Акушерство и гинекология- сравнительная эффективность применения амоксициллин/клавуланата в терапиипослеродового эндометрита

P>Введение Ведущаяроль в этиологии послеродового эндометрита (ПЭ) в настоящее время принадлежитусловно-патогенным микроорганизмам, составляющим нормальную (индигенную) флоруполовых путей женщин [1-3]. В подавляющем большинстве случаев (85-90%) речь идетоб ассоциациях факультативных анаэробов и облигатной неклостридиальнойанаэробной микрофлоры [1-4]. Именно это обстоятельство в свое время обосновалоцелесообразность использования в терапии ПЭ комбинаций антибиотиков, эффективныхв отношении как аэробной, так и анаэробной инфекции. Классическими комбинациямистали: гентамицин + клиндамицин и цефалоспорины + метронидазол [3, 5, 6,7].Таблица 1. Демографическая и клиническая характеристика обследованныхпациенток

Показатель	Амоксициллин/клавуланат(n=52)	Цефалоспорины +метронидазол (n=42)	Гентамицин+ линкомицин(n=40)	Р
Возраст(лет)	28,1+1,1	28,7+0,9	29,4+1,3	НД
Паритет	1,31+0,1	1,25+0,1	1,40+0,1	НД
Срокбеременности (нед)	39,3+0,2	39,0+0,2	39,4+0,3	НД
Продолжительность родов (ч)	7,2+0,9	7,0+0,7	7,1+0,8	НД
Безводныйпромежуток (ч)	4,6+0,7	4,2+0,5	4,5+0,8	НД
Кесаревосечение	22 (42,3%)	21 (50%)	20 (50%)	НД
(в томчисле экстренное)	11 (50%)	9 (42,9%)	9 (45%)	НД
Антибиотикопрофилактика	24 (46,1%)	21 (50%)	21 (52,5%)	НД
Продолжительность лечения (сут)	6,5+0,9	7,0+1,0	6,8+0,5	НД
Койко-день	17,5+1,1	17,8+1,2	17,9+0,9	НД
Примечание. НД -недостоверно.

Таблица 2. Клиническая эффективностьприменения различных антибиотиков при ПЭ

Результат	Амоксициллин/клавуланат (n=52)		Цефалоспорины + метронидазол (n=42)		Гентамицин + линкомицин (n=40)
	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Излечение	38	73,1	30	71,4	29	72,5
Улучшение	11	21,1	7	16,7	6	15
Неудача	3	5,8	5	11,9	5	12,5

Таблица 3. Бактериологическая эффективностьприменения различных антибиотиков при ПЭ

	Амоксициллин/ клавуланат (n=52)		Цефалоспорины + метронидазол (n=42)		Гентамицин + линкомицин (n=40)
	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Элиминацияпервичного возбудителя	33	63,4	23	54,8	25	62,5
Резкоеснижение титра микробной
обсемененности (>5 lg KOE/мл)	7	13,5	5	11,9	4	10
Элиминацияпервичного возбудителя
споследующей колонизацией
Персистирование первичного
возбудителя	5	9,6	9	21,4	8	20

Таблица 4. Общая эффективность примененияразличных антибиотиков в терапии ПЭ

Эффективность	Амоксициллин/клавуланат (n=52)		Цефалоспорины + метронидазол (n=42)		Гентамицин + линкомицин (n=40)
	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Удовлетворительная	46	88,5	32	76,2	32	80
Низкая	6	11,5	10	23,8	8	20

