Книга "клиническая фармакология и фармакотерапия" глава 11 лекарственные средства,применяемые при сердечно-сосудистных заболеваниях11.11.7 гемостатические средства 11.11.7.1 классификация геморрагических диатезов

Гемостатические средства

В настоящее время принято выделять 3вида геморрагических диатезов, связанных споражением сосудистой стенки, плазменногокомпонента гемостаза и тромбоцитов. Следуетподчеркнуть, что такое разделение условно, таккак система гемостаза представляет собой единоецелое и взаимодействие составляющих его частейможет приводить к прекращению кровотечения илигеморрагическому диатезу. Следует различатьпервичные (в большинстве своем наследственные) ивторичные (симптоматические) диатезы.Симптоматические диатезы — чаще всегопроявление ДВС-синдрома. В патогенезекоагулопатий (гемофилий, парагемофилий) лежитснижение содержания и активности свертывающихфакторов крови (факторы VIII, IX, X, II, V и др.). Этоприводит в конечном итоге к нарушениюобразования фибрина и консолидациитромбоцитарного тромба (фаза 3 гемостаза) ивозникновению персистирующих кровотечений(например, при гемофилии).

Различают диатезы, связанные суменьшением количества тромбоцитов(тромбоцитопеническая пурпура) и нарушением ихфункции (тромбоцитопатии). Известно, чтоуменьшение количества тромбоцитов ниже 50 000-70 000 в1 мкл нарушает образование первичноготромбоцитарного тромба, ограничиваеттромбоцитарную эндотелиальную реакцию,препятствует образованию тромбопластинавследствие недостаточного уровня фактора 3тромбоцитов, необходимого для активациифакторов V, VIII и образования тромбопластина.

При наследственных тромбоцитопатиях(болезнь Виллебранда, тромбастения Гланцмана,тромбоцитопатия Бернара-Сулье и др.) принеизмененном количестве тромбоцитов нарушаетсяпроцесс их адгезии и агрегации, содержаниепластиночных факторов и их освобождение изтромбоцитов, что приводит к дефекту всосудисто-тромбоцитарной реакции и повышениюпроницаемости сосудов для форменных элементовкрови.

Приобретенные тромбоцитопатиинаблюдаются при различных патологическихсостояниях (нефрит, хроническая почечнаянедостаточность- гепатит и цирроз печени,коллагенозы и т.д.) и при применениилекарственных средств с антиагрегационнойактивностью (нестероидныепротивовоспалительные средства, производныексантинов и т.д.).

К сосудистым диатезам относятгеморрагический васкулит Шенляйна-Геноха,наследственную геморрагическуютелеангиоэктазию Рандю-Ослера, гигантскийангиоматоз Казабаха-Меррита, скорбут. В основекровоточивости при этих заболеваниях лежитнарушение проницаемости сосудистой стенки и/илимножественные микротромбы с коагулопатиейпотребления и гиперфибринолизом (болезньШенляйна-Геноха, Казабаха-Меррита).

Чаще всего геморрагические диатезывторичны и являются следствием ДВС-синдрома икоагулопатии потребления. Диссеминированноевнутрисосудистое свертывание — промежуточноезвено воспалительных, аутоиммунных,дегенеративных, неопластических заболеваний,оно играет важную роль в патогенезесердечно-сосудистых болезней. Образованиераспространенных мелких микротромбов изформенных элементов и фибрина приводит не толькок нарушению микроциркуляции, но и как следствие кпотреблению свертывающих факторов итромбоцитов. Под коагулопатией потребленияподразумевают уменьшение концентрации(количества) гемостатических факторов(прокоагулянтов, фибринолитических ферментов,антитромбина III, тромбоцитов и лейкоцитов) иистощение (извращение) их функции(тромбоцитопатия потребления). Коагулопатияпотребления может протекать латентно ивыявляться только при исследовании активности исодержания гемостатических факторов (факторы II,V, VII, VIII, XI, фибриноген, антитромбин III,плазминоген, тромбоциты). Падение активности исодержания свертывающих факторов вызываетгеморрагии и кровотечения. При ДВС-синдромегеморрагии могут быть следствием повышеннойактивации фибринолиза, т.е. относиться кгиперфибринолитическим кровотечениям.Выделение фазы ДВС-синдрома чрезвычайно важно,так как на каждом этапе возможно воздействие какантитромботических, так и гемостатическихагентов. Типичное проявление кровоточивости приДВС-синдроме — геморрагический васкулит(тромбоваскулит мелких и средних артерий)Шенляйна-Геноха.

Причина геморрагического синдромаопределяет выбор гемостатического препарата.

Классификациягемостатических средств

Выделяют несколько группгемостатических препаратов: средства местногоприменения, заместительной терапии, витаминыгруппы К, антидоты гепарина, ингибиторыфибринолиза, ангиопротекторы.

Местные средства.Представляют собой губку или другой пористыйматериал, который накладывают на кровоточащуюповерхность. Материал может быть пропитанпрокоагулянтами (тромбином, фибриногеном,фактором VIII, XIII и т.д.) или веществами,активирующими местный гемостаз(e-аминокапроновая кислота).

Препарат способствует локальномуобразованию фибриновых и смешанных тромбов вартериолах, венулах и капиллярах. Применяют приповерхностных кровотечениях из кожи, носа,прямой кишки, паренхиматозных кровотечениях идругих органов.

