Какому анестетику отдать предпочтение в хирургии трансплантации печени

Непрерывно возрастающее количество операций ортотопической трансплантациипечени (ОТП), с одной стороны, и изобилие различных анестетикови методик проведения анестезии, с другой стороны, со всей остротойставят перед анестезиологом проблему выбора анестетика.

Актуальность вопроса обостряется еще и тем, что летальность приподобных операциях, к сожалению, все еще остается высокой.

В этой работе мы не стали рассматривать анестетики, либо устаревшиеморально (хлороформ, и т. п.), либо те, которые представляют внастоящее время незначительный практический интерес ввиду их малогораспространения (севофлюран, предион).

Цель данной работы, прежде всего в том, чтобы наметить практическуюориентацию в выборе оптимальных из имеющихся анестетиков.

Используемые препараты мы традиционно разделили на 3 группы:неингаляционные анестетики, ингаляционные агенты и препараты,которые, как правило, не играют основной роли и имеют вспомогательноезначение в проведении анестезии.

Материал данной работы обобщает опыт проведения анестезии 20ОТП, проведенных в Научном Центре Хирургии РАМН, и данные отечественнойи зарубежной литературы.

Специфические требования, предъявляемые к идеальному анестетикув хирургии пересадки печени следующие:

1. Минимальное или отсутствующее токсическое влияние на гепатоцитыи их функциональную активность.

2. Отсутствие метаболизма анестетика в печени, что имеет важноезначение у пациентов с компрометированной печеночной функцией,так как это избавляет анестезиолога от необходимости вносить поправкуна это обстоятельство и особенно важно во время так называемогобеспеченочного периода при ОТП.

3. Анестезия не должна ухудшать кровоток в системе портальныхи печеночных вен.

4. Минимальное воздействие на сердечно-сосудистую, почечную системы,ибо они зачастую бывают скомпрометированы в связи с основной патологией.

5. Анестетик не должен повышать внутрилегочное шунтирование,развитое у пациентов с цирротическим процессом в печени.

6. Имеющаяся печеночная энцефалопатия не должна усугубляться.

Кроме вышеизложенных остаются в силе общие требования, предъявляемыек современным анестетикам: управляемость, безопасность для окружающих,низкая общая токсичность, гипоаллергенность.

Неингаляционные анестетики

Пропофол (диприван)
Этот анестетик, широко используемый за рубежом, преимущественнов амбулаторной практике, где на сегодняшний день он стал приоритетнымпрепаратом. По химической структуре диприван является 2,6-диизопропилфенолом.По фармакологическим свойствам диприван мощный внутривенный гипнотикс быстро наступающим эффектом. Действие его очень непродолжительно-выход из наркоза - с минимальными остаточными явлениями. Предпололожительныммеханизмом действия являются неспецифические взаимодействия слипидными мембранами. Диприван способен потенцировать ГАМК-эргическоесинаптическое угнетение, что характерно для большинства общиханестетиков.

Оценивая влияние дипривана на гемодинамику, надо отметить следующиеэффекты:

Снижение среднего артериального давления (САД) после введениядозы 2 мг/кг на 16 мм рт.ст. через 5 мин. после инъекции.
ЧСС снижается на 8% со снижением общего периферического сопротивления(ОПС) на 34%.
Урежение сердечного ритма может иметь место за счет углубленияанестезии и снижения болевой импульсации.
Сердечный выброс (СВ) снижается при этом на 15%. В дальнейшемразвивается дозозависимая депрессия миокарда. Диприван повышаеттолерантность миокарда к развитию аритмий, провоцируемых введениемадреналина.
Почечный кроваток достоверно не изменяется.
Незначительно (на 10%) ухудшается печеночный кроваток. Однакоэто сопровождается соответствующим снижением потребления кислородагепатоцитами.

В известной нам литературе не удалось найти сообщений о неблагоприятномвлиянии дипривана на печень, что согласуется и с нашим практическимопытом. Одним из важнейший достоинств дипривана следует считатьто, что его метаболизм практически не связан с гепатоцитами и концентрацияв крови в течении беспеченочного периода достоверно не изменяется.

Диприван не вызывает повышения давления в малом круге, можетснимать вазоконстрикцию, вызванную гипоксией, и способствует снижениювнутрилегочного шунтирования.

