Урология и андрология-лучевая терапия рака предстательной железы

Видео: «Лучевая терапия рака предстательной железы»

Рак мочевого пузыря (РМП) составляет около 2 - 2,5% в структуревсех онкологических заболеваний. На его долю приходится около 35%от всех новообразований мочеполовой системы.
Основным методом лечения РМП, как поверхностного, так и инвазивного,является оперативный. Однако, несмотря на постоянное совершенствованиеоперативной техники, применение обширных оперативных вмешательств,результаты чисто хирургического лечения больных РМП часто остаютсянеудовлетворительными. При поверхностном раке в среднем у 60 - 70%больных наблюдаются рецидивы заболевания, а у 10-15% - прогрессияопухоли. От 40 до 80% больных инвазивным РМП, подвергнутых цистэктомии,погибают от метастазов.
Химиотерапия как метод, позволяющий в значительной степени улучшитьрезультаты оперативного лечения, нашла широкое применение в последниедва десятилетия. Варианты проведения химиотерапии различны при разныхстадиях заболевания. Далее мы остановимся на них подробнее.

Химиотерапия поверхностного РМП

Как указывалось, основной проблемой лечения больных поверхностнымРМП являются частые рецидивы и прогрессия опухоли. Причинами рецидивовявляются: диффузный характер неопластических изменений уротелия,очаги карциномы in situ, сопутствующие папиллярной опухоли, ивозможность имплантации опухолевых клеток во время операции. Ясно,что только оперативный метод лечения - удаление опухоли - не способенвоздействовать на все указанные факторы. Поэтому, согласно современнымпредставлениям, лечение поверхностных новообразований мочевогопузыря должно включать: 1) удаление опухоли, 2) профилактику рецидивови 3) предупреждение прогрессии опухоли. Для удаления поверхностныхновообразований применяется, как правило, трансуретральная электрорезекция(ТУР) мочевого пузыря, а ведущее значение в реализации второйи третьей частей данной программы принадлежит внутрипузырной химиотерапии(ХТ) и иммунотерапии. Следует отметить, что "золотым стандартом"лечения карциномы in situ является внутрипузырная иммунотерапиявакциной БЦЖ, которая, кроме того, является высокоэффективнымпрепаратом для профилактики рецидивов поверхностного РМП послеТУР.
Наибольшую эффективность при внутрипузырной химиотерапии поверхностногоРМП показали доксорубицин (адриамицин, растоцин, доксолем), митомицинС и тиотэф. Однако внутрипузырная химиотерапия как самостоятельныйметод лечения в настоящее время применяется редко, и эти препаратышироко используются для профилактического лечения после ТУР мочевогопузыря.
По опубликованным данным многих авторов, проводивших рандомизированныеисследования по изучению влияния профилактической химиотерапиина частоту рецидивов РМП, которые охватывают опыт лечения болеечем 2500 пациентов, рецидивы поверхностного РМП после ТУР составилив среднем около 60%. Профилактическое применение тиотэфа снижалоих частоту в среднем на 17%, доксорубицина - на 18%, митомицинаС - на 15% [1].
Изучение влияния профилактической внутрипузырной химиотерапиина частоту прогрессии поверхностного РМП, т. е. на его переходв инвазивную опухоль или увеличение степени анаплазии опухолевыхклеток, не выявило преимущества в группе химиотерапии. По суммарнымданным рандомизированных исследований семи авторов, прогрессияопухоли отмечалась у 60 (6,6%) из 912 больных, получавших послеТУР профилактическую химиотерапию и у 37 (7,2%) из 511 пациентов,которым была произведена только операция. Ни одно из 7 представленныхисследований не подтвердило преимущество адъювантной внутрипузырнойхимиотерапии в отношении прогрессии по сравнению с только ТУР.Не получено достоверных различий в частоте прогрессии и при анализесуммированных данных [1].
Более поздние рандомизированные исследования, охватывающие значительноечисло больных, также подтвердили положительное влияние адъювантнойвнутрипузырной химиотерапии на снижение частоты рецидивов поверхностногоРМП, не выявили достоверных различий в частоте прогрессии опухолии не отметили различий в отдаленных результатах лечения междубольными, получавшими профилактическое лечение, и подвергнутымитолько ТУР [2, 3].
В ОНЦ РАМН также изучалась проблема снижения частоты рецидивову больных поверхностным РМП. Для профилактической химиотерапииприменяли тиотэф и адриамицин. Контрольную группу составили больные,подвергнутые только оперативному лечению.
Было показано снижение частоты рецидивов у больных, получавшиххимиотерапию (61% по сравнению с 74% в контроле), но различиепоказателей статистически недостоверно. Дальнейший анализ выявил,что в группе химиотерапии имеется достоверное различие в частотерецидивов у больных с впервые выявленным РМП и больных, поступившихв связи с рецидивной опухолью (39 и 74% соответственно) . Различалисьи сроки наступления рецидива (22 мес у первичных и 9 мес у повторныхбольных).
Оценка результатов адъювантной химиотерапии отдельно у больныхс впервые выявленным РМП и больных, получавших лечение по поводурецидивного рака, показала, что адъювантная химиотерапия достоверноснижает частоту рецидивов лишь у первичных больных (39% в группеХТ и 65% в контроле) и практически не влияет на течение заболеванияу больных рецидивным РМП.
Более эффективным химиопрепаратом в плане предотвращения рецидивовоказался тиотэф (частота рецидивов при применении тиотэфа, адриамицинаи в контрольной группе - 52, 68 и 74% соответственно).
Мы не выявили различий в частоте прогрессии опухоли, которая наблюдаласьу 5,6% больных в группе получавших профилактическую ХТ и у 6,6%пациентов контрольной группы.
Показано достоверное улучшение безрецидивной выживаемости в группебольных, получавших адъювантную ХТ тиотэфом, по сравнению с контрольнойгруппой. Различий в безрецидивной выживаемости между группами,получавшими тиотэф и адриамицин, а также адриамицин и контрольнойгруппой, не получено.
Таким образом, на основании данных литературы и собственного опытаможно заключить, что адъювантная внутрипузырная химиотерапия больныхповерхностным РМП позволяет снизить частоту рецидивов и отодвинутьсроки их возникновения по сравнению с группой больных, получавшихтолько хирургическое лечение. Эффективность ХТ выше у больныхс впервые установленным диагнозом. Адъювантная химиотерапия невлияет на частоту прогрессии опухоли.

