Терапия-раздел 5. Характеристика основной группы препаратов, применяемых для лечения хсн

5.1.5.3. Гипотония
Один из наиболее частых вопросов, который задают на лекцияхпо лечению ХСН: " Как лечить ИАПФ больных с ХСН и низкимАД?" Опросы врачей общей практики (терапевтов) в других странахпоказали, что при назначении ИАПФ они также больше всего боятсяпадения давления и развития коллапса. Но при всей важности этоговопроса, прежде чем рассмотреть его более подробно, необходимосделать важное замечание. Снижение АД вследствие вазодилатации- это один из основных механизмов действия и эффектов ИАПФ. СнижениеАД после начала терапии ИАПФ - следствие быстрого воздействияна циркулирующие нейрогормоны. При аккуратной терапии этот эффектисчезает (или уменьшается) через несколько дней (максимум к концу2-й недели). Однако длительные эффекты ИАПФ, являющиеся следствиемпреимущественной блокады тканевых нейрогормонов, настолько важныдля улучшениясостоянияи прогноза больных с ИАПФ, что приходится идти на риск гипотониив первые дни лечения ИАПФ.
Таким образом, между позитивным сосудорасширяющим действиемИАПФ, определяющим их эффективность, и чрезмерным снижением АД,трактуемым как побочная реакция на лечение, лежит весьма тонкаягрань. Действительно, ведь исходный уровень АД у больных с ХСНможет широко варьировать, и очевидно, что назначение ИАПФ больномус исходным уровнем АД, к примеру 140/90 мм рт.ст., заведомо менееопасно, чем при исходной гипотонии - 80/60 мм рт.ст. Однако следуетобратить внимание на то, что может иметь место некоторый диссонансмежду эффективностью и безопасностью ИАПФ у больных с ХСН и разнымицифрами АД. Исследования сотрудницы нашей группы М.О.Даниелянпоказали, что снижение риска смерти при лечении ИАПФ гораздо болеевыражено у больных с более низкими цифрами АД (рис. 30). Так,при систолическом АД более 120 мм.рт.ст снижение риска смертисоставляло 13% (недостоверно), а при исходном АД менее 120 ммрт.ст. достигало 35% (p<0,001).Аналогично при пульсовом АД более 40 мм рт. ст. ИАПФ снижали рисксмерти только на 16%, в то время как при низком пульсовом АД -на 35% (p<0,001). Как видно, уровень диастолического давленияне влиял на эффективность лечения ИАПФ. Это соответствует нашимисследованиям конца 80-х годов, когда низкое пульсовое АД (<20 мм рт.ст) было определено в качестве одного из предиктороввысокоренинной формы ХСН (В.Ю.Мареев, 1990).
Таким образом, ИАПФ не только не теряют своей эффективностиу больных с ХСН и гипотонией, но и, напротив, позволяют в максимальнойстепени улучшать прогноз именно у этой наиболее трудной категориипациентов. Гипотония не является противопоказанием для назначенияИАПФ. Искусство врача - найти эту тонкую грань, отделяющую высокуюэффективность ИАПФ от их способности снижать давление ниже критическихвеличин.   Так какие же правила существуют для минимизации резкого,опасного для больного с ХСН снижения АД при лечении ИАПФ?
1. Терапия ИАПФ не показана больным с исходным уровнем систолическогоАД менее 80 - 85 мм рт.ст. Этот показатель существенно варьируетв разных книгах, статьях и рекомендациях в зависимости от опытаи личных представлений авторов. Приведенные цифры, с одной стороны,действительно минимальные, но с другой - вполне достаточные. Ведь чем ниже (в пределах разумного)уровень АД, тем ниже посленагрузка для ослабленного сердца больногос ХСН.