Средства заместительнойтерапии. При наследственныхкоагулопатиях (гемофилии и парагемофилии),приобретенном дефиците плазменных факторов,обусловленных снижением синтеза или потерей(кровопотеря, цирроз печени, гиповитаминозвитамина K, передозировка антикоагулянтовнепрямого действия, механическая желтуха),нередко используют для лечения и профилактикипрепараты, содержащие (или обогащенные)свертывающие факторы крови.

Гемопрепараты, содержащиефактор VIII. Антигемофильная плазмаполучается путем быстрого отделения изамораживания плазмы здорового человека. 1 млантигемофильной плазмы содержит 0,2-1,6 ЕД фактораVIII, хранить плазму следует при -300 C, так как прикомнатной температуре фактор VIII быстроинактивируется. T1/2 фактора VIII у больногочеловека составлвяет около 6-8 ч, а послеостановки кровотечения может удлиняться до 24 ч. Вэтой связи гемопрепараты следует вводить триждыв день. Суточная доза антигемофильной плазмы 30-50мл/кг для взрослых и детей. Следует учитыватьвозможность перегрузки объемом переливаемойжидкости и провокации отека легких.

Криопреципитат фактора VIIIвыделяется из плазмы с помощью криоосаждениябелков. Содержит достаточное количество фактораVIII, фибриногена, фактора XIII и малое — альбумина идругих протеинов. Хранят при -200 С. Расчет дозывводимого криопреципитата:

Д= А(масса больного в кг)х Б(заданный уровень фактора VII в %)/1,3,

где Д — доза в ЕД активности.

Дозы криопреципитата, как иантигемофильной плазмы, зависят от цели инфузиии тяжести кровотечения. Для купированиянебольшого кровотечения вводят оба препарата вдозе 15 мл/кг.сут, что вызывает повышениеконцентрации фактора VIII в крови до 15-20%. Болеетяжелые наружные и внутренние кровотечениятребуют повышения концентрации фактора VIII на30-40%, что требует вливания гемопрепаратов в дозе20-30 ЕД/кг.сут и более.

Существуют гемопрепараты и с большимсодержанием фактора VIII.

Показания: профилактика и лечениекровотечений у больных гемофилией,предоперационная профилактика.

PPSB-комплекс содержит факторы, синтезкоторых зависит от витамина K: P — протромбин(фактор II), P — проконвертин (фактор VII), S — факторСтюарта (фактор X), B — фактор IX. Выделяют из плазмыпутем сорбции на геле с последующим осаждением. В1 мл PPSB содержится 10-60 ЕД фактора IX. Вводят 30-50мл/кг.сут в три приема, учитывая полупериодциркуляции факторов протромбинового комплекса.Разовую дозу (в единицах) концентратарассчитывают по формуле:

Д=А(масса больного в кг.)хБ(необходимое повышение фактора, %)/1,2.

Показания: гемофилия B, ингибиторнаяформа гемофилии, гиповитаминоз K, кровотеченияпри механической желтухе и циррозе печени,геморрагическая болезнь новорожденных,передозировка кумарина. Концентраты факторов VIII,IX, X используют также для лечения различныхкоагулопатий.

Фибриноген.Представляет собой фракцию крови, содержащуюнаряду с другими белками человеческийфибриноген. Фибриноген при введении в кровотокпревращается в фибрин — составную часть любоготромба, агрегатов из тромбоцитов и эритроцитов,пристенного слоя, осуществляющего барьернуюфункцию в кровотоке. Истинных заболеваний,протекающих с гипофибриногенемией, котораямогла бы быть причиной геморрагий, мало:наследственная а- и гипофибриногенемия,гиперфибринолиз при лечении тромболитическимипрепаратами, ДВС-синдром с тяжелой коагулопатиейпотребления, нарушение синтеза свертывающихфакторов при циррозе печени, желудочномкровотечении. Однако предполагается, что инфузияфибриногена во всех случаях кровоточивостиприводит к желаемому успеху.

T1/2 фибриногена равна 3-5 сут, однакоследует учитывать, что при заболеваниях,сопровождающихся ДВС-синдромом острого иподострого течения, T1/2 фибриногена может резкоизмениться (до 1 сут и менее) вследствиевовлечения белка в процесс внутрисосудистогомикротромбообразования.

Применяют внутривенно капельно всредних дозах 2-4 г.

Противопоказания: склонность ктромбозу, микроциркуляторные нарушения.

Витамин K. В клинической практикеиспользуют 2 производных метилнафтохинонов изразличного сырья, обладающих неодинаковойактивностью: витамин K1 (конакион) и K3 (викасол).

Фармакодинамика. Витамин K относитсяк кофакторам синтеза так называемых K-зависимыхсвертывающих факторов (фактор II, V, VII, X, IX). Придефиците витамина K или при приемеантикоагулянтов непрямого действия (кумаринов),которые вытесняют нафтохинон из мест синтезакоагуляционных факторов, развиваетсякровоточивость. Кровоточивость в основномобусловлена нарушением коагуляционногогемостаза. Лишь при глубоком дефиците витамина K(или передозировке кумаринов) гемостаз связан стромбоцитопатией, обусловленной нарушениемвзаимодействия фактора III и протромбиновогокомплекса и повреждением сосудистой стенки.

Витамин K1 при подкожном,внутримышечном и внутривенном введении в дозе 5-10мг через 30-60 мин увеличивает содержание факторовпротромбинового комплекса и останавливаеткровотечение. Продолжительность действия — 4-6 ч.Препарат следует вводить 3-4 раза в сутки.

Витамин K3 (викасол) используют внутрьв дозе 0,15-0,3 г 3 раза в сутки, а также внутривенноили внутримышечно 20-30 мг/сут.

