Онкология-

О.Б. Лоран, Д.Ю. Пушкарь, П.И. Раснер

МГМСУ, Москва

источник RosOncoWeb.Ru

Рак мочевого пузыря в структуре онкологической заболеваемости населенияРоссии занимает 8-ое место у мужчин и 18-ое - у женщин. С 1990 по1998 гг. заболеваемость раком мочевого пузыря увеличилась на 34,8%и продолжает увеличиваться в среднем на 13% в год.

Рак мочевого пузыря в первую очередь поражает мужчин. Соотношениемужчин и женщин, страдающих этим заболеванием, равняется 88:12.Причина возникновения рака неизвестна, но абсолютно доказаннымиявляются профессиональные вредности. Сегодня известны около 40профессий с высоким риском заболеваемости раком мочевого пузыря,большинство из которых относятся к резиновой и красильной промышленности.Ведущее значение в этиологии рака мочевого пузыря имеют курениеи привычка длительно задерживать мочу в мочевом пузыре.

Согласно современной клинической классификации рака мочевогопузыря, к поверхностным относятся опухоли, не выходящие за пределыслизистой оболочки: Та (неинвазивная папиллярная карцинома), Тis(карцинома in situ) и Т1 (опухоль распространяется на субэпителиальнуюсоединительную ткань). Помимо глубины инвазии, большое значениев отношении прогноза эффективности лечения и продолжительностижизни имеет степень дифференцировки опухоли, обозначаемая G иизмеряющаяся в баллах от 1 до 4.

Сложность диагностики рака мочевого пузыря на начальных стадияхобъясняется бессимптомной картиной заболевания. У большинствапациентов причиной обращения к урологу служит гематурия, появляющаяся,чаще всего, на II-III стадиях заболевания. Помимо стандартногообщего обследования, пациенты с подозрением на рак мочевого пузырядолжны подвергаться специфическому обследованию, включающему цитологическоеисследование мочи, иммунохроматографическое исследование на наличиегена опухоли мочевого пузыря в моче (BTA), иммуноферментный методопределения ядерных матриксных белков (NMP-22) и некоторые другие,менее распространенные неспецифические тесты. Самым информативными точным диагностическим методом, тем ни менее, остается уретроцистоскопияс биопсией мочевого пузыря. Широко применяются также ультразвуковыеи рентгенологические методы исследования. Все большую популярностьзавоевывает флуоресцентная цистоскопия с введением в мочевой пузырь5-аминолевулиновой кислоты.

Лечение больных поверхностным раком мочевого пузыря обычно начинаютс трансуретральной резекции. Неоадъювантная химио- и иммунотерапияприменяется редко. Операция носит лечебно-диагностический характери призвана по возможности более радикально удалить опухоль. Основаниеопухоли удаляется, включая мышечный слой, и исследуется отдельно.Морфологическое исследование основания опухоли дает наиболее точноепредставление о глубине инвазии.

Поверхностные формы рака мочевого пузыря (Та,Т1,Тis) обладаютвыраженной тенденцией к рецидивированию: частота рецидивов колеблетсяот 50% до 95%. Группу высокого риска в отношении частоты рецидивови возможного перехода в инвазивные стадии составляют больные смультифокальным поражением мочевого пузыря, низкодифференцированнымиформами (G3), а также больные раком in situ. Так, при низкодифференцированномповерхностном раке мочевого пузыря рецидивы после проведенноголечения возникают у 80% больных, а почти у половины из них поверхностныйрак переходит в инвазивные формы (Koch, 1996). Рак in situ мочевогопузыря прогрессирует в инвазивные формы у 54% больных (Lamm, 1992).

"Золотым стандартом" в лечении поверхностных форм ракамочевого пузыря во всем мире признается трансуретральная резекция(ТУР) мочевого пузыря с последующей (адъювантной) внутрипузырнойхимио- или иммунотерапией.

Из наиболее известных препаратов для химиотерапии следует упомянутьтиотэф, адриамицин и митомицин С. В последние годы популярностьхимиотерапии при поверхностном раке мочевого пузыря значительноуменьшилась за счет широкого распространения иммунотерапии. Извсех химиотерапевтических препаратов лишь митомицин С может сравнитьсяпо эффективности с иммунотерапией, но стоимость его на курс лечениязначительно выше.

Адъювантная иммунотерапия поверхностного рака мочевого пузыряполучила широкое распространение после того, как в 1976 г. Moralesи соавторы впервые опубликовали данные об эффективном внутрипузырномприменении вакцины БЦЖ с целью профилактики продолженного ростаи рецидивов опухоли. Базовый курс лечения БЦЖ подразумевает выполнение6 инстилляций с периодичностью в одну неделю. Многими исследованиямидоказано повышение эффективности проводимого лечения при пролонгациикурса до 12, а в отдельных случаях и до 26 инстилляций за последующие3 года. (Lamm et al., 1997).

Механизм противоопухолевого действия вакцины БЦЖ до конца неизучен, однако многочисленными исследованиями показано, что вего основе лежит локальная иммунная реакция, в которой задействованыТ-лимфоциты, макрофаги и целый ряд цитокинов.

Рецидивы поверхностного рака TaG1 после ТУР мочевого пузыря иадъювантной иммунотерапии наступают в среднем у 6,5% больных (Kulkarniс соавт., 1997). Однако частота рецидивов рака после аналогичноголечения больных в стадии Т1G3 остается сравнительно высокой исоставляет 39,7% (de Paula с соавт., 1997). В этой связи у 1/3пациентов, страдающих раком мочевого пузыря в стадии Т1G3, альтернативойТУР в сочетании с внутрипузырной иммунотерапией, по мнению Websterс соавт.(1997), Palou с соавт. (1997) и др., является цистэктомия.Тем не менее, подобная точка зрения на тактику лечения больныхповерхностными формами рака мочевого пузыря остается дискуссионной.