2. У больных с исходной гипотонией следует использовать возможныеспособы стабилизации АД перед началом лечения ИАПФ. Это включаетв себя сохранение больным в первые 2 - 3 дня терапии полупостельногорежима. Использование небольших доз (10-15 мг/сут) стероидныхгормонов- внутривенное введение раствора альбумина, инъекции кордиамина,аккуратное применение положительных инотропных средств - дигоксина(до 0,25 мг, можно внутривенно) и/или допамина (до 2 - 5 мкг/кг/мин).
3. Необходимо избегать одновременного назначения (иногда временно)препаратов, способствующих дополнительному снижению АД, - вазодилататоров,в том числе и нитратов (!),антагонистов кальция и БАБ. После стабилизации уровня АД при необходимостиможно вернуться к применению указанных препаратов.
4. Предшествующая активная терапия мочегонными препаратамиприводит к гиповолемии и компенсаторной гиперактивации РААС. Этозначительно повышает риск снижения АД в ответ на применение ИАПФ.Поэтому перед началом лечения больных с ХСН ИАПФ целесообразноизбегать большого диуреза (особенно накануне) и чрезмерного обезвоживаниябольного.
5. Дозирование ИАПФ должно начинаться с очень малых доз с ихочень медленным титрованием. Оптимальным ИАПФ для начала терапиибольных с ХСН и гипотонией является каптоприл, обладающий наименьшимпериодом полувыведения из организма. В следующем разделе будутприведены типичные стартовые и максимальные (целевые) дозы ИАПФ.Так вот, для случаев гипотонии стартовые дозы могут еще уменьшатьсявдвое, например для каптоприла до 3,125 мг (1/8 таблетки 25 мг).От врача требуются упорство и сила убеждения, чтобы объяснитьбольному необходимость переждать первые, иногда трудные дни лечения. Конечно,этого может добиться только врач, верящий в необходимость назначенияИАПФ при ХСН, несмотря на привходящие трудности, в том числе игипотонию. В исследовании CONSENSUS был установлен факт - еслитерапию ХСН начинали с применения эналаприла в дозе 5 мг, числосерьезных снижений АД составляло 11,8%, а при снижении стартовойдозы до 2,5 мг - 3,2%. (K. Swedberg и соавт., 1990). Без большогориска ошибиться можно предположить, что при стартовой дозе в 1,25мг число случаев резкого падения АД было бы еще гораздо меньше.
6. И наконец, следует упомянуть условия, при которых риск паденияАД при назначении ИАПФ максимален:
- тяжелая ХСН (IV ФК);
- высокоренинная форма ХСН [клинические признаки - низкое пульсовоеАД (менее 20 - 30 мм рт.ст.), набухшие шейные вены даже в положениистоя (высокое центральное венозное давление - ЦВД), холодные наощупь конечности];
- гиповолемия.
Завершая этот раздел, можно констатировать, что неспособностьназначить ИАПФ больному с ХСН из-за развития гипотонии в подавляющембольшинстве случаев свидетельствует о недостаточной квалификациилечащего врача и, главное, о том, что доктор не проникся духомобязательности лечения ИАПФ каждого больного с ХСН. Мы наблюдалибольных, у которых с трудом удавалось назначать 3,125 мг каптоприлаи которых постепенно (на протяжении 3-4 мес) доводили до суточнойдозы 75 мг каптоприла или 20 мг эналаприла.