Имеется дозозависимое снижение мозгового кровотока, которое сизбытком компенсируется снижением потребления кислорода тканьюмозга на 22% и уменьшением потребления глюкозы на 36%. Имеютсясообщения, что диприван повышает толерантность мозга к гипоксии,чем напоминает эффект барбитуратов. Поэтому в целом влияние диприванана ЦНС можно оценить как благоприятное.

Диприван хорошо совместим с газовыми анестетиками, мышечнымирелаксантами, наркотическими анальгетиками. Он не оказывает существенноговлияния на эффективность большинства изученных кардио- и вазотропныхпрепаратов. Кроме того, диприван обладает свойствами антиконвульсантаи является умеренным бронходилятатором.

Таблица 1.
Влияние дипривана на качества вводного наркоза.

Пациенты (степень риска, возраст)	Доза дипривана (мг/кг)	Кол-во пациентов	Кол-во успешных индукций	% успешных индукций
ASA I 18-65 л (Commings е.а., 1984)	2,0 2,5	31 84	27 80	87 95
ASA I-II 18-65 л (Rolley е.а., 1985)	2,0	20	19	95
ASA I-II 18-70 л (Grounds е.а., 1986)	1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0	12 11 12 12 10 5	2 3 8 6 8 5	17 27 67 50 80 100

Определяя место пропофола (дипривана) в анестезии трансплантациипечени сегодня, надо отметить, что в настоящее время его можно считатьпрепарататом выбора для индукции и усиления анестезиологическойзащиты на наиболее травматичных этапах операции. Конечно его можноиспользовать и в качестве базисного препарата в течении всей операции,но в этом случае надо учитывать, что расход только этого препаратав ходе анестезии может составить свыше $ 1500, что, к сожалению,в наших условиях можно позволить себе далеко не всегда.

Кетамин (калипсол)
Уникальный анестетик по многим параметрам, в первую очередь посвоему влиянию на гемодинамику и ЦНС. Используется в анестезиологическойпрактике с 70-х годов. За счет активации симпато-адреналовой системыобладает способностью повышать СВ на 30%, ЧСС на 25-35%, ударныйобъем (УО) на 40% и АД на 20-35%. Может несколько снижать ОПС.При этом обладает прямым депрессивным воздействием на миокард,что может быть оценено неоднозначно у печеночных пациентов с гиперкинетическимтипом кровообращения.

Метаболизм препарата происходит в печени, в связи с чем возможнакумуляция. Кроме того, он депонируется в тканях. Ингаляционныегалогеносодержащие анестетики и бензодиазепины замедляют его метаболизм,поэтому эффект кетамина пролонгируется. При длительной, многочасовойинфузии у пациента может наблюдаться дезориентация, замедленныйвыход из наркоза, постнаркозная психическая депрессия продолжительностьюдо 10 сут.

Под влиянием кетамина улучшается печеночный кровоток, но вместес этим повышается и потребность гепатоцитов в кислороде. Однакопрямого гепатотоксического действия не отмечено.

Диссоциативный анестетик и мощный галлюциноген, кетамин несмотряна повышение мозгового кровотока еще больше повышает потребностькислорода нейроцитами и ведет к повышению внутричерепного давления.К несомненному преимуществу кетамина следует отнести наличие унего в отличие от барбитуратов и дипривана мощного анальгетическогоэффекта. Все это, безусловно, необходимо учитывать при анестезииу пациентов с печеночной энцефалопатией.

Таким образом, можно сделать вывод, что кетамин может быть использованпри трансплантации печени кратковременно, например, как компонентиндукции, или в моменты гемодинамической нестабильности, однакопролонгированное инфузионное введение вряд ли может быть оправданным.

Барбитураты
Механизм действия барбитуратов связан с угнетающим влиянием наретикулярную формацию головного мозга. Из всех анестетиков метаболизмбарбитуратов более всего связан именно с печенью. Во-первых, инактивациятиопентала (гексенала) напрямую связана с функциональной полноценностьюгепатоцитов. Во-вторых, наркотическое действие оказывает тольконе связанная с белками фракция тиопентала. При этом в норме препаратна 2/3 связывается с альбуминами. Гипопротеинемия же являетсяодной из характерных особенностей пациентов с патологией печени.В-третьих, эффект барбитуратов сильно зависит от рН среды, которыйу больных данной категории может сильно варьировать в теченииоперации, что делает их эффект малопрогнозируемым. В-четвертых,тиопентал может снизить до критических цифр и без того сниженноеОПС, вызвав сосудистую катастрофу еще до начала операции на этапеиндукции анестезии.