Химиотерапия инвазивного РМП

Видео: Актуальная урология. Лечения рака предстательной железы

При инвазивном РМП применяется системная полихимиотерапия, основнымикомпонентами которой являются цисплатин и метотрексат. Наибольшеепризнание получили комбинации MVAC (метотрексат, винбластин, адриамицин,цисплатин) и CMV (цисплатин, метотрексат, винбластин). Разработанныепервоначально для лечения диссеминированного РМП эти схемы с успехомстали применять при местно-распространенном процессе в комбинациис оперативным лечением. Химиотерапия местно-распространенногоинвазивного РМП может использоваться в нескольких вариантах: какпредоперационная (неоадъювантная), в том числе в сочетании с лучевойтерапией, и как послеоперационная (адъювантная).
Перед неоадъювантной химиотерапией ставятся следующие задачи:во-первых, уменьшение размеров или стадии опухоли, что увеличиваетабластичность операции и позволяет у отдельных больных сохранитьфункционирующий мочевой пузырь- во-вторых, воздействие на микрометастазы.Последнее касается, главным образом, группы больных с местнойраспространенностью опухоли, соответствующей Т3 - T4а, у которыхвелика вероятность наличия микрометастазов к началу лечения.
К положительным качествам неоадъювантной химиотерапии относятследующие:
1) В результате проведения неоадъювантной ХТ возникает возможностьопределения химиочувствительности опухоли in vivo. Это очень важныймомент, так как он позволяет своевременно сориентироваться относительнодальнейшего лечения больного. В тех случаях, когда ХТ оказаласьнеэффективной, больному предлагается цистэктомия. Если же послепроведения двух курсов лечения отмечается значительное уменьшениеопухоли (более 50%), то может быть продолжена ХТ до полной регрессииили добавлена лучевая терапия.
2) Предполагая, что "ответ" микрометастазов будет такимже, как и первичной опухоли, можно надеяться на улучшение результатовлечения. Раннее начало лечения микрометастазов повышает возможностиХТ, так как препараты воздействуют на малые объемы наиболее активнойчасти клеток.
Но особенно важно то, что нерезектабельная опухоль может бытьпереведена в резектабельную и при полной ее регрессии имеетсявозможность сохранить мочевой пузырь.
Наряду с достоинствами неоадъювантная ХТ имеет и определенныенедостатки:
1) Не все больные нуждаются в химиотерапии по поводу микрометастазов.Прежде всего это относится к больным со стадиями заболевания Т2-Т3а.Вероятность наличия отдаленных метастазов у этой группы больныхдостаточно низка, а 5-летняя выживаемость после цистэктомии составляет60-70% и практически не улучшается при применении неоадъювантнойХТ. В то же время необходимо отметить, что используемая комбинированнаяХТ достаточно токсична, наблюдаются и летальные исходы от осложненийлечения (по данным ОНЦ РАМН, в 1,4% случаев).
2) При неэффективности неоадъювантной ХТ или неправильной интерпретации"ответа" опухоли на лечение упускается время для радикальнойоперации.
Анализ литературных и собственных данных показывает, что частотаполных регрессий опухоли при неоадъювантной ХТ составляет 10-47%,а суммарная эффективность доcтигает 80%. Эффективность неоадъювантнойХТ зависит от стадии заболевания. При опухолях, ограниченных стенкоймочевого пузыря, частота полных регрессий достигает 83%, а припоражениях, распространяющихся на паравезикальную клетчатку илипереходящих на соседние структуры, не превышает 32% [4].
Одним из основных вопросов, возникающих при проведении неоадъювантнойХТ инвазивного РМП, является оценка эффекта. Практически все авторыотмечают, что у ряда больных опухоль уменьшается в размерах, уменьшаетсястадия заболевания, но оценить истиную величину регрессии опухоликрайне сложно. Несмотря на применение самых современных методовисследования (КТ, МРТ) ошибка достигает 30-40%. По данным ОНЦ,у 75% больных с клинически полной регрессией опухоли, которымбыла произведена цистэктомия, гистологически находили опухолевыеклетки в толще стенки мочевого пузыря. По данным литературы, убольных с клинически полной регрессией опухоли после химиотерапиичастота рецидива РМП достигает 71%. Таким образом, достижениеклинически полной регрессии не говорит об излечении больного.
Учитывая несовершенство методов диагностики, большинство специалистоввыполняют цистэктомию даже больным с клинически полной регрессиейопухоли и лишь немногие оставляют подобных пациентов под наблюдением.Мочевой пузырь удается сохранить у 42,9-92% больных с клиническиполной регрессией и у 16,7 - 35% всех пациентов, получавших неоадъювантнуюХТ.