Есть ли разница в способности различных ИАПФ снижать АДу больных с ХСН? Это сложный и не до конца выясненный вопрос.В литературе имеются сведения о том, что периндоприл имеет преимуществапо безопасности в сравнении с эналаприлом и каптоприлом и практическине вызывает снижения АД в ответ на назначение первой дозы ИАПФ(R. MacFayden и соавт.,1991). Конечно, результаты этого сравнительнонебольшого исследования (48 больных) не позволяют считать периндоприлсредством выбора в лечении ХСН, однако при прочих равных условияхделают терапию этим ИАПФ более комфортной. Мало того что безопасноназначать первую дозу периндоприла, так еще и оптимальная дозадостигается в два шага (2 мг - 4 мг), в то время как для каптоприлаи эналаприла в три - четыре. Кроме того, в сравнительных исследованияхс эналаприлом меньшее падение АД вызывал современный ИАПФ фозиноприл(F.Zannad и соавт.,1998- V.Mareev и соавт.,1998). Так, ортостатическаягипотензия при использовании фозиноприла встречалась в 1,6%, апри лечении эналаприлом - в 7,6% случаев, и различия между группамибыли достоверными. Поэтому на сегодняшний день при гипотонии,вероятно, наилучшим выбором (хотя и не обязательным) может бытьиспользование именно фозиноприла или периндоприла. И все же нельзязабывать о базовых правилах. Малые дозы ИАПФ в начале леченияи постепенное их увеличение - принцип терапии ХСН ИАПФ, позволяющийизбежать подавляющего большинства побочных реакций.
Рис. 34. Механизм действияположительных инотропных средств

Примечание. Цифрами показаныточки приложения действия положительных инотропных препаратов(см. подробнее раздел 5.3.3.).
1 - сердечные гликозиды
2 - "открыватели" натриевых каналов
3 - блокаторы выхода калия
4 - "открыватели" кальциевых каналов
5 - стимуляторы b-рецепторов
6 - стимуляторы аденилатциклазы
7 - ингибиторы фосфодиэстеразы
8 -стимуляторы a-рецепторов
9 - блокаторы разрушения инозитолтрифосфата
10 - сенситизаторы кальция

Рис. 35. Роль ионов кальцияи АТФ в регуляции сокращения и расслабления

Рис. 36. Обеспечение клеткиэнергией при гипоксии (ХСН)

Рис. 37. Сравнение позитивногоинотропного эффекта агониста бета-рецепторов добутамина и кальцияу больных в зависимости от тяжести ХСН

Таблица 10. Основные свойстваБАБ, применяемых в лечении ХСН

   5.1.6. ФармакоэкономикаИАПФ
В последние годы большое внимание уделяется фармакоэкономикеиспользуемых методов терапии, в том числе и ХСН. Задача фармакоэкономическогоанализа проста - выявить соотношение между стоимостью леченияи его эффектом. В практической жизни каждый из нас ежедневно (илиочень часто) решает фармако-экономические задачи или слышит ихрешения в рекламных роликах: "выгодней купить одну упаковкучего-нибудь хорошего и дорогостоящего вместо двух упаковок болеедешевого и не экономичного". Когда это касается стиральногопорошка или шампуня, то тут всем все ясно. Как только дело доходитдо лечения, сразу начинаются сложности. К сожалению, все фармакоэкономическиерасчеты в медицине в нашей стране сводятся лишь к учету стоимостилекарства, причем врачи добровольно берут на себя функцию бухгалтера,подсчитывающего финансовые возможности больного. Почему-то в расчетне принимаются эффект проводимой терапии, уменьшение осложнений,число госпитализаций и т.п. В сознании укоренилось, что лечениев больнице - это бесплатно, а вот за лекарство приходится платить.Однако в мире не бывает ничего бесплатного. Каждое ухудшение состояниябольного, визит к врачу, дополнительные анализы, снятая электрокардиограмма,не говоря уже о госпитализации, обходятся государству гораздодороже, чем собственно стоимость лекарства (см. раздел 1.1, рис.1).
Поэтому приняты два самых простых способа подсчета экономическойэффективности проводимого лечения:
ПЕРВЫЙ ПОДСЧЕТ: количество средств, которые необходимозатратить на спасение 1 года жизни 1 пациента.
ВТОРОЙ ПОДСЧЕТ: реальные затраты на лечение с учетомразницы потраченных (в том числе на лекарства, дополнительныеанализы и т.п.) и сэкономленных (в том числе за предотвращенныегоспитализации, вызовы скорой помощи, визиты к врачу и т.д.) средств.