Показания: геморрагические диатезы,обусловленные дефицитом витамина К:механическая желтуха, острый и хроническийгепатит, цирроз печени, передозировкаантикоагулянтов непрямого действия.

Противопоказания: склонность ктромбозу.

Антидоты гепарина. Прикровоточивости ограниченное применение нашлиантидоты гепарина (протамин сульфат, полибрен),которые связывают гепарин (1 мг протамин сульфатасвязывает 80-100 ЕД гепарина).

Применяют при гипергепаринемии,вызванной неправильным применениемантикоагулянтов или после операции сискусственным кровообращением, по 50-100 мгвнутривенно медленно или внутримышечно. Уноворожденных используют дозы с учетом того, что1 мг препарата инактивирует 100 ЕД гепарина.

Показания: гипергепаринемия,гипергепаринемические и сходные с нимигеморрагические диатезы.

Противопоказания: шок,надпочечниковая недостаточность,тромбоцитопения.

Ингибиторы фибринолиза.К этим препаратам относят e-аминокапроновую(eАКК), парааминобензойную (ПАБА) иаминометанциклогексановую (АМСНА) кислоту, атакже естественные ингибиторы кининовой системыи протеаз — контрикал (трасилол), гордокс.

Фармакодинамика ингибиторовфибринолиза заключается в подавленииплазминогена, плазмина, активации фактора XII,кининовой системы. Ингибиторы фибринолизаспособствуют стабилизации фибрина и егоотложению в сосудистом русле, опосредованноиндуцируют агрегацию и адгезию тромбоцитов иэритроцитов. Препараты быстро всасываются вкишечнике и выводятся почками, при внутривенномвведении также быстро элиминируются с мочой.

eАКК применяют внутрь каждые 4 ч вдозе 2-3 г. Общая суточная доза 10-15 г. Вводят такжевнутривенно капельно по 0,5-1 г на изотоническомрастворе каждые 4-6 ч. У новорожденных доза eАКК —0,05 г/кг в сутки внутривенно капельно 1 раз в сутки.

Показания: кровотечение из различныхорганов и тканей, обусловленныегиперфибринолизом, в том числе в связи сДВС-синдромом, при циррозе печени, язвеннойболезни желудка и двенадцатиперстной кишки-маточных, легочных, почечных кровотечениях-тромбоцитопении- гемофилии. Применяют также спрофилактической целью при гемофилии.

Противопоказания и ограничения:склонность к тромбозу и эмболии, болезни почек схронической почечной недостаточностью, тяжелыеформы ИБС и ишемической болезни мозга,беременность.

ПАБА также относится к ингибиторамфибринолиза, но более мощного действия.Показания и противопоказания те же, что и у АКК.

Применяют по 50-100 мг внутривенно или втех же дозах внутрь 2-3 раза в сутки.

АМСНА еще более мощный ингибиторфибринолиза. Применяют так же, как и предыдущийпрепарат.

Контрикал и трасилол (как ингибиторыфибринолиза) используют у новорожденных в дозе 500ЕД/кг в сутки внутривенно однократно.

Выбор препарата

Гемофилия А. Приостановке кровотечения, в пред- и операционномпериоде используют введение антигемофильнойплазмы, криопреципитата, концентрата фактора VIII.У детей с гемофилией А криопреципитат дляпрофилактики кровотечения применяют 1 раз в 2недели в возрасте 1-3 лет в дозе 200 ЕД, с 4-6 лет — 400ЕД, с 7-10 лет — по 600 ЕД внутривенно.

Ингибиторная форма гемофилиитребует введения больших доз концентратафактора VIII (500-1000 ЕД/кг) или плазмафереза с заменойсвежей антигемофильной плазмой. Используюттакже “обходное лечение” — вливание PPSB, а такжепреднизолон или азатиоприн. Последние могут бытьприменены при ревматоидном синдроме.

Гемофилия В.Используют внутривенно струйно вливание сухойили замороженной плазмы в дозе 15-20 мг/кг 1 раз всутки, стремясь к увеличению концентрациифактора IX в крови на 10-15 %. Т1/2 фактора IX равен 30 ч.Применяют также PPSB или концентрат фактора IX вдозе 15 ЕД/кг, в том числе с целью профилактикикровотечений — 1 раз в 10-15 дней. При гемофилии сцелью профилактики кровотечений с 1-5 летназначают по 150 ЕД, с 6-10 лет — 300 ЕД плазмы,содержащей фактор IX, каждые две недели.

Сочетанный прием eAКК,противозачаточных средств и гемопрепаратовможет при всех видах диатезов привести кДВС-синдрому или тромбоэмболии.

Болезнь Виллебранда.Для лечения и профилактики кровотечений,подготовки и проведения операции при болезниВилебранда используют фракцию 0-I (плазма кровибольных гемофилией или здоровых людей, лишенныхфактора VIII), криопреципитат или свежую плазму.

Дефицит фактора VII. Остановкакровотечения обеспечивается повышениемконцентрации фактора VII в плазме больного до 15% ивыше струйным вливанием плазмы в дозе 15 мл/кг илиPPSB в адекватной дозе. T1/2 фактора VII — 3-6 ч, поэтомугемо;

препараты следует вводить 3-4 раза всутки. Первые дозы плазмы 30 мл/кг, последующие 10мл/кг 3-4 раза в сутки.

PPSB вводят в дозе 20-30 ЕД/кг, а затем по 15ЕД/кг каждые 12 ч. В целях профилактики используютeАКК, противозачаточные средства, стимулирующиесинтез К-зависимых факторов свертывания.Противозачаточные средства используют дляпрофилактики и ограничения менструальныхкровотечений.