Практически все авторы отмечают прогностическое значение неоадъювантнойХТ на отдаленные результаты лечения больных инвазивным РМП, т.е.выживаемость больных, достигших полной регрессии опухоли, значительновыше, чем пациентов с частичной регрессией или леченных без эффекта.По данным ОНЦ РАМН, 5-летняя выживаемость больных с клиническиполной регрессией опухоли после неоадъювантной химиотерапии составила86%, с частичной регрессией - 40%, а больных, лечение которыхбыло неэффективным, - 16%.
Высокая частота объективных регрессий опухоли в результате проведениянеоадъювантной ХТ, уменьшение стадии заболевания, благоприятныеотдаленные результаты, полученные исследователями в нерандомизированныхисследованиях, привели к тому, что с применением неоадъювантнойХТ связывались надежды на значительное улучшение результатов лечениябольных инвазивным РМП. Однако проведение крупных рандомизированныхисследований показало, что выживаемость больных, подвергнутыхХТ и цистэктомии, сравнима с выживаемостью пациентов, которымбыла произведена только цистэктомия.
Изучение литературных данных показывает, что единой точки зренияна целесообразность проведения неоадъювантной ХТ у больных инвазивнымРМП до сих пор нет. Некоторые авторы полагают, что неоадъювантнаяхимиотерапия улучшает результаты лечения больных инвазивным РМПпо сравнению с только цистэктомией. Другие заключают, что неоадъювантнаяХТ приблизительно на 15% улучшает результаты лечения РМП при стадияхТ3b-Т4 по сравнению с только цистэктомией и не влияет на выживаемостьбольных со стадиями Т2-Т3а.
Ряд исследователей считает, что у тщательно отобранных больныхсо стадиями Т2-Т3а может быть сохранен мочевой пузырь. Наконец,существует точка зрения, что неоадъювантная ХТ не улучшает общейвыживаемости и не позволяет сохранить мочевой пузырь у большинствабольных. Этот подход лишь разделяет больных на пациентов с хорошимпрогнозом (тех, кто достиг полной регрессии опухоли) и плохимпрогнозом (леченные с частичным эффектом или без эффекта).
На наш взгляд, применение неоадъювантной ХТ оправдано у больныхинвазивным РМП, так как у "ответивших" на лечение уменьшаютсяразмеры опухоли, подавляется наиболее актвная и злокачественнаячасть опухолевых клеток и тем самым создаются условия для улучшениярезультатов последующего оперативного лечения. У части пациентовуменьшение размеров опухоли позволяет выполнить им органосохраняющуюоперацию.
Решение о проведении адъювантной химиотерапии принимается послевыполнения радикальной операции, чаще всего - цистэктомии. Считается,что послеоперационную химиотерапию следует назначать в следующихслучаях: 1) при гистологически подтвержденных метастазах в удаленныхрегионарных лимфатических узлах- 2) при опухолевой инфильтрациипаравезикальной клетчатки- 3) при обнаружении опухолевых клетокв просвете лимфатических или кровеносных сосудов удаленной первичнойопухоли. Т. е. показанием к проведению адъювантной химиотерапиислужит большая вероятность развития рецидива заболевания. Используютте же схемы химиотерапии, что и для неоадъювантного лечения -MVAC и CMV.
Преимуществом адъювантной химиотерапии является то, что она воздействуетна предполагаемые микрометастазы- минимальный объем опухоли создаетнаиболее благоприятные условия для достижения положительного результата.Кроме того, химиотерапия проводится после операции, и в случаеее неэффективности не теряется время до радикального хирургическоголечения, как это может быть при проведении неоадъювантной химиотерапии.
Основным недостатком послеоперационной химиотерапии является отсутствиеконтроля за ее эффективностью, так как уже удалена опухоль, пореакции которой можно было бы судить о действенности лечения.Предполагается, что часть пациентов получает заведомо неэффективнуютерапию, которая может привести к нежелательным последствиям.
Мнения об эффективности адъювантной химиотерапии различны. Многиеавторы считают, что она позволяет улучшить отдаленные результатылечения в группе больных с высоким риском развития рецидива всреднем на 20-30%.
В последнее время хорошие результаты получены при использованиихимиолучевого лечения больных инвазивным РМП. Химиопрепараты используютсякак в виде монотерапии (цисплатин), так и в комбинациях (CMV идр.). Лечение применяется у больных, которым не показана цистэктомияили как неоадъювантная терапия перед цистэктомией. "Ответ"на химиолучевую терапию превышает 70%, а 5-летняя выживаемостьбольных, не подвергнутых цистэктомии, - 50%- причем выживаемостьпациентов, "ответивших" на лечение, достигает 70%. Высокаячастота полных регрессий позволяет рассчитывать на сохранениемочевого пузыря у значительного числа больных.