Так как в отечественной медицинской литературе мы не встретилисистематического, подробного и понятного изложения этого вопроса,приводим упрощенный алгоритм расчетов:
1. Необходимо иметь результаты плацебо-контролируемого исследования,в котором известна длительность лечения и исследовалась смертностьи заболеваемость.
2. Определяется абсолютный процент смертей в каждой из группи исчисляется, сколько смертей было предотвращено во время лечениякакого-нибудь числа пациентов (обычно рассчитывается на 1000 больных,чтобы избежать десятых долей процентов).
3. Делением 1000 на число предотвращенных смертей определяется,сколько пациентов нужно пролечить для спасения одной жизни.
4. Умножением стоимости лекарства на количество месяцев терапиии число, определенное в п.3, получается необходимая стоимостьлекарств (затраты) для спасения одной жизни в период исследования.
5. Показатель нормализуется в расчете на год терапии.
6. По той же схеме добавляются (если они были) расходы на дополнительноеобследование, анализы, процедуры, осмотры медсестрой, врачом ит.п. в группе активного лечения в сравнении с плацебо (в исследованияхс лекарствами это бывает редко, так как обе группы - и активнуюи контрольную - стремятся обследовать одинаково).
7. Из полученных средств вычитается стоимость предотвращенныхгоспитализаций, амбулаторных лечений обострения болезни, вызововслужбы скорой помощи и т.п. Расчеты по каждому из этих пунктов абсолютно одинаковы, поэтому мыприводим схему лишь для госпитализаций.
8. Определяется абсолютный процент госпитализаций в каждойиз групп и исчисляется, сколько поступлений в больницу было предотвращеново время лечения какого-нибудь числа пациентов (обычно рассчитываетсяна 1000 больных, чтобы избежать десятых долей процентов).
9. Полученная цифра числа госпитализаций умножается на стоимостьлечения в стационаре и в итоге выясняется сумма экономии в расчетена 1000 больных в течение лечения.
10. Показатель нормализуется в расчете на 1 год. Это экономия,достигаемая при лечении 1000 пациентов в течение 1 года.
11. Если умножить цену дополнительного лечения (лекарства)на 1000 (больных) и на 12 (мес) и из полученного результата (затраты)вычесть показатель, рассчитанный по пп. 8-10 (экономия), то получатсяреальные затраты на лечение больного исследованным способом (ВТОРОЙПОДСЧЕТ).
12. Далее, если показатель экономии (из п. 10) поделить на1000 и умножить на цифру, полученную в п. 3, то мы узнаем экономию,достигаемую при лечении того числа больных, которое необходимопролечить для спасения одной жизни.
13. Наконец, из цифры, полученной в п. 4 (затраты на спасениеодной жизни), следует вычесть цифру, полученную в п.12 (экономияпри спасении одной жизни), и мы получим реальную стоимость спасенияжизни (ПЕРВЫЙ ПОДСЧЕТ).   При первом подсчете цифра всегда положительна, так какмеханизм спасения жизни пациентов всегда затратный, однако этитраты могут быть разными. Они зависят, во-первых, от цены лекарства,процедуры, операции, а во-вторых, от того, сколько больных необходимопролечить, чтобы спасти одну жизнь (или, точнее, 1 год жизни),а в-третьих, от предотвращенных в процессе лечения трат на дополнительноеобследование и лечение.
Например, по данным исследования, в Великобритании в 1998 г.при лечении ИАПФ всех больных с ХСН стоимость "спасения"1 года жизни 1 больного составляет 502 фунта (~800 долл. США).Для сравнения - при постановке кардиостимуляторов аналогичныетраты составляют 1100 фунтов, замене сердечного (аортального)клапана - 1140 фунтов, аортокоронарного шунтирования (АКШ) - от2090 фунтов при трехсосудистом (высокий риск, предотвращаетсябольше смертей) до 18830 фунтов при однососудистом поражении (низкийриск, предотвращается относительно мало смертей) и т.п. (J.McMurray,1998).Смысл в том, что применение ИАПФ является самым экономически обоснованнымспособом лечения кардиологических больных. При расчетах на наиболееадекватный по цене в России ИАПФ каптоприл(данные SAVE) стоимость спасения жизни оказывается почти вдвоевыше - 40 342 руб., или 1440 долл. США. Для других ИАПФ эти показателиеще хуже. Ситуация объясняется тем, что стоимость медицинскогообслуживания в России все еще очень низка и экономия от предотвращенныхгоспитализаций, амбулаторного лечения и вызовов скорой медицинскойпомощи гораздо ниже, чем в развитых странах.
