Онкология-

А.В. Маджуга, О.В. Сомонова, А.Л. Елизарова

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН,Москва

источник RosOncoWeb.Ru

На высокую частоту тромботических осложнений у больных злокачественныминовообразованиям и на взаимосвязь этих двух заболеваний клиницистыобратили внимание уже давно. Наиболее известными являются наблюденияфранцузского врача Труссо, который отмечал, что мигрирующие, плохоподдающиеся лечению тромбофлебиты поверхностных или глубоких венмогут быть первыми признаками скрыто протекающего злокачественногопроцесса, нередко опережающими клинические проявления опухоли. Следуетотметить, что у самого Труссо развился длительно текущий тромбофлебит,на основании которого он заподозрил и позднее диагностировал у себярак желудка, от которого спустя несколько месяцев скончался.

Современные многоцентровые исследования показали, что риск раннихтромбоэмболических осложнений у онкологических больных в несколькораз выше по сравнению со здоровыми людьми того же возраста, анемотивированное учащение рецидивов тромбирования вен у больныхс варикозной болезнью должно настораживать врачей в отношенииналичия у них злокачественного процесса, так как у онкологическихбольных частота таких рецидивов возрастает с 6-10 до 35%.

Наиболее часто тромботические осложнения развиваются при опухоляхяичников, поджелудочной железы, желудка, легких, прямой и толстойкишки, молочной железы и могут носить самый разнообразный характер:от тромбозов глубоких и поверхностных вен нижних конечностей,подключичных вен, тромбозов верхней полой вены, не бактериальноготромботического эндокардита и др. до различных форм синдрома ДВС.В настоящее время установлено, что трмбоэмболические осложненияявляются второй причиной смерти у больных злокачественными новообразования.

Основную роль в патогенезе различного рода тромботических осложнений,а также синдрома ДВС у онкологических больных играют изменениясистемы гемостаза, вызываемые как самой опухолью, так и различными(хирургическим, химиотерапевтическим, гормональным) методами лечения.

Исследования последних лет показали, что у больных злокачественныминовообразованиями имеет место активация системы гемостаза, осуществляемаяпреимущественно по внешнему механизму процесса свертывания крови.Она обусловлена поступлением в кровоток из опухолевых клеток высокоактивноготканевого тромбопластина, образующего комплекс с фактором VII,активизирующего факторы IX и X, запускающего процессы внутрисосудистогосвертывания крови. Опухолевые клетки также выделяют в кровь специфическийраковый прокоагулянт, представляющий собой Са-зависимую цистеиновуюпротеазу, которая непосредственно активизирует фактор Х. Крометого, различные цитокины и, главным образом, туморо-некротическийфактор путем сложных взаимодействий с тканевым фактором тромбомодулиномсущественно повышают прокоагулянтную и снижают антикоагулянтнуюи фибринолитическую активность сосудистых эндотелиальных клеток.Наряду с активацией прокоагулянтного звена, опухолевые клеткимогут непосредственно воздействовать на тромбоцитарное звено системыгемостаза, вызывая агрегацию тромбоцитов и образование опухолево-тромбоцитарныхмикроэмболов, кроме того, в процессе роста опухоли в кровь выделяютсяразличные индукторы агрегации тромбоцитов, такие как АДФ, тромбини другие.

Наши собственные исследования системы гемостаза, проведенныеу 680 больных с различными злокачественными новообразованиями(легких, яичников, толстой кишки, желудка и др.), показали, чтоу них имеет место повышение концентрации фибриногена в 2-2,5 разапо сравнению со здоровыми людьми, увеличение содержания РКМФ поданным этаноловой и ортофенантролиновой пробы- одновременно уонкологических больных отмечается существенное (в 4-4,5 раза)повышение концентрации ПДФ, увеличение содержания Д-димера. Отмечаютсяизменения со стороны тромбоцитарного звена в виде усиления агрегационнойспособности тромбоцитов с отсутствием дезагрегации у 37% больных.Кроме того, наблюдается извращенная реакция тромбоцитов на малыедозы АДФ, при которой степень агрегации была выше, чем с большойдозой АДФ, что повышает склонность к образованию тромбоцитарныхагрегатов.