Дефицит фактора X (болезньСтюарта – Прауэра). Применяют трансфузию плазмы7-10 мл/кг 2 раза в сутки, PPSB — 15-20 ЕД/кг раз в 2-3 дня сучетом Т1/2 фактора Х, равного 37 ч.

Используют также синтетическиегормональные противозачаточные средства(местранол и др.) по 3-4 таблетки в первые 2 сутокменструального цикла и затем по 1 таблетке всутки.

Дефицит фактора V. Прибольших кровопотерях и при подготовке коперациям используют свежезамороженную плазму,а при ее отсутствии — свежую донорскую кровь вобъеме 40-50 мл/кг массы каждые 12 ч, а затем — 15мл/кг. При этом стремятся повысить уровеньфактора V до 25-30%. Возможно введениекриопреципитата и комплекса.

Дефицит фактора II.Используют свежезамороженную или обычную плазмулибо концентрат PPSB в дозе 20- 40 ЕД/кг 1 раз в 2-4 дня,чтобы повысить содержание фактора II в плазмекрови больного до 15-20%.

А- или гипофибриногенемия.Кровотечения из слизистой оболочки и послеэкстракции зуба останавливают eАКК в дозе 0,2 г/кгвнутрь или орошением 5% раствором. При массивныхкровотечениях или в пре- и послеоперационномпериоде применяют фибриноген 0,06 г/кг в сутки(первая доза) и затем через 2-3 дня вновь вливаютфибриноген в поддерживающей дозе 0,03 — 0,04 г/кгмассы. Частота введения определяется Т1/2фибриногена, равной 3-5 суток.

Дефицит фактора ХIII.Хорошо хранится в сухой плазме, которую вводят 1раз в 4-5 дней (Т1/2 фактора XIII — 4 суток) в дозе 10-15мл/кг. Используют также криопреципитат и eАКК.

Дефицит витамина К. Приводитк нарушению синтеза в печени и снижениюконцентрации в плазме крови К-зависимых факторовсвертывания — VII, X, II и IX. Выделяют формы,связанные с недостаточным образованием вкишечнике витамина К (геморрагическая болезньноворожденных, энтеропатия, дисбактериоз),нарушением всасывания витамина К (желтухи),вытеснением витамина его антагонистами(кумарины), повреждением паренхимы печени.

Геморрагическая болезньноворожденных. Встречается у 0,5% детей.Следует подчеркнуть, что и у здоровых детейконцентрация К-зависимых факторов снижена до 40-60%и даже 20-26% от уровня взрослых, а такженаблюдаются уменьшение агрегационнойспособности тромбоцитов и увеличениепроницаемости сосудов. В патогенезе геморрагиипридают значение снижению синтетической функциипечени (депрессии синтеза К-зависимых факторов),прием матерью в последние месяцы беременностиантикоагулянтов, нестероидныхпротивовоспалительных препаратов,противосудорожных средств (фенобарбитал), атакже наличием у матери гепато- и энтеропатии,дисбактериоза. У недоношенных и родившихся убеременных с эклампсией и преэклампсией сниженыконцентрация и активность не только К-зависимыхфакторов, но и факторов I, VIII, XIII. У детей первыхдней жизни при кровоточивости показановнутримышечное введение витамина К в дозе 2-5мг/сут (для недоношенных) либо витамин К1(конакион, мефигон), либо 1% раствор викасола(витамин К3) в дозе 0,3-0,5 мл (для недоношенных 0,2-0,3мл). При дозе викасола более 10 мг может бытьиндуцирован гемолиз.

У детей до 3 лет с тяжелымиэнтеропатиями и дисбактериозом иногданаблюдается геморрагический синдром. Применяютв основном викасол, ферментные и бактериальныепрепараты (лактобактерин, колибактерин) иотменяют антибиотики.

Ангиопротекторы. Кэтой группе относят препараты, влияющие нафункциональное состояние сосудистой стенки(проницаемость, вазоактивность и т.д.): рутин,аскорбиновую кислоту, а также этамзилат идобезилат.

Этамзилат (дицинон) —синтетический негормональный препарат,уменьшает проницаемость мелких сосудов икапилляров. В эксперименте резко усиливаеттромбоцитарно-сосудистую реакцию, не влияет наколичество тромбоцитов, лейкоцитов иэритроцитов, активность факторов свертывания,фибринолиз, останавливает кровотечения измелких и мельчайших сосудов (паренхиматозныекровотечения).

Препарат показан пригинекологических операциях, так какограничивает объем кровопотери, в урологическойпрактике до и во время простатэктомии, встоматологической хирургии (экстракция зубов ит.д.), для лечения и профилактики кровоизлияний вглазное дно. Кроме того, способствует остановкежелудочно-кишечных, легочных кровотечений,эффективен при передозировке кумариновыхпрепаратов.

Для профилактики вводят внутривенноили внутримышечно 0,75-1,0 г за 5-10 мин до операции, влечебных целях используют 0,75-1,0 г внутривенно,внутримышечно или в виде инфузии 4-6 раз в сутки.Внутрь рекомендуют по 0,5 г 4-6 раз в сутки.

Противопоказания: склонность ктромбозу, острая гипотензия.

Добезилат натрия(доксиум) относится к ангиопротекторам. Помеханизму действия близок к дицинону. Применяютв офтальмологии как эффективное средство длялечения и профилактики диабетическойретинопатии и обусловленного ею кровоизлияния вглазное дно из микроаневризм мелких сосудовглаз. Применяют длительно в течение несколькихмесяцев и лет по 0,5 г 2 раза в сутки.