При втором способе подсчета на одну чашу весов кладутсярасходы (при лечении ХСН без специального контроля в повседневнойпрактике эти расходы составляет лишь стоимость лекарства), а надругую - доходы (деньги от сэкономленных госпитализаций, обостренийдекомпенсации, вызовов службы скорой помощи и т.п.). В этом случаеитоговая цифра может быть как положительной (затратное лечение),так и отрицательной (экономичное лечение). В России фармакоэкономическиеподсчеты делать довольно сложно, так как стоимость лекарств унас уже близка к мировой, а оплата труда врачей и стоимость госпитальногои амбулаторного лечения мизерны. Более того, точные реальные ценыстоимости госпитализаций, амбулаторного лечения, вызовов службыскорой помощи и т.п. не унифицированы. Тем не менее даже в этойситуации ИАПФ экономически обоснован при лечении ХСН.
Так, по данным исследования SOLVD, ИАПФ эналаприл при лечении1000 больных в течение 1 года позволяет предотвратить 65 госпитализацийиз-за обострения ХСН и 99 по другим причинам. Экономия, по ценамНИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова, составляет 3 212 000 руб. Стоимостьэналаприла (ренитека) для лечения 1000 больных в течение года- 1 825 000 руб. Таким образом, экономия от лечения составляет1387 руб. в год ( ~ 115 руб./мес) при расчете на одного пациента.
Результаты исследования FEST c фозиноприлом показали, что при6-месячном лечении предотвращается от 44 до 92 госпитализаций,от 106 до 182 обострений ХСН, требующих амбулаторной помощи, иот 46 до 125 вызовов экстренной (скорой) помощи. Указанный разбросзависит от сопутствующего применения (или неприменения) сердечныхгликозидов. В итоге экономия составляет 1 854 000 руб. за 6 мес,или 3 708 000 руб. за год лечения. Стоимость лечения фозиноприлом(моноприлом) 1000 больных составляет 1 020 000 руб. на 6 мес,или 2 040 000 руб. за год. В итоге экономия от лечения в расчетена 1 больного в год составляет 1668 руб. (Є139 руб./мес).
Таким образом, каждый врач должен помнить, что лечение ХСНИАПФ экономически выгодно и позволяет экономить средства бюджетовздравоохранения. Такая экономия позволит аккумулировать средствана поддержку льготного обеспечения жизненно важными лекарствами(теми же ИАПФ).
   5.1.7. Общая характеристика и дозы ИАПФ
Вопрос об оптимальных дозах ИАПФ стоит весьма остро. Не секрет,что основные исследования, которые доказали способность ИАПФ улучшатьвыживаемость больных с ХСН, проводились с большими дозами препаратов.В повседневной же практике врачи если и назначают ИАПФ, то в дозахсущественно (в разы) меньших. Ниже представлены основные характеристикии дозы тех ИАПФ, которые соответствуют принципам "медициныдоказательств" для лечения ХСН.

   Как мы уже говорили выше, в Россиипопулярен и еще один ИАПФ - периндоприл. Его стартоваядоза - 2 мг (при гипотонии 1 мг), оптимальная - 4 мг и максимальная- 8 мг, однократно в сутки.
Вопрос о сравнительной эффективности низких и высоких доз ИАПФактивно исследовался, но однозначных ответов получить не удалось.Причиной является коллизия между тем, чего добивались в крупныхконтролируемых исследованиях с ИАПФ, и тем, какие цели ставят перед собой в реальной жизни практическиеврачи.
