Книга "клиническая фармакология и фармакотерапия" глава 11 лекарственные средства,применяемые при сердечно-сосудистных заболеваниях11.11.1 патофизиологические основы механизмы тромбооброзавания

ТРОМБОЗЫ И СКЛОННОСТЬ КТРОМБООБРАЗОВАНИЮ

Три основных компонентагемостаза представлены факторами сосудистойстенки, плазмы и форменных элементов крови.

Пусковым звеном, “включающим”механизмы гемостаза, является повреждениесосудистой стенки. Это повреждение можетвызываться как механическим воздействием, так ихимическими, в том числе гуморальными агентами,комплексами антиген-антитело и т.д. Повреждающийагент инициирует процессы активации ивысвобождения из сосудистой стенкитромбопластических субстанций ифибринолитических ферментов, каскадногопревращения эндоперекисей в простагландины. Приэтом из сосудистой стенки высвобождаютсятканевой тромбопластин и АДФ, фибронектин,активатор плазминогена, взаимодействующий сфибринолитическими ферментами плазмы,простациклин (простагландин I2), влияющий напросвет сосуда и агрегацию тромбоцитов.Повреждение сосудистой стенки не толькоприводит к стимуляции синтеза простагландина I2 всосудистой стенке, но и индуцирует превращениеэндоперекисей с образованием рядапроагрегантных простагландинов, в том числетромбоксана A2. От взаимодействия простациклина итромбоксана зависит, произойдут адгезиятромбоцитов к сосудистой стенке и их агрегацияили нет (рис. 23). В тесной связи ссинтезом простагландинов находятсяфосфодиэстераза цАМФ и аденилатциклаза,регулирующая образование и деградацию АДФ,важнейшего фактора агрегации тромбоцитов. Вследза адгезией (I фаза гемостаза) происходит выбросбиологически активных веществ (антигепариновыйфактор 4, b-тромбоглобулин, серотонин,тромбопластический фактор 3 и т.д.) изтромбоцитов, а также АДФ, приводящий к дальнейшейагрегации тромбоцитов и увеличению тромба (IIфаза гемостаза). Заключает процесстромбообразования активация тромбостенина иконсолидация тромба (III фаза гемостаза).

Одновременно с активациейтромбоцитов происходит активация икоагуляционных факторов, чему способствует, содной стороны, превращение неактивного фактораXII в активный под влиянием контакта с чужероднойповерхностью (повреждение), а с другой —активирующее влияние тканевого тромбопластинана предшественники свертывающих факторов.Активация VIII, IX, X факторов свертывания крови,происходящая при взаимодействии с факторами V иVII в присутствии липидного фактора тромбоцитов,способствует превращению протромбина в тромбин.Последний, в свою очередь, вызывает через рядпромежуточных звеньев трансформациюфибриногена в фибрин (схемы 13 и 14).

Наибольшее значение дляпредотвращения тромбоза наряду сантитромбоцитарными свойствами сосудистойстенки имеет фибринолитическая система иантитромбин III. Причем, как и коагуляция крови,фибринолиз может активироваться двумя путями:как посредством внутренней активации,запускаемой активированным фактором XII вкомплексе с высокомолекулярным кининогеном(РВМКГ), так и с помощью внешней активации черезтканевой (в том числе сосудистый) активаторплазминогена. Независимо от пути активациифибринолиза в крови происходит превращениепроактиватора плазминогена в активатор, которыйпереводит плазминоген в плазмин. Последнийвызывает ферментативное расщепление фибрина ифибриногена с образованием продуктовплазминовой деградации X, Y, D, E. Фрагменты X и Yобладают коагулирующими свойствами, способныувеличить вязкость крови и нарушитьмикроциркуляцию. Продукты деградациифибриногена (фибрина) D и E имеют антикоагулянтнуюи антиагрегантную активность.

В крови постоянно циркулирует идругое мощное антитромботическое вещество —антитромбин III — кофактор гепарина, который лишьв связи с ним осуществляет своеантитромботическое действие, блокируяактивированные факторы VIII, IX, V, VII, X и тромбин.Являясь сериновой протеазой, антитромбин IIIсвязывает также и фибринолитические ферменты.Неактивные комплексные соединения антитромбинIII-гепарин-фактор свертывания элиминируются изкровотока ретикулоэндотелиальной системойпечени, селезенки, легких. Существуютзаболевания, в основе которых лежит врожденныйили приобретенный дефицит антитромбина III, чтосопровождается тромбоэмболическимиосложнениями (табл. 11.45).

В крови циркулируют различныеингибиторы фибринолиза: a2-макроглобулин,C1-инактиватор, a1- и a2-антиплазмины, которыевступают во взаимодействие с элементамифибринолитической системы, приводя к ихинактивации. Комплексы a2-макроглобулин-плазмин,a1-антиплазмин-плазмин не вызывают расщепленияфибриногена и фибрина и захватываютсяфагоцитарными клетками ретикулоэндотелиальнойсистемы. От баланса этих компонентов зависит,произойдет внутрисосудистое свертывание кровиили нет.

Наряду с локальным артериальным ивенозным тромбозом возможно диссеминированноевнутрисосудистое свертывание (ДВС) — спутникпрактически любого тяжелого заболевания. Подвлиянием различных факторов происходитвнутрисосудистое микротромбообразование(отложение тромбоцитарных, фибриновых, смешанныхтромбов) в системе микроциркуляции. Этот процессможет протекать остро (шок), подостро (тяжелаяпневмония, сепсис) и хронически (застойнаянедостаточность кровообращения)- можетзахватывать сосудистую систему одного органаили всю систему микроциркуляции.

Различают следующиеантитромботические средства, воздействующие насистему гемостаза: тромболитические ифибринолитические препараты, антикоагулянтыпрямого и непрямого действия, антиагреганты иангиопротекторы.