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К

URL

Гемостатические средства

В настоящее время принято выделять 3вида геморрагических диатезов, связанных споражением сосудистой стенки, плазменногокомпонента гемостаза и тромбоцитов. Следуетподчеркнуть, что такое разделение условно, таккак система гемостаза представляет собой единоецелое и взаимодействие составляющих его частейможет приводить к прекращению кровотечения илигеморрагическому диатезу. Следует различатьпервичные (в большинстве своем наследственные) ивторичные (симптоматические) диатезы.Симптоматические диатезы — чаще всегопроявление ДВС-синдрома. В патогенезекоагулопатий (гемофилий, парагемофилий) лежитснижение содержания и активности свертывающихфакторов крови (факторы VIII, IX, X, II, V и др.). Этоприводит в конечном итоге к нарушениюобразования фибрина и консолидациитромбоцитарного тромба (фаза 3 гемостаза) ивозникновению персистирующих кровотечений(например, при гемофилии).

Различают диатезы, связанные суменьшением количества тромбоцитов(тромбоцитопеническая пурпура) и нарушением ихфункции (тромбоцитопатии). Известно, чтоуменьшение количества тромбоцитов ниже 50 000-70 000 в1 мкл нарушает образование первичноготромбоцитарного тромба, ограничиваеттромбоцитарную эндотелиальную реакцию,препятствует образованию тромбопластинавследствие недостаточного уровня фактора 3тромбоцитов, необходимого для активациифакторов V, VIII и образования тромбопластина.

При наследственных тромбоцитопатиях(болезнь Виллебранда, тромбастения Гланцмана,тромбоцитопатия Бернара-Сулье и др.) принеизмененном количестве тромбоцитов нарушаетсяпроцесс их адгезии и агрегации, содержаниепластиночных факторов и их освобождение изтромбоцитов, что приводит к дефекту всосудисто-тромбоцитарной реакции и повышениюпроницаемости сосудов для форменных элементовкрови.

Приобретенные тромбоцитопатиинаблюдаются при различных патологическихсостояниях (нефрит, хроническая почечнаянедостаточность- гепатит и цирроз печени,коллагенозы и т.д.) и при применениилекарственных средств с антиагрегационнойактивностью (нестероидныепротивовоспалительные средства, производныексантинов и т.д.).

К сосудистым диатезам относятгеморрагический васкулит Шенляйна-Геноха,наследственную геморрагическуютелеангиоэктазию Рандю-Ослера, гигантскийангиоматоз Казабаха-Меррита, скорбут. В основекровоточивости при этих заболеваниях лежитнарушение проницаемости сосудистой стенки и/илимножественные микротромбы с коагулопатиейпотребления и гиперфибринолизом (болезньШенляйна-Геноха, Казабаха-Меррита).

Чаще всего геморрагические диатезывторичны и являются следствием ДВС-синдрома икоагулопатии потребления. Диссеминированноевнутрисосудистое свертывание — промежуточноезвено воспалительных, аутоиммунных,дегенеративных, неопластических заболеваний,оно играет важную роль в патогенезесердечно-сосудистых болезней. Образованиераспространенных мелких микротромбов изформенных элементов и фибрина приводит не толькок нарушению микроциркуляции, но и как следствие кпотреблению свертывающих факторов итромбоцитов. Под коагулопатией потребленияподразумевают уменьшение концентрации(количества) гемостатических факторов(прокоагулянтов, фибринолитических ферментов,антитромбина III, тромбоцитов и лейкоцитов) иистощение (извращение) их функции(тромбоцитопатия потребления). Коагулопатияпотребления может протекать латентно ивыявляться только при исследовании активности исодержания гемостатических факторов (факторы II,V, VII, VIII, XI, фибриноген, антитромбин III,плазминоген, тромбоциты). Падение активности исодержания свертывающих факторов вызываетгеморрагии и кровотечения. При ДВС-синдромегеморрагии могут быть следствием повышеннойактивации фибринолиза, т.е. относиться кгиперфибринолитическим кровотечениям.Выделение фазы ДВС-синдрома чрезвычайно важно,так как на каждом этапе возможно воздействие какантитромботических, так и гемостатическихагентов. Типичное проявление кровоточивости приДВС-синдроме — геморрагический васкулит(тромбоваскулит мелких и средних артерий)Шенляйна-Геноха.

Причина геморрагического синдромаопределяет выбор гемостатического препарата.

Классификациягемостатических средств

Выделяют несколько группгемостатических препаратов: средства местногоприменения, заместительной терапии, витаминыгруппы К, антидоты гепарина, ингибиторыфибринолиза, ангиопротекторы.

Местные средства.Представляют собой губку или другой пористыйматериал, который накладывают на кровоточащуюповерхность. Материал может быть пропитанпрокоагулянтами (тромбином, фибриногеном,фактором VIII, XIII и т.д.) или веществами,активирующими местный гемостаз(e-аминокапроновая кислота).

Препарат способствует локальномуобразованию фибриновых и смешанных тромбов вартериолах, венулах и капиллярах. Применяют приповерхностных кровотечениях из кожи, носа,прямой кишки, паренхиматозных кровотечениях идругих органов.

Средства заместительнойтерапии. При наследственныхкоагулопатиях (гемофилии и парагемофилии),приобретенном дефиците плазменных факторов,обусловленных снижением синтеза или потерей(кровопотеря, цирроз печени, гиповитаминозвитамина K, передозировка антикоагулянтовнепрямого действия, механическая желтуха),нередко используют для лечения и профилактикипрепараты, содержащие (или обогащенные)свертывающие факторы крови.