Несмотря на то, что тиопентал не оказывает отрицательного влиянияна непораженную печень, применение этой группы препаратов нежелательно.

Опиоиды
Это группа анальгетиков, применяемых во время анестезии либо сцелью усиления анальгетических свойств основного анестетика, либокак основной анальгетический компонент в сочетании с атарактикамии гипнотиками.

Механизм действия этих анальгетиков реализуется через опиоидныерецепторы, которые достаточно хорошо изучены в настоящее время.

Анальгетическая активность их во многом связана со степенью связис белками плазмы. Морфин не имеет широкого распространения из-заего способности повышать тонус желчевыводящих путей. По причиненизкой управляемости морфин и подавляющее большинство агонистов-антагонистовопиатных рецепторов также не имеют широкого применения. Для последнихк тому же характерен так называемый потолок анальгетической активности,из-за которого не всегда удается достигнуть нужной степени анальгезиипри таких травматичных вмешательствах, какими является ОТП. Поэтомупредпочтение в выборе анальгетика чаще всего отдается традиционномуфентанилу.

Перспективным может быть применение суфентанила, который сильнеефентанила в 5-10 раз и оказывает меньшее влияние на параметрыгемодинамики. Несмотря на лучшую управляемость альфентанила онвряд ли может быть рекомендован для применения при подобных операциях,так как его действие более зависимо от функций печени (у альфентанилабольший процент связи с белками и больший процент метаболизмав печени). К сожалению, у нас нет собственного опыта примененияэтих препаратов.

Метаболизм фентанила происходит главным образом в печени, чтообязательно надо учитывать, снижая темп инфузии с началом беспеченочногопериода операции и повышая его с пуском кровотока. Прямого токсическогодействия на гепатоциты фентанил не оказывает.

К особенностям фентанила следует отнести его короткий периоддействия, с одной стороны, и способность к депонированию в жировыхтканях и кумулированию, с другой.

Фентанил в целом незначительно влияет на деятельность сердечно-сосудистойсистемы. Эти влияния сводятся к слабому хинидиноподобному эффектуи урежению ЧСС. В некоторой степени снижается тонус вен, что можнорасценивать в данной ситуации как благоприятный эффект. СнижениеАД может наблюдаться лишь при высоком симпатическом тонусе и гиповолемии.

Таким образом, опиоиды, в первую очередь фентанил, имеют широкиепоказания для использования при ОТП как для индукции, так и вкачестве одного из основных компонентов анальгезии во время поддержанияанестезии.

Бензодиазепины
Бензодиазепины также не являются классическими анестезирующимивеществами, хотя в больших дозах могут вызывать угнетение сознания.Механизм действия связан со специфическим воздействием на бензодиазепиновыерецепторы, находящиеся, преимущественно в головном мозге. В последниегоды синтезированы сотни препаратов, отличающихся выраженностьютого или иного эффекта, присущего этой группе в целом. При этомбазисный препарат диазепам не утратил своего значения и с успехомприменяется до настоящего времени.

Среди вновь появившихся агентов следует особенно выделить флунитрозепам(рогипнол), обладающий мощным и длительным гипнотическим эффектом,и водорастворимый препарат мидазолам, имеющий короткий эффекти хорошую управляемость.

Метаболизм бензодиазепинов происходит в печени, причем достаточномедленно, и метаболиты также обладают схожей активностью, что,безусловно, необходимо учитывать при проведении анестезии.

Отрицательного воздействия на портальный кровоток диазепам неоказывает. В литературе не найдено сведений о повреждающем действииэтого препарата на гепатоциты.

Влияние на гемодинамические параметры незначительное. СнижениеАД возможно только при гиповолемии и повышенном симпатическомтонусе, нервном напряжении, что сходно с влиянием фентанила.

В последние годы ведется активный поиск соединений, имеющих свойстваантагонистов бензодиазепиновых рецепторов. В нашем Центре проходилклинические испытания препарат Анексат (флюмазенил) фирмы "Roche"(Швейцария). Необходимость применения флумазенила при таких операцияхвесьма спорна, так как длительность действия препарата намногоменьше длительности циркуляции бензодиазепинов в крови.

