodel selection for target controlled infusion of propofol, Anaesthesiology,1995, Vol. 82, p. 1328-1345.
9. D`Atellis N., Nicolas-Robin A., Delayance S. et al. Early extubationafter mitral valve surgery: A target controlled infusion of propofoland low-dose sufentanil. J. Cardiothorac. Vasc. Anaesth., 1997,Vol. 11, p. 467-473.
10. Glen J.B. The development of Diprifusor: a TCI system forpropofol. Anaesthesia, 1998, Vol 53 (Sup.1), p. 13-21.
11. Hynynen M., Hammaren E., Rosenherg P.H. Propofol sequestrationwithin the extracorporeal circuit. Can. J. Anaesth, 1994, Vol.41, p. 583-588.
12. Jain U., Body S.C., Bellows W. et al. Multicenter study oftarget controlled infusion of propofol-sufentanH or sufentanil-midazolamfor coronary artery bypass graft surgery. Multicenter Study ofPerioperative Ischemia (McSPI) Research Group. Anesthesiology,1996, Vol. 85, p. 522-535.
13. Кеnnу G.N., Sutcliffe N.P. Target-controlled infusions: stressfree anesthesia? J. Clin. Anesth., 1996, Vol. 8 (Sup. 3). p. 15S-20S.
14. Leonard I.E., Myles P.S. Target-controlled intravenous anaesthesiawith bispectral index monitoring for thoracotomy in a patientwith severely impaired left ventricular function. Anaesth. IntensiveCare, 2000, Vol. 28, p. 318-321.
15. Olivier P., Sirieix D., Dassier P. et al. Continuous infusionof remifentanil and target-controlled infusion of propofol forpatients undergoing cardiac surgery: a new approach for scheduledearly extubation. J. Cardiothorac Vasc. Anesth., 2000. Vol. 14.p. 29-35.
16. Schuttler J., Kloos S., Schwilden H., Stoeckel H. Total intravenousanaesthesia with propofol and alfentanil by computer-assistedinfusion. Anaesthesia, 1988, Vol. 43 (Sup.), p.2-7.
17. Seitz W., Lubbe N., Schaps D., Haverich A. Propofol zur Einleitungund Aufrechterhaltung der Hypnose bei lwronarchi-rurgischen Eingriffen.Ergebrnsse human pharmakologischer Untersuchungen. Ahaesthesist,1991, Bd.40, S. 145-52.
18. Struys M., Versichelen L., Byttebier G. et al. Clinical usefulnessof the bispectral index for titrating propofol target effect-siteconcentration. Anaesthesia, 1998, Vol 53, p. 4-12.
19. Struys M.M., De Smet Т., Depoorter B. et al. Comparison ofplasma compartment versus two methods for effect compartment-controlledtarget-controlled infusion for propofol. Anesthesiology, 2000,Vol. 92, p. 399-406.
20. Taylor I., White M., Kenny G.N.C. Assessment of the valueand pattern of use of a target controlled propofol infusion system.Int. J. Clin. Monitoring and Computing, 1993, Vol. 10, p. 17 5-180.
21. Veintemilla F.A., Zambrano J.A., Egas J.J., Avllin C., ColomaC. Anaesthesia and early extubation in cardiac surgery. In: Abstractsof 12th World Congress of Anaesthesiologists, Montreal, 2000,p. 303.
22. White M., Kenny G.N.C. Intravenous propofol anaesthesia usinga computerised infusion system. Anaesthesia, 1990, Vol. 45, P.204-209.