Гемопрепараты, содержащиефактор VIII. Антигемофильная плазмаполучается путем быстрого отделения изамораживания плазмы здорового человека. 1 млантигемофильной плазмы содержит 0,2-1,6 ЕД фактораVIII, хранить плазму следует при -300 C, так как прикомнатной температуре фактор VIII быстроинактивируется. T1/2 фактора VIII у больногочеловека составлвяет около 6-8 ч, а послеостановки кровотечения может удлиняться до 24 ч. Вэтой связи гемопрепараты следует вводить триждыв день. Суточная доза антигемофильной плазмы 30-50мл/кг для взрослых и детей. Следует учитыватьвозможность перегрузки объемом переливаемойжидкости и провокации отека легких.

Криопреципитат фактора VIIIвыделяется из плазмы с помощью криоосаждениябелков. Содержит достаточное количество фактораVIII, фибриногена, фактора XIII и малое — альбумина идругих протеинов. Хранят при -200 С. Расчет дозывводимого криопреципитата:

Д= А(масса больного в кг)х Б(заданный уровень фактора VII в %)/1,3,

где Д — доза в ЕД активности.

Дозы криопреципитата, как иантигемофильной плазмы, зависят от цели инфузиии тяжести кровотечения. Для купированиянебольшого кровотечения вводят оба препарата вдозе 15 мл/кг.сут, что вызывает повышениеконцентрации фактора VIII в крови до 15-20%. Болеетяжелые наружные и внутренние кровотечениятребуют повышения концентрации фактора VIII на30-40%, что требует вливания гемопрепаратов в дозе20-30 ЕД/кг.сут и более.

Существуют гемопрепараты и с большимсодержанием фактора VIII.

Показания: профилактика и лечениекровотечений у больных гемофилией,предоперационная профилактика.

PPSB-комплекс содержит факторы, синтезкоторых зависит от витамина K: P — протромбин(фактор II), P — проконвертин (фактор VII), S — факторСтюарта (фактор X), B — фактор IX. Выделяют из плазмыпутем сорбции на геле с последующим осаждением. В1 мл PPSB содержится 10-60 ЕД фактора IX. Вводят 30-50мл/кг.сут в три приема, учитывая полупериодциркуляции факторов протромбинового комплекса.Разовую дозу (в единицах) концентратарассчитывают по формуле:

Д=А(масса больного в кг.)хБ(необходимое повышение фактора, %)/1,2.

Показания: гемофилия B, ингибиторнаяформа гемофилии, гиповитаминоз K, кровотеченияпри механической желтухе и циррозе печени,геморрагическая болезнь новорожденных,передозировка кумарина. Концентраты факторов VIII,IX, X используют также для лечения различныхкоагулопатий.

Фибриноген.Представляет собой фракцию крови, содержащуюнаряду с другими белками человеческийфибриноген. Фибриноген при введении в кровотокпревращается в фибрин — составную часть любоготромба, агрегатов из тромбоцитов и эритроцитов,пристенного слоя, осуществляющего барьернуюфункцию в кровотоке. Истинных заболеваний,протекающих с гипофибриногенемией, котораямогла бы быть причиной геморрагий, мало:наследственная а- и гипофибриногенемия,гиперфибринолиз при лечении тромболитическимипрепаратами, ДВС-синдром с тяжелой коагулопатиейпотребления, нарушение синтеза свертывающихфакторов при циррозе печени, желудочномкровотечении. Однако предполагается, что инфузияфибриногена во всех случаях кровоточивостиприводит к желаемому успеху.

T1/2 фибриногена равна 3-5 сут, однакоследует учитывать, что при заболеваниях,сопровождающихся ДВС-синдромом острого иподострого течения, T1/2 фибриногена может резкоизмениться (до 1 сут и менее) вследствиевовлечения белка в процесс внутрисосудистогомикротромбообразования.

Применяют внутривенно капельно всредних дозах 2-4 г.

Противопоказания: склонность ктромбозу, микроциркуляторные нарушения.

Витамин K. В клинической практикеиспользуют 2 производных метилнафтохинонов изразличного сырья, обладающих неодинаковойактивностью: витамин K1 (конакион) и K3 (викасол).

Фармакодинамика. Витамин K относитсяк кофакторам синтеза так называемых K-зависимыхсвертывающих факторов (фактор II, V, VII, X, IX). Придефиците витамина K или при приемеантикоагулянтов непрямого действия (кумаринов),которые вытесняют нафтохинон из мест синтезакоагуляционных факторов, развиваетсякровоточивость. Кровоточивость в основномобусловлена нарушением коагуляционногогемостаза. Лишь при глубоком дефиците витамина K(или передозировке кумаринов) гемостаз связан стромбоцитопатией, обусловленной нарушениемвзаимодействия фактора III и протромбиновогокомплекса и повреждением сосудистой стенки.

Витамин K1 при подкожном,внутримышечном и внутривенном введении в дозе 5-10мг через 30-60 мин увеличивает содержание факторовпротромбинового комплекса и останавливаеткровотечение. Продолжительность действия — 4-6 ч.Препарат следует вводить 3-4 раза в сутки.

Витамин K3 (викасол) используют внутрьв дозе 0,15-0,3 г 3 раза в сутки, а также внутривенноили внутримышечно 20-30 мг/сут.

Показания: геморрагические диатезы,обусловленные дефицитом витамина К:механическая желтуха, острый и хроническийгепатит, цирроз печени, передозировкаантикоагулянтов непрямого действия.