Необходимость применения бензодиазепинов обусловливается их способностьюв значительной степени стабилизировать течение анестезии, увеличиваяее глубину, по данным ЭЭГ, и уменьшая потребность в других анестетикахбез негативного воздействия на гемодинамику.

Дроперидол
Мы сочли бы неуместным при написании этой статьи обойти вниманиемтакой препарат, как дроперидол. Из всех известных нейролептиковон единственный завоевал наиболее прочные позиции в анестезиологиии продолжает их удерживать до настоящего времени. Отношение кнему при пересадке печени неоднозначно, хотя мы с успехом применялиего при ОТП. Имеются также сообщения об успешном применении дроперидолапри подобных операциях другими отечественными и зарубежными авторами.Такие хорошо известные свойства дроперидола, как адренолитическийэффект, улучшение периферической циркуляции крови, потенцированиедействия анестетиков и анальгетиков, а следовательно и снижениеих дозировки, нельзя не оценить. Определенную роль также играетобщедоступность препарата, большой опыт его применения и, наконец,невысокая стоимость.

С другой стороны, способность дроперидола снижать АД, как правило,делает невозможным его применение во время беспеченочного и особеннопостбеспеченочных периодов. Поэтому основное применение дроперидолимеет в начале операции, возможно, как компонент вводного наркоза,у пациентов с тенденцией к гипертензии в большом и малом круге.

Ингаляционные анестетики

Закись азота
Анестетик, наиболее широко используемый в отечественной анестезиологическойпрактике. До недавнего времени считался самым безопасным, чутьли не идеальным анестетиком.

Единой точки зрения на механизм действия N₂O не существует,но мы склонны все же отдать предпочтение мнению, что основныммеханизмом реализации наркотического эффекта является воздействиечерез опиатные рецепторы головного и спинного мозга. N₂Oне активна в химическом отношении, практически не метаболизируетсяв организме, в том числе и в печени.

В последнее время описан прогрессирующий прямой кардиодепрессивныйэффект N₂O, особенно в концентрациях свыше 50%. Темне менее, это положение актуально, в первую очередь, для пациентовкардиохирургического профиля, так как депрессивное воздействиекомпенсируется опосредованной стимуляцией сердца через нейроныспинного мозга. В целом, влияние закиси азота на гемодинамикунезначительно и может, в зависимости от конкретной ситуации, изменятьсяна 10-15% в ту или иную сторону. Наиболее отчетливый кардиодепрессивныйэффект закиси азота проявляется на фоне действия опиатов.

Закись азота имеет свойство увеличивать венозное давление засчет повышения венозного тонуса, что может неблагоприятно отразитьсяна величине интраоперационной кровопотери, так как известно, чтооснову печеночного кровотечения имеет венозная составляющая. Печеночныйи почечный кровоток изменяются пропорционально сердечному выбросу.

При длительном применении развивается крайне нежелательное дляданной категории пациентов угнетение функции костного мозга.

Способность увеличивать закрытые газовые объемы и вызывать вздутиекишечника, увеличивать объем воздушных эмболов во время обходногошунтирования также не добавляет аргументов в пользу примененияэтого анестетика.

Резюмируя вышеизложенное, можно заключить, что применение закисиазота во время ОТП маложелательно, во всяком случае недопустимоее длительное применение в высоких концентрациях- N₂Oнеобходимо отключать не менее чем за 30 мин. до начала обходногошунтирования и в постперфузионный период.

Фторотан - один из основных анестетиков, используемыйв настоящее время в отечественной практике. К сожалению, его многочисленныедостоинства (мощное действие, отличная управляемость, мягкий входи выход из наркоза, бронходилатирующий эффект, невысокая стоимость)полностью перечеркиваются букетом неблагоприятных эффектов воздействияна печень. К ним относят в первую очередь хорошо известные фторотановыегепатиты и гепатонекрозы, не имеющие четкой дозозависимости отвремени и количеств ингалированного фторотана, так как имеют аутоаллергенныйхарактер, во многом связанный даже не с самим фторотаном, а продуктамиего метаболизма. Кроме того, снижается объем печеночного кровотока.

В связи с этим мы придерживаемся тактики анестезиологическогопособия, которое полностью исключает применение фторотана дажена отдельных этапах анестезии.