Однако в последнее время всвязи с изменениями этиологической структуры заболевания и широкимраспространением микроорганизмов, устойчивых к действию b-лактамных антибиотиков,эффективность применения аминогликозидов и цефалоспоринов в терапии ПЭзначительно снизилась [1, 2, 4, 6, 7]. Это обусловливает необходимость поискановых, более рациональных подходов к антибиотикотерапии ПЭ. В настоящемисследовании проведено сравнительное рандомизированное исследованиеэффективности традиционного комбинированного применения антибиотиков имонотерапии ПЭ амоксициллин/клавуланатом (препарат аугментин фирмы “SmithKlineBeecham”,Великобритания).
Материалы иметоды
У 134 пациенток с ПЭ проведено открытоесравнительное рандомизированное исследование эффективности применения различныхсхем антибиотикотерапии. У 52 пациенток (30 после самопроизвольных родов и 22после операции кесарева сечения) использовали амоксициллин/клавуланат, у 42пациенток (21 после самопроизвольных родов и 21 после кесарева сечения)применяли комбинацию цефалоспоринов (цефазолин, цефтриаксон или цефтазидим) сметронидзолом и у 40 пациенток (20 послесамопроизвольных родов и 20 после кесарева сечения) комбинацию гентамицина склиндамицином (или линкомицином).
Диагностику эндометрита иконтроль за проводимым лечением осуществляли на основании клинических данных(неоднократный подъем t?37,5 со 2 сутокпосле родов, лейкоциты в общем анализе крови ?12000/мл3, палочкоядерныенейтрофилы ? 10%, болезненность и пастозность матки при пальпации, гноевидныелохии) и результатов качественного и количественного бактериологическогоисследования содержимого полости матки до и послелечения.
Амоксициллин/клавуланат назначали внутривенно всуточной дозе от 3,6 г (по 1,2 г 3 раза) до 4,8 г (по 1,2 г 4 раза) в течение2-3 сут с последующим переходом на таблетированную форму (по 625 мг 3 раза).Курс терапии обычно составлял 5-8 дней.
В сравнительныхгруппах применяли цефазолин (по 1 г 3-4 раза в сутки внутримышечно, а такжецефтриаксон (по 2 г 1 раз в сутки) или цефтазидим (по 1-2 г 2 раза в суткивнутримышечно) в комбинации с метронидазолом (0,5 г 3 раза в сутки). Принеобходимости препараты вводили внутривенно.
Гентамицинназначали в дозе 160-240 мг в сутки (по 80 мг 2-3 раза внутримышечно вкомбинации с линкомицином или клиндамицином (600 мг 3 раза в суткивнутримышечно). Курс терапии обычно составлял 5-8дней.
Результаты Основныедемографические и клинические характеристики обследованных женщин представлены втабл.1.
Как видно из приведенных данных, по основнымхарактеристикам рассматриваемые группы родильниц практически не различались, чтодает основание для проведения объективного сравнительного анализа. Обращает насебя внимание значительная продолжительность нахождения пациенток в стационарепосле родоразрешения (в среднем 17-18 сут). Это было обусловлено позднейклинической манифестацией заболевания и как следствие запоздалым переводом во IIакушерское отделение (в среднем на 7-8-е сутки). Продолжительность же самоголечения была примерно одинакова во всех наблюдаемых группах и в среднемсоставила 6-7 сут.
Возбудителями ПЭ в подавляющембольшинстве случаев (90%) были ассоциации факультативной и облигатной анаэробноймикрофлоры. Среди факультативных анаэробов чаще всего высевались энтеробактерии- 42,3% (в частности, Е. сoli - 26,9%) и энтерококки - 37,2% (S.faecalis). Изоблигатных анаэробов наиболее часто обнаруживали бактероиды -34,6%.
Количество микробов-ассоциантов в каждом случае ПЭколебалось от 2 до 9 и в среднем составило 3,7.
При оценкерезультатов проводимой терапии учитывали клиническую и бактериологическуюэффективность сравниваемых препаратов. Клинические результаты трактовали как: 1.Излечение - исчезновение всех симптомов и признаков заболевания и нормализациятемпературы. 2. Улучшение - частичное купирование симптоматики, но не полное ееисчезновение. 3. Неудача - отсутствие значительной ремиссии базисных симптомов ипризнаков.
Бактериологическую реакцию оценивали какудовлетворительную при: 1) ликвидации первичного возбудителя, 2) резком снижениититра микробной обсемененности полости матки (более чем на 5 lg KOE/мл), 3)элиминации первичного возбудителя с последующей бессимптомнойколонизацией.
Неудовлетворительной бактериологическуюреакцию расценивали при персистировании первичного возбудителя в высокомтитре.
Сравнительная клиническая оценка эффективностиприменяемых антибиотиков представлена в табл.2.
Приприменении амоксициллин/клавуланата клинические результаты расценены как“излечение” у 38 (73,1%) пациенток, как “улучшение” у 11 (21,1) и как “неудача”у 3 (5,8%). Клиническая неудача, потребовавшая в итоге назначения дополнительнойантибактериальной терапии другими препаратами, отмечена у 3 пациенток сэндометритом после операции кесарева сечения.
Приприменении цефалоспоринов с метронидазолом и гентамицина с линкомицином отмеченачетко выраженная тенденция к снижению клинической эффективности: “неудачи”терапии отмечены у 5 пациенток в каждой группе (11,9 и 12,5% случаевсоответственно).
Оценка бактериологической эффективностиприменения различных антибиотиков при ПЭ представлена в табл.3.