Противопоказания: склонность ктромбозу.

Антидоты гепарина. Прикровоточивости ограниченное применение нашлиантидоты гепарина (протамин сульфат, полибрен),которые связывают гепарин (1 мг протамин сульфатасвязывает 80-100 ЕД гепарина).

Применяют при гипергепаринемии,вызванной неправильным применениемантикоагулянтов или после операции сискусственным кровообращением, по 50-100 мгвнутривенно медленно или внутримышечно. Уноворожденных используют дозы с учетом того, что1 мг препарата инактивирует 100 ЕД гепарина.

Показания: гипергепаринемия,гипергепаринемические и сходные с нимигеморрагические диатезы.

Противопоказания: шок,надпочечниковая недостаточность,тромбоцитопения.

Ингибиторы фибринолиза.К этим препаратам относят e-аминокапроновую(eАКК), парааминобензойную (ПАБА) иаминометанциклогексановую (АМСНА) кислоту, атакже естественные ингибиторы кининовой системыи протеаз — контрикал (трасилол), гордокс.

Фармакодинамика ингибиторовфибринолиза заключается в подавленииплазминогена, плазмина, активации фактора XII,кининовой системы. Ингибиторы фибринолизаспособствуют стабилизации фибрина и егоотложению в сосудистом русле, опосредованноиндуцируют агрегацию и адгезию тромбоцитов иэритроцитов. Препараты быстро всасываются вкишечнике и выводятся почками, при внутривенномвведении также быстро элиминируются с мочой.

eАКК применяют внутрь каждые 4 ч вдозе 2-3 г. Общая суточная доза 10-15 г. Вводят такжевнутривенно капельно по 0,5-1 г на изотоническомрастворе каждые 4-6 ч. У новорожденных доза eАКК —0,05 г/кг в сутки внутривенно капельно 1 раз в сутки.

Показания: кровотечение из различныхорганов и тканей, обусловленныегиперфибринолизом, в том числе в связи сДВС-синдромом, при циррозе печени, язвеннойболезни желудка и двенадцатиперстной кишки-маточных, легочных, почечных кровотечениях-тромбоцитопении- гемофилии. Применяют также спрофилактической целью при гемофилии.

Противопоказания и ограничения:склонность к тромбозу и эмболии, болезни почек схронической почечной недостаточностью, тяжелыеформы ИБС и ишемической болезни мозга,беременность.

ПАБА также относится к ингибиторамфибринолиза, но более мощного действия.Показания и противопоказания те же, что и у АКК.

Применяют по 50-100 мг внутривенно или втех же дозах внутрь 2-3 раза в сутки.

АМСНА еще более мощный ингибиторфибринолиза. Применяют так же, как и предыдущийпрепарат.

Контрикал и трасилол (как ингибиторыфибринолиза) используют у новорожденных в дозе 500ЕД/кг в сутки внутривенно однократно.

Выбор препарата

Гемофилия А. Приостановке кровотечения, в пред- и операционномпериоде используют введение антигемофильнойплазмы, криопреципитата, концентрата фактора VIII.У детей с гемофилией А криопреципитат дляпрофилактики кровотечения применяют 1 раз в 2недели в возрасте 1-3 лет в дозе 200 ЕД, с 4-6 лет — 400ЕД, с 7-10 лет — по 600 ЕД внутривенно.

Ингибиторная форма гемофилиитребует введения больших доз концентратафактора VIII (500-1000 ЕД/кг) или плазмафереза с заменойсвежей антигемофильной плазмой. Используюттакже “обходное лечение” — вливание PPSB, а такжепреднизолон или азатиоприн. Последние могут бытьприменены при ревматоидном синдроме.

Гемофилия В.Используют внутривенно струйно вливание сухойили замороженной плазмы в дозе 15-20 мг/кг 1 раз всутки, стремясь к увеличению концентрациифактора IX в крови на 10-15 %. Т1/2 фактора IX равен 30 ч.Применяют также PPSB или концентрат фактора IX вдозе 15 ЕД/кг, в том числе с целью профилактикикровотечений — 1 раз в 10-15 дней. При гемофилии сцелью профилактики кровотечений с 1-5 летназначают по 150 ЕД, с 6-10 лет — 300 ЕД плазмы,содержащей фактор IX, каждые две недели.

Сочетанный прием eAКК,противозачаточных средств и гемопрепаратовможет при всех видах диатезов привести кДВС-синдрому или тромбоэмболии.

Болезнь Виллебранда.Для лечения и профилактики кровотечений,подготовки и проведения операции при болезниВилебранда используют фракцию 0-I (плазма кровибольных гемофилией или здоровых людей, лишенныхфактора VIII), криопреципитат или свежую плазму.

Дефицит фактора VII. Остановкакровотечения обеспечивается повышениемконцентрации фактора VII в плазме больного до 15% ивыше струйным вливанием плазмы в дозе 15 мл/кг илиPPSB в адекватной дозе. T1/2 фактора VII — 3-6 ч, поэтомугемо;

препараты следует вводить 3-4 раза всутки. Первые дозы плазмы 30 мл/кг, последующие 10мл/кг 3-4 раза в сутки.

PPSB вводят в дозе 20-30 ЕД/кг, а затем по 15ЕД/кг каждые 12 ч. В целях профилактики используютeАКК, противозачаточные средства, стимулирующиесинтез К-зависимых факторов свертывания.Противозачаточные средства используют дляпрофилактики и ограничения менструальныхкровотечений.