Несколько сравнительных исследований эффективности сочетаниямонотерапии БЦЖ и комбинированной терапии БЦЖ с химиотерапевтическимипрепаратами выявило отсутствие статистически значимых различий.(Witjeset al., 1998). По этой схеме инстилляции БЦЖ предварялись 4-хкратным введение митомицина С.

Еще одним методом иммунотерапии рака мочевого пузыря являетсявнутрипузырное введение интерферонов. Наиболее популярным препаратомэтой фармакологической группы является интерферон-a. Интерфероныобладают доказанной иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью,но эффективность их применения уступает терапии БЦЖ. Единственноеисследование комбинированного применения БЦЖ и IFN-a-2b у 12 пациентовпоказало хорошую переносимость и 75% эффективность лечения. (Strickeret al., 1996).

Помимо БЦЖ и интерферона-a, еще одним препаратом с иммуномодулирующимдействием, заслуживающим упоминания, является интерлейкин-2. Первыйопыт его применения принадлежит Pizza и соавторам (1984). Немногочисленныерезультаты его применения свидетельствуют о более низкой по сравнениюс БЦЖ эффективности лечения.

Существует мнение, что трансуретральная резекция мочевого пузыряможет привести к диссеминации опухолевого процесса (Soloway, 1980-Pode с соавт., 1987- Dosterlink с соавт., 1993) и поэтому необходимывнутрипузырные инстилляции химиопрепаратов или БЦЖ непосредственнопосле завершения операции. Это положение является дискутабельными требует убедительных доказательств, тем более что Teran с соавт.(1997), изучив иммуноцитохимическим методом клеточный состав периферическойкрови у 10 больных до и через 1 час после ТУР мочевого пузыряпо поводу поверхностного рака, не выявили признаков диссеминацииопухолевого процесса.

В нашей клинике принят следующий алгоритм лечения поверхностныхформ рака мочевого пузыря:

За период с 1995 по 2001 гг. в урологической клинике МГМСУ прошлилечение 172 больных поверхностным раком мочевого пузыря, которымбыла выполнена трансуретральная резекция мочевого пузыря с адъювантнойвнутрипузырной иммунотерапией БЦЖ. Средний возраст пациентов составил44,7 года, мужчин было 148, женщин - 24. Стадия рТа была диагностированау 94 пациентов, а рТ1 - у 78. Терапия проводилась по схеме Morales:после стандартного инициального курса проводилась поддерживающаятерапия в виде ежемесячных инъекций в течение полугода.

Исследование носило параллельный характер: у 62 больных (среднийвозраст 47,1 года- 25 больных со стадией рТа и 37 - со стадиейрТ1) по аналогичной схеме выполнялись инстилляции доксорубициномв дозе 40 мг. У 13 больных (средний возраст 52,4 года) со стадиейpТ1 после ТУР мочевого пузыря проведен курс адъювантной химиотерапии(у 9 пациентов использовался адриабластин, а у 4 - митомицин С).

Для объективной оценки принятой в клинике тактики лечения больныхповерхностными формами рака мочевого пузыря были изучены результатылечения 17 больных (16 мужчин и 1 женщина), которым была выполненатолько ТУР мочевого пузыря без адъювантной терапии. Средний возрастбольных в группе сравнения составил 54,3 года, стадия заболевания- рТа-рТ1.

Длительность наблюдения составила 36 мес. За это время рецидиврака мочевого пузыря диагностирован у 39% пациентов из группыБЦЖ терапии и у 71% пациентов из группы лечения доксорубицином.В группе, в которой проводилось лечение митомицином С, рецидивыразвились у 25% больных. В группе терапии адриабластином рецидиврака мочевого пузыря зафиксирован у 54% пациентов. В группе сравнения(у пациентов, не получавших адъювантную терапию после ТУР мочевогопузыря) рецидив рака зафиксирован у 78%.

Побочных эффектов, выходящих за рамки клинических проявленийцистита, отмечено не было. Дизурия явилась причиной отказа отпроведения поддерживающей терапии у 6 больных группы терапии БЦЖи у 11 пациентов, получавших инстилляции Доксорубицином.

У 76 пациентов (средний возраст 64,2 года) с поверхностным ракоммочевого пузыря при локализации опухолей в труднодоступных участках(дно, верхушка и передняя стенка мочевого пузыря) трансуретральнаярезекция выполнялась в сочетании с трансуретральной вапоризацийтканей по "бутербродной" методике. У 34 пациентов изэтой группы проведен курс адъювантной иммунотерапии препаратомIFN-a-2b. Срок наблюдения составил 22 мес. За это время рецидиврака мочевого пузыря наступил у 59,2% пациентов, получивших толькохирургическое лечение, и у 27,4%пациентов, у которых проводиласьадъювантная иммунотерапия.

Таким образом, адъювантная внутрипузырная иммунотерапия БЦЖ иIFN-a-2b значительно снижает вероятность развития рецидива поверхностногорака мочевого пузыря после ТУР. Ее эффективность сравнима с эффективностьювнутрипузырной химиотерапии митомицином С. Вместе с тем, частотарецидивов рака мочевого пузыря при использовании в качестве адъювантнойхимиотерапии адриабластина и доксорубицина существенно ниже ипрактически не отличается от таковой при применении для леченияповерхностного рака только трансуретральной резекции.