Изофлюран. Изофлюран был синтезирован в 1963 году. Помеханизму действия относится к группе полисинаптических ингибиторов.На сегодняшний день он практически по всем параметрам превосходитостальные аналогичные анестетики. Основным его недостатком можносчитать высокую стоимость. Но эксплуатационные расходы можно вомного раз снизить, применив полузакрытый контур (low-flow anesthesia).

Таблица 2.
Сравнительная характеристика газовых анестетиков.

Анестетик	Галотан	Энфлюран	Изофлюран	Десфлюран	Севофлюран
давление газа (мм Нд) при 20^оС	243	175	239	664	157
коэффициент распределения кровь/газ (37^оС)	2,3	1,8	1,4	0,42	0,69
коэффициент распределения кровь/газ (37^оС)	2,0	1,4	1,6	1,3	1,7
МАК % атм. при чистом кислороде	0,74	1,68	1,15	6,0	2,05

Из галогеновых анестетиков изофлюран в наименьшей степени снижаетпеченочный кровоток. Более того, в сочетании с небольшими дозамидопамина, который мы стандартно применяем на подобных операциях,кровоток по печеночным венам увеличивается.

Большинством авторов отрицается возможность изофлюранового гепатонекроза,однако описано около 45 клинических случаев, где его безопасностьставится под сомнение. Тут уместно отметить, что биодеградацияу изофлюрана в 8 раз ниже, чем у галотана.

Сердечный выброс снижается на 8%, ЧСС и ОПС снижаются под воздействиемизофлюрана в значительно меньшей степени, чем при фторотановомнаркозе. Изофлюран не вызывает также сенсибилизации миокарда ине провоцирует развитие аритмий. В ряде случаев изофлюран способенвызывать тахикардию.

Гемодинамические эффекты изофлюрана и пропофола во многом схожимежду собой. Специально проведенное исследование позволило заключить,что при ОТП негативное влияние изофлюрана на гемодинамику приодинаково адекватной анестезии менее выражено, чем у пропофола.

Изофлюран способен как и другие газовые анестетики вызывать умереннуюдепрессию функции почек с быстрым возвращением к норме после окончанияингаляции. Это явление вызвано гемодинамическими эффектами изофлюрана:снижение артериального давления и повышения сосудистого сопротивленияв почках, а также в связи с нефротоксическим действием флуорид-иона,являющегося продуктом распада анестетика.

Изофлюран увеличивает мозговой кровоток, снижает потреблениекислорода мозгом наиболее сильно (до 50%) среди всех анестетикови повышает в некоторой степени внутричерепное давление, но менеечем фторотан. Во всяком случае он не ухудшает состояние пациентас печеночной энцефалопатией.

Изофлюран обладает бронходилятирующим эффектом, способствуетповышению податливости легких, снижает давление в малом кругекровообращения, уменьшая внутрилегочное шунтирование, которое,как правило, повышено у пациентов в терминальной стадии болезнипечени.

Таким образом, изофлюран на сегодняшний день является наиболееоптимальным ингаляционным агентом для поддержания анестезии приоперациях ОТП.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В этой работе произведена оценка наиболее распространенных изимеющихся анестетиков с точки зрения возможности их примененияпри операциях ортотопической трансплантации печени. Учитывая достоинстваи недостатки каждого из них, можно прийти к выводу, что на сегодняшнийдень, оптимальной является комбинированная анестезия с ингаляциейизофлюрана по полузакрытому контуру в сочетании с непрерывнойинфузией фентанила и небольших доз бензодиазепинов. Для индукциицелесообразнее всего применять пропофол или (в зависимости отгемодинамической ситуации) кетамин в сочетании с фентанилом.

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Б.А. Константинов, С.Л. Дземешкевич, А.А. Бунятян и соавт.Введение в клиническую трансплантологию, Москва. - 1993.
2. Н.В. Озерова. Анестезиологическое обеспечение больших резекцийпечени. Диссертация канд. мед. наук, Москва. - 1997.
3. В.И. Шумаков, И.А. Козлов и соавт. Транспланталогия. Москва,1995.
4. Aggraval S. Anesthetic management during liver transplantation.If Transplant. Free. 1994, vol.26. - №1. - p. 321-324.
5. Gelman S, Kong Y.G. Anesthesia and organ transplantation, aW.B. Saunders company. 1987.