Таблица 11. Эффекты основных средств лечения ХСН

   В клинических исследованияхосновная цель - это доказать эффективность лечения в популяции(на многих тысячах больных). Поэтому дозы двух классическихИАПФ каптоприла и эналаприла составляли 150 и 40 мг/сут соответственно(исследования CONSENSUS, SAVE, SOLVD).
В реальной практике врача беспокоит прежде всего разумнаяэффективность, а главное, безопасность лечения у данного конкретногобольного. Поэтому в реальной клинической практике ИАПФ применяютсяв гораздо меньших дозах. Так, по Российской базе данных исследованияCIBIS II с БАБ бисопрололом (см. подробнее раздел 5.4.3), каптоприлу больных с ХСН применялся в дозе 54 мг/сут (36% от максимума,или 72% от средней суточной), а эналаприл - 12 мг/сут (30% отмаксимума, или 60% от средней дозы). Аналогичные результаты получены и поитогам исследования IMPROVEMENT HF. В Европе врачи-терапевты вреальной жизни назначают каптоприл в дозе 32% (~ 48 мг/сут) отмаксимума (150 мг/сут). Средняя доза эналаприла составила 66%(~ 13,2 мг/сут) от оптимальной (20 мг/сут), что соответствует33% от максимума (40 мг/сут). Относительно лучше выглядел периндоприл.Врачи-терапевты назначали его в средней дозе 3,6 мг/сут, что составляет45% от максимальной дозы (8 мг/сут), или 90% от средней терапевтической(4 мг/сут).
Как видно, дозировки ИАПФ в реальной жизни сильно уступаюттем, с помощью которых в крупных контролируемых исследованияхбыла доказана удивительная эффективность ИАПФ при лечении ХСН.
Даже если врачи и назначают больным с ХСН ИАПФ, то в невысокихдозах. Указанная разница между рекомендуемыми по результатам крупныхисследований и применяемыми в практике дозами ИАПФ характеризуетсобой разумную осторожность и консервативность практикующих врачей.
Есть ли убедительные объективные данные, позволяющие рекомендоватьобязательное стремление к назначению высоких доз ИАПФ? Обратимсяк имеющимся на этот счет результатам многоцентровых контролируемыхисследований.
В исследовании NETWORK сравнивали эффективность и безопасностьлечения ХСН эналаприлом в дозах 2,5 мг 2 раза в сутки (506 больных),5 мг 2 раза в сутки (510 больных) и 10 мг 2 раза в сутки (516больных) в течение 24 нед.
В итоге отмечена небольшая и недостоверная тенденция к снижениюсмертности при применении высокой (20 мг/сут)дозы эналаприла - 2,9% против 3,3% при дозе 10 мг/сут и 4,2% принаименьшей дозировке 5 мг/сут. Заболеваемость, частота обостренийХСН и число госпитализаций не менялись в зависимости от дозы эналаприла.
В другом исследовании ATLAS сравнивались эффективностьи безопасность 36-месячного лечения 3594 больных с ХСН низкой(чаще всего применяемой рядовыми терапевтами) и в 7 раз (!) болеевысокой дозой лизиноприла. В итоге назначение 32,5-35 мг лизиноприлав сутки против 2,5 - 5 мг в сутки приводило к тенденции сниженияриска смерти на 8% (недостоверно), некоторому снижению риска госпитализаций(на 12%) и достоверному уменьшению госпитализаций от обострениядекомпенсации (на 25%). При этом гипотензия 31% против 21% и гиперкалиемия26% против 17% чаще встречались при применении высокой дозы лизиноприла.
Подтверждение этим фактам было получено и в популяционных исследованиях1999 г., результаты которых были представлены на 72-й Научнойсессии Американской коллегии кардиологов в марте 2000 г. Увеличениедозировок ИАПФ до максимума очень незначительно и недостоверновлияло на смертность, но число госпитализаций при этом имело тенденциюк росту.