При контрольномбактериологическом исследовании после окончания курса леченияамоксициллин/клавуланатом бактериологическая эффективность терапии расценена как“удовлетворительная” у 47 (90,4%) родильниц, в том числе: а) элиминацияпервичного возбудителя и стерилизация очага инфекции отмечена у 33 (63,4%)пациенток, б) резкое снижение титра микробной обсемененности - у 7 (13,5 %)больных, в) элиминация первичного возбудителя с колонизацией наблюдалась у 7(13,5%) родильниц.
При колонизации выделяли главным образомэнтерококки и эшерихии в количестве не более 5 х 10⁴ КОЕ/мл. Как “неудовлетворительная” бактериологическаяэффективность оценена у 5 (9,6%) больных (все после оперативногородоразрешения). При повторном обследовании у них выделены первичные возбудителив высоком титре (10⁵ -10⁸КОЕ/мл).
Персистирование первичного возбудителя в матке ввысоком титре (т.е. “неудовлетворительная” бактериологическая реакция) в 2 разачаще была отмечена при применении цефалоспоринов с метронидазолом и гентамицина с линкомицином (у 21,4 и 20% пациентоксоответственно).
Побочные реакции в виде очаговой сыпи накоже и легкой диареи отмечены после окончания курса терапии у 2 больных приприменении амоксициллин/клавуланата и у 1 больной при назначении гентамицина слинкомицином. У всех пациенток эти проявления быстро купировались без какой-либодополнительной терапии.
В итоге общая эффективностьамоксициллин/клавуланата (с учетом клинических и микробиологических данных)составила 88,5% (табл. 4).
При применении традиционныхкомбинаций гентамицина с линкомицином и цефалоспоринов с метронидазолом общаяэффективность оказалась ниже и составила 80 и 76,2 % соответственно (различия недостоверны).
Обсуждение Этиологическаяструктура ПЭ остается весьма динамичной и зависит от ряда факторов, важнейшим изкоторых в настоящее время является антибактериальная терапия. Так, в последниедва десятилетия чрезвычайно широкое и не всегда оправданное применение вакушерской практике цефалоспоринов и аминогликозидов привело к резкомуувеличению этиологического значения энтерококков, как известно, нечувствительныхк указанным антибиотикам [1, 2, 4, 6, 7]. В нашем исследовании энтерококки такжеоказались наиболее часто выделяемыми возбудителями ПЭ (37,1%). Именно этообстоятельство заставляет некоторых исследователей вернуться к добавлениюампициллина в традиционные комбинированные схемы лечения ПЭ [6]. Однако на фоневнедрения в практику все новых поколений b-лактамных антибиотиков широкое распространение в клиникеполучили устойчивые к ним микроорганизмы, что связано с продукцией имиb-лактамаз -ферментов, гидролизующих b-лактамное кольцоантибиотиков.
Разработка комбинированных препаратов -полусинтетических пенициллинов с ингибиторами b-лактамаз - позволила успешнорешить целый ряд проблем. В состав препарата аугментин входят амоксициллин,обладающий широким спектром бактерицидного действия, и клавулановая кислота -ингибитор b-лактамаз. Такое сочетание открывает возможности дляпроведения монотерапии ПЭ, так как этот препарат высокоэффективен в отношениикак факультативных, так и облигатных анаэробов, определяющих практически весьспектр этиологически значимых возбудителей ПЭ.
Проведенноесравнительное исследование эффективности различных схем антибиотикотерапии ПЭпоказало тенденцию к более высокой общей эффективности амоксициллин/клавуланата(88,5%) по сравнению с традиционными комбинациями гентамицина с линкомицином(80%) и цефалоспоринов с метронидазолом (76%). Причем и клинические неудачи, и“неудовлетворительная” бактериологическая оценка в 2 раза чаще наблюдается приприменении стандартных схем антибиотикотерапии. В подавляющем большинствеслучаев это было связано с устойчивостью выделенных энтерококков кцефалоспоринам и гентамицину. Кроме того, некоторые штаммы облигатных анаэробов,выделенные у наблюдаемых больных (Bacteroides ovatus, B. intermedium,B. rubinicola, Streptococcus intermedius),оказались устойчивыми к метронидазолу - препарату, наиболее часто используемомув клинике в качестве антианаэробного.
Таким образом,широкое распространение в клинике условно-патогенных микроорганизмов,продуцирующих b-лактамазы, высокая эффективностьамоксициллина/клавуланата в отношении как факультативных (в том числе иэнтерококков), так и облигатных анаэробов, хорошая переносимость у большинствапациенток, возможность монотерапии по сравнению с традиционной комбинированнойантибиотикотерапией дают основание считать амоксициллин/клавуланат в настоящеевремя препаратом выбора для лечения острогоПЭ.
Литература:
1. НиконовА.П.//Послеродовый эндометрит как проявление раневой инфекции: Автореф. дисс…д-ра мед.наук. М., 1993.
2. Никонов А.П., Анкирская А.С.//Антибиотики и химиотер. 1991- 36(6): 25-7.
3. Gibbs R.//Med Clin North Am 1989- 73 (3): 713-21.
4. Newton R., Prihoda T., Gibbs R// ObstetGynecol 1990- 75(3, Pt 1): 402-6.
5. Carlson C., Duff P. //Obstet Gynecol 1990- 3: 343-6.
6. Resnik E., Harger J.,Kuller J.// J Reprod Med 1994- 39 (6): 467-72.
7. StovallT., Thorpe E., Ling F.// J Reprod Med 1993- 38(11):843-8.