Лечение диссеминированного РМП

Видео: Гормональная терапия рака предстательной железы

В лечении диссеминированного РМП химиотерапии принадлежит ведущаяроль. Наиболее часто используется комбинация MVAC. При ее примененииобщий ответ опухоли на лечение достигает 70-72% при частоте полныхрегрессий до 36%. Применение химиотерапии у больных диссеминированнымраком позволяет добиться средней продолжительности жизни 12-13мес, что вдвое больше, чем у нелеченных больных. К сожалению,лишь у незначительной части больных удается добиться длительногоконтроля за заболеванием. До 18% больных диссеминированным РМП,получавших химиотерапию MVAC, живут 4 года [5]. Основными токсическимипроявлениями такого интенсивного режима, как MVAC, являются миелосупрессияи мукозиты. Ведутся поиски других эффективных комбинаций химиопрепаратовдля лечения РМП. Высокая эффективность продемонстрирована приприменении сочетания гемцитабина (гемзар) и цисплатина. При использованииданной комбинации в качестве терапии первой линии объективныйэффект отмечен более чем в 70% наблюдений. Применение гемзарау больных, ранее получавших схему MVAC, было эффективным у 21- 38% пациентов.
Представляется перспективной комбинация доксетаксела с цисплатином.При диссеминированном уротелиальном раке суммарный эффект достигает60% с частотой полных регрессий до 26%. При местно-распространенномраке РМП использование данной комбинации в качестве неоадъювантнойтерапии позволяет получить патологоанатомически полную регрессиюопухоли более чем у 40% больных.
Таким образом, лекарственная терапия нашла широкое применениепри РМП. Если при локальном поражении мочевого пузыря химиотерапияв настоящее время не рассматривается как самостоятельный методлечения и применяется как адъювантное или неоадъювантное дополнениек операции, то у больных диссеминированным раком она являетсяосновным методом лечения, позволяющим у ряда пациентов длительноевремя контролировать течение болезни.

Литература:

Видео: Главный врач клиники Дократес Тимо Йоенсуу рассказывает о лечении рака предстательной железы

1. Lamm DL. Anti-Cancer Drugs. 1992-3 (1):39-47.
2. Kurth K, Tunn U, Ay R, Schroder FH. et al. J.Urol. 1997-158(2):378-84.
3. Tolley DA, Parmar MКB, Grigor KM. et al. J. Urol.- 1996-155(4):1233-8.
4. Srougi M, Simon S.D. J.Urol. 1994-151 (3):593-7.
5. Sternberg CN, Yagoda A, Scher HI, et al. Cancer. 1989-64:2448-58.