Указанные изменения свидетельствуют о развитии у онкологическихбольных I фазы хронического диссеминированного внутрисосудистогосвертывания крови. Наиболее выраженные признаки внутрисосудистогосвертывания наблюдаются у больных с III-IV стадией заболевания.Тромбозы в системе нижней полой вены (синдром Труссо) до началалечения имел место у 16,5% больных. Наблюдения показали, что нафоне имеющейся гиперкоагуляции такие клинические факторы риска,как длительная иммобилизация в постели, способствующая замедлениюкровотока, особенно в сосудах нижних конечностей, частые венепункции,инфекции, сопутствующая патология, предрасполагают к развитиютромботических осложнений у онкологических больных.

Наиболее часто указанные осложнения встречаются на этапах хирургическоголечения. Согласно литературным данным послеоперационные тромбозыглубоких вен нижних конечностей, являющиеся основными источникамиТЭЛА, развиваются у 50-70% онкологических больных, причем околополовины из них формируется уже на операционном столе и большаячасть их протекает бессимптомно.

Мы исследовали состояние системы гемостаза до операции на основныхэтапах оперативного вмешательства и в динамике в течение двухнедель в послеоперационном периоде у больных, оперированных поповоду различных злокачественных новообразований. Диагностикувенозных тромбозов осуществляли с помощью фибриногена, меченногоJ125. Проведенные исследования показали, что оперативные вмешательстванезависимо от их вида вызывают однотипные изменения системы гемостаза,которые во время операции проявляются укорочением АЧТВ, умереннымповышением содержания РКМФ и ПДФ, а также фактора 4 тромбоцитов.Особое внимание обращает на себя существенное снижение до 60%уровня антитромбина III, расходующегося на инактивацию появившегосяв кровотоке тромбина и активированных факторов свертывания крови.Во время операции активизируется фибринолиз как защитная реакция,препятствующая тромбообразованию. В послеоперационном периодеизменения системы гемостаза развивались в виде гиперкомпенсированнойформы хронического ДВС. На фоне нарастающей гиперкоагуляции исниженного уровня антитромбина III фибринолитическая активностьрезко снижалась, что способствовало усилению процессов тромбообразования.Методом радиоизотопной диагностики тромбозы глубоких вен нижнихконечностей были обнаружены у 60% оперированных больных. Большаячасть венозных тромбозов (72%) формировалась в 1-3 сутки послеоперации, и большинство из них протекало бессимптомно. Сравнительныйанализ информативности диагностических тестов позволил нам заключить,что наиболее ценными являются определение содержания РКМФ, Д-димера,ПДФ, антитромбина III. Агрегация тромбоцитов у 56% была повышенной,у 44% - сниженной вследствие рефрактерного состояния и перевозбужденияих индукторами агрегации во время операции.

Наряду с тромботическими осложнениями, оперативные вмешательствау онкологических больных часто осложняются кровотечениями, в патогенезекоторых также ведущую роль играют нарушения системы гемостаза.Проведенные нами исследования системы гемостаза у 130 больныхс интраоперационной кровопотерей от 60 до 467% ОЦК показали, чтонарушения системы гемостаза развиваются уже на операционном столеи носят характер острого или подострого синдрома ДВС, сопровождающегосяактивацией фибринолиза разной степени выраженности, а также ввиде гемодилюционной коагулопатии или их сочетания и являютсяследствием массивных кровопотерь, обусловленных травматичностьюхирургических вмешательств у онкологических больных. Острый синдромДВС характеризовался тяжелой гипокоагуляцией вследствие резкогодефицита факторов свертывания крови (удлинение АЧТВ до 120-180сек.), снижения концентрации фибриноген до1 г/л, падения числатромбоцитов до 50000 в 1 мкл и менее с полным отсутствием их способностик агрегации, одновременно при этом определяется высокий уровеньД-димера и фактора 4 тромбоцитов. Особенно важно подчеркнуть,что лабораторные признаки острого синдрома ДВС опережают его выраженнуюклиническую манифестацию. Гемостазиологический мониторинг с помощьюкомплекса экспресс методов в процессе длительных травматичныхопераций позволяет своевременно провести коррекцию выявленныхнарушений и избежать развития тяжелых коагулопатических кровотечений.