Дефицит фактора X (болезньСтюарта – Прауэра). Применяют трансфузию плазмы7-10 мл/кг 2 раза в сутки, PPSB — 15-20 ЕД/кг раз в 2-3 дня сучетом Т1/2 фактора Х, равного 37 ч.

Используют также синтетическиегормональные противозачаточные средства(местранол и др.) по 3-4 таблетки в первые 2 сутокменструального цикла и затем по 1 таблетке всутки.

Дефицит фактора V. Прибольших кровопотерях и при подготовке коперациям используют свежезамороженную плазму,а при ее отсутствии — свежую донорскую кровь вобъеме 40-50 мл/кг массы каждые 12 ч, а затем — 15мл/кг. При этом стремятся повысить уровеньфактора V до 25-30%. Возможно введениекриопреципитата и комплекса.

Дефицит фактора II.Используют свежезамороженную или обычную плазмулибо концентрат PPSB в дозе 20- 40 ЕД/кг 1 раз в 2-4 дня,чтобы повысить содержание фактора II в плазмекрови больного до 15-20%.

А- или гипофибриногенемия.Кровотечения из слизистой оболочки и послеэкстракции зуба останавливают eАКК в дозе 0,2 г/кгвнутрь или орошением 5% раствором. При массивныхкровотечениях или в пре- и послеоперационномпериоде применяют фибриноген 0,06 г/кг в сутки(первая доза) и затем через 2-3 дня вновь вливаютфибриноген в поддерживающей дозе 0,03 — 0,04 г/кгмассы. Частота введения определяется Т1/2фибриногена, равной 3-5 суток.

Дефицит фактора ХIII.Хорошо хранится в сухой плазме, которую вводят 1раз в 4-5 дней (Т1/2 фактора XIII — 4 суток) в дозе 10-15мл/кг. Используют также криопреципитат и eАКК.

Дефицит витамина К. Приводитк нарушению синтеза в печени и снижениюконцентрации в плазме крови К-зависимых факторовсвертывания — VII, X, II и IX. Выделяют формы,связанные с недостаточным образованием вкишечнике витамина К (геморрагическая болезньноворожденных, энтеропатия, дисбактериоз),нарушением всасывания витамина К (желтухи),вытеснением витамина его антагонистами(кумарины), повреждением паренхимы печени.

Геморрагическая болезньноворожденных. Встречается у 0,5% детей.Следует подчеркнуть, что и у здоровых детейконцентрация К-зависимых факторов снижена до 40-60%и даже 20-26% от уровня взрослых, а такженаблюдаются уменьшение агрегационнойспособности тромбоцитов и увеличениепроницаемости сосудов. В патогенезе геморрагиипридают значение снижению синтетической функциипечени (депрессии синтеза К-зависимых факторов),прием матерью в последние месяцы беременностиантикоагулянтов, нестероидныхпротивовоспалительных препаратов,противосудорожных средств (фенобарбитал), атакже наличием у матери гепато- и энтеропатии,дисбактериоза. У недоношенных и родившихся убеременных с эклампсией и преэклампсией сниженыконцентрация и активность не только К-зависимыхфакторов, но и факторов I, VIII, XIII. У детей первыхдней жизни при кровоточивости показановнутримышечное введение витамина К в дозе 2-5мг/сут (для недоношенных) либо витамин К1(конакион, мефигон), либо 1% раствор викасола(витамин К3) в дозе 0,3-0,5 мл (для недоношенных 0,2-0,3мл). При дозе викасола более 10 мг может бытьиндуцирован гемолиз.

У детей до 3 лет с тяжелымиэнтеропатиями и дисбактериозом иногданаблюдается геморрагический синдром. Применяютв основном викасол, ферментные и бактериальныепрепараты (лактобактерин, колибактерин) иотменяют антибиотики.

Ангиопротекторы. Кэтой группе относят препараты, влияющие нафункциональное состояние сосудистой стенки(проницаемость, вазоактивность и т.д.): рутин,аскорбиновую кислоту, а также этамзилат идобезилат.

Этамзилат (дицинон) —синтетический негормональный препарат,уменьшает проницаемость мелких сосудов икапилляров. В эксперименте резко усиливаеттромбоцитарно-сосудистую реакцию, не влияет наколичество тромбоцитов, лейкоцитов иэритроцитов, активность факторов свертывания,фибринолиз, останавливает кровотечения измелких и мельчайших сосудов (паренхиматозныекровотечения).

Препарат показан пригинекологических операциях, так какограничивает объем кровопотери, в урологическойпрактике до и во время простатэктомии, встоматологической хирургии (экстракция зубов ит.д.), для лечения и профилактики кровоизлияний вглазное дно. Кроме того, способствует остановкежелудочно-кишечных, легочных кровотечений,эффективен при передозировке кумариновыхпрепаратов.

Для профилактики вводят внутривенноили внутримышечно 0,75-1,0 г за 5-10 мин до операции, влечебных целях используют 0,75-1,0 г внутривенно,внутримышечно или в виде инфузии 4-6 раз в сутки.Внутрь рекомендуют по 0,5 г 4-6 раз в сутки.

Противопоказания: склонность ктромбозу, острая гипотензия.

Добезилат натрия(доксиум) относится к ангиопротекторам. Помеханизму действия близок к дицинону. Применяютв офтальмологии как эффективное средство длялечения и профилактики диабетическойретинопатии и обусловленного ею кровоизлияния вглазное дно из микроаневризм мелких сосудовглаз. Применяют длительно в течение несколькихмесяцев и лет по 0,5 г 2 раза в сутки.