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К

URL

ТРОМБОЗЫ И СКЛОННОСТЬ КТРОМБООБРАЗОВАНИЮ

Три основных компонентагемостаза представлены факторами сосудистойстенки, плазмы и форменных элементов крови.

Пусковым звеном, “включающим”механизмы гемостаза, является повреждениесосудистой стенки. Это повреждение можетвызываться как механическим воздействием, так ихимическими, в том числе гуморальными агентами,комплексами антиген-антитело и т.д. Повреждающийагент инициирует процессы активации ивысвобождения из сосудистой стенкитромбопластических субстанций ифибринолитических ферментов, каскадногопревращения эндоперекисей в простагландины. Приэтом из сосудистой стенки высвобождаютсятканевой тромбопластин и АДФ, фибронектин,активатор плазминогена, взаимодействующий сфибринолитическими ферментами плазмы,простациклин (простагландин I2), влияющий напросвет сосуда и агрегацию тромбоцитов.Повреждение сосудистой стенки не толькоприводит к стимуляции синтеза простагландина I2 всосудистой стенке, но и индуцирует превращениеэндоперекисей с образованием рядапроагрегантных простагландинов, в том числетромбоксана A2. От взаимодействия простациклина итромбоксана зависит, произойдут адгезиятромбоцитов к сосудистой стенке и их агрегацияили нет (рис. 23). В тесной связи ссинтезом простагландинов находятсяфосфодиэстераза цАМФ и аденилатциклаза,регулирующая образование и деградацию АДФ,важнейшего фактора агрегации тромбоцитов. Вследза адгезией (I фаза гемостаза) происходит выбросбиологически активных веществ (антигепариновыйфактор 4, b-тромбоглобулин, серотонин,тромбопластический фактор 3 и т.д.) изтромбоцитов, а также АДФ, приводящий к дальнейшейагрегации тромбоцитов и увеличению тромба (IIфаза гемостаза). Заключает процесстромбообразования активация тромбостенина иконсолидация тромба (III фаза гемостаза).

Одновременно с активациейтромбоцитов происходит активация икоагуляционных факторов, чему способствует, содной стороны, превращение неактивного фактораXII в активный под влиянием контакта с чужероднойповерхностью (повреждение), а с другой —активирующее влияние тканевого тромбопластинана предшественники свертывающих факторов.Активация VIII, IX, X факторов свертывания крови,происходящая при взаимодействии с факторами V иVII в присутствии липидного фактора тромбоцитов,способствует превращению протромбина в тромбин.Последний, в свою очередь, вызывает через рядпромежуточных звеньев трансформациюфибриногена в фибрин (схемы 13 и 14).

Наибольшее значение дляпредотвращения тромбоза наряду сантитромбоцитарными свойствами сосудистойстенки имеет фибринолитическая система иантитромбин III. Причем, как и коагуляция крови,фибринолиз может активироваться двумя путями:как посредством внутренней активации,запускаемой активированным фактором XII вкомплексе с высокомолекулярным кининогеном(РВМКГ), так и с помощью внешней активации черезтканевой (в том числе сосудистый) активаторплазминогена. Независимо от пути активациифибринолиза в крови происходит превращениепроактиватора плазминогена в активатор, которыйпереводит плазминоген в плазмин. Последнийвызывает ферментативное расщепление фибрина ифибриногена с образованием продуктовплазминовой деградации X, Y, D, E. Фрагменты X и Yобладают коагулирующими свойствами, способныувеличить вязкость крови и нарушитьмикроциркуляцию. Продукты деградациифибриногена (фибрина) D и E имеют антикоагулянтнуюи антиагрегантную активность.

В крови постоянно циркулирует идругое мощное антитромботическое вещество —антитромбин III — кофактор гепарина, который лишьв связи с ним осуществляет своеантитромботическое действие, блокируяактивированные факторы VIII, IX, V, VII, X и тромбин.Являясь сериновой протеазой, антитромбин IIIсвязывает также и фибринолитические ферменты.Неактивные комплексные соединения антитромбинIII-гепарин-фактор свертывания элиминируются изкровотока ретикулоэндотелиальной системойпечени, селезенки, легких. Существуютзаболевания, в основе которых лежит врожденныйили приобретенный дефицит антитромбина III, чтосопровождается тромбоэмболическимиосложнениями (табл. 11.45).

В крови циркулируют различныеингибиторы фибринолиза: a2-макроглобулин,C1-инактиватор, a1- и a2-антиплазмины, которыевступают во взаимодействие с элементамифибринолитической системы, приводя к ихинактивации. Комплексы a2-макроглобулин-плазмин,a1-антиплазмин-плазмин не вызывают расщепленияфибриногена и фибрина и захватываютсяфагоцитарными клетками ретикулоэндотелиальнойсистемы. От баланса этих компонентов зависит,произойдет внутрисосудистое свертывание кровиили нет.

Наряду с локальным артериальным ивенозным тромбозом возможно диссеминированноевнутрисосудистое свертывание (ДВС) — спутникпрактически любого тяжелого заболевания. Подвлиянием различных факторов происходитвнутрисосудистое микротромбообразование(отложение тромбоцитарных, фибриновых, смешанныхтромбов) в системе микроциркуляции. Этот процессможет протекать остро (шок), подостро (тяжелаяпневмония, сепсис) и хронически (застойнаянедостаточность кровообращения)- можетзахватывать сосудистую систему одного органаили всю систему микроциркуляции.

Различают следующиеантитромботические средства, воздействующие насистему гемостаза: тромболитические ифибринолитические препараты, антикоагулянтыпрямого и непрямого действия, антиагреганты иангиопротекторы.