Химиотерапия, по данным литературы и нашим собственным наблюдениям,повышает риск развития тромботических осложнений, особенно прираспространенном процессе. Одним из главных механизмов активациисистемы гемостаза при химиотерапии является повреждение сосудистыхэндотелиальных клеток, прямая активация тромбоцитов, снижениефибринолитической активности и освобождение прокоагулянтов изопухолевых клеток. Наиболее выраженное влияние оказывает применениепри гемобластозах L-аспарагиназы, которая повышает образованиетромбина с одновременным увеличением концентрации фибриногена,ПДФ, Д-димера, числа тромбоцитов, что приводит к тромботическимосложнениям. При лечении высокими дозами химиопрепаратов, включающихцитозин-арабинозид, было обнаружено увеличение антигена фибринопиптидаА, активности ингибитора активатора плазминогена. Литературныеданные свидетельствуют также о повышении риска тромботическихосложнений при использовании тамоксифена, особенно в сочетаниис химиотерапией.

В качестве профилактики нарушений системы гемостаза и связанныхс ними тромботических осложнений у больных злокачественными новообразованиямишироко используется гепарин, и наиболее эффективными считаютсянизкомолекулярные гепарины (клексан, фраксипарин, фрагмин). Какпоказали исследования, гепарины в комплексе с антитромбином IIIне только блокируют тромбин, а низкомолекулярные их формы в ещебольшей степени фактор Ха, но и обладают способностью стимулироватьвыход из эндотелия ингибитора внешнего пути свертывания TFP1,что для онкологических больных имеет особое значение. Низкомолекулярныегепарины обладают высокой биодоступностью, с целью профилактикивводятся 1-2 раза в сутки и в гораздо меньшей степени вызываюттромбоцитопению, индуцированную гепарином. По данным многоцентровыхисследований, профилактика с помощью низкомолекулярных гепариновпослеоперационных венозных тромбозов снижает их частоту в 10-12раз. Использование низкомолекулярных гепаринов не требует лабораторногоконтроля, что делает удобным их применение не только для профилактики,но и лечения венозных тромбозов амбулаторным больным, что особенноважно для улучшения качества жизни онкологических больных. Важно,однако, подчеркнуть, что различные низкомолекулярные гепариныимеют разный клинический эффект, и их профили безопасности и эффективностине могут быть полностью экстраполированы от одного препарата кдругому.

Мы использовали низкомолекулярный гепарин Клексан фирмы "АventisFarma" в дозе 20-40 мг с целью профилактики послеоперационныхвенозных тромбозов у больных, оперированных по поводу различныхзлокачественных новообразований, и в дозе 40 мг у больных с выраженнойгиперкоагуляцией при проведении химиотерапии. Препарат продемонстрировалвысокую эффективность в профилактике тромботических осложненийи хронических форм синдрома ДВС.

В настоящее время ведется разработка новых противотромботическихпрепаратов, которые, взаимодействуя с тканевым фактором и комплексамифактора VIIа/ТФ, по предварительным данным, могут оказывать нетолько противотромботический эффект, но и приостанавливать первичныйрост и метастазирование опухоли.

Таким образом, в профилактике тромботических осложнений у больныхзлокачественными новообразованиями достигнуты существенные успехи,и продолжающиеся научные исследования еще раз подтверждают взаимосвязьмежду биологией опухоли и системой гемостаза.