Таким образом, можно заключить, что стремление к назначениювысоких доз ИАПФ больным с ХСН, видимо, может несколько повыситьих эффективность, хотя и риск побочных эффектов возрастает, и,естественно, стоимость лечения. Однако вопрос о дозировкахне так прост, как кажется на первый взгляд, и имеет ярко выраженнуюнациональную окраску.
В феврале 1999 г. в Америке были напечатаны рекомендации полечению ХСН, в которых строго рекомендуется использование высокихдоз ИАПФ, но для России эти рекомендации не всегда приемлемы.
Например, рекомендуемая целевая доза для самого доступногои известного ИАПФ каптоприла указана 150 - 300 мг/сут (!). Этарекомендация, мягко говоря, странновата, серьезных исследованийс суточной дозой каптоприла 300 мг не проводилось даже в США.А в других странах (в том числе и в России) выполнение подобныхрекомендаций невозможно. Например, в Китайском исследовании поприменению каптоприла после инфаркта миокарда пациентов едва удавалосьдоводить до дозировок 25-50 мг. Средняя доза каптоприла в России,как уже говорилось выше, составила 54 мг. Очевидно, что переносимостьлекарств варьирует от нации к нации. Это относится не только к ИАПФ. Никогдав России не применяли 240 мг пропранолола с первого дня послеОИМ или 400 мг нифедипина при лечении первичной легочной гипертонии,как это рекомендовалось в США, по той простой причине, что пациентытаких дозировок просто не переносили.
Поэтому сегодня можно рекомендовать принцип - начинать лечениеИАПФ с маленьких доз и последующим их удвоением каждые 1-2 недпри хорошем самочувствии пациента и отсутствии побочных реакций.Следует пытаться довести суточную дозу каптоприла хотя бы до 75мг (при двух - трехразовом применении), эналаприла до 20 мг, фозиноприладо 20 мг, рамиприла до 10 мг (все - при двухразовом применении),лизиноприла до 10 мг и периндоприла до 4 мг (при одноразовом применении).   

5.1.8. Заключение по ИАПФ

   При этом подразумевается, чтомалый процент отмен ИАПФ из-за побочных реакций регистрируетсяпри правильном и аккуратном дозировании этих препаратов.
Благодаря высокой эффективности, способности улучшать прогнозбольных и малому числу побочных реакций ИАПФ заслуженно занимаютпервую позицию среди препаратов, используемых в лечении ХСН.
5.2. Диуретики (мочегонные средства)

   5.2.1. Механизм задержки жидкости и образования отековпри ХСН
Одним из важнейших факторов, во многом определяющихклинические проявления ХСН, является задержка натрия и воды ворганизме. В связи с избыточным накоплением жидкости больной ощущаетодышку, у него увеличивается в размерах печень, появляются периферическиеотеки и т.п. Устранение избыточного количества жидкости из организма- один из главных принципов терапии ХСН. Поэтому необходимо точнопредставлять себе процессы, приводящие к задержке жидкости в организмебольного с ХСН.
1. При снижении СВ происходит естественное снижение почечногокровотока. Уменьшение кровоснабжения клубочков постепенно прогрессируети при клинически выраженной ХСН может достигать 70%. Т.е. почечныйкровоток при тяжелой ХСН составляет лишь 30% от нормы.
2. Параллельно уменьшению почечного кровотока начинает снижатьсяи скорость клубочковой фильтрации. Однако скорость клубочковойфильтрации определяется разницей в диаметрах приводящей и отводящейартериолы клубочка. При ХСН для поддержания достаточного уровняклубочковой фильтрации происходит резкое, стимулированное А IIспазмирование отводящей (эфферентной) артериолы (рис. 29 на стр.74, рис. 60 на стр. 176). Поэтому скорость клубочковой фильтрациипри ХСН снижается меньше, чем почечный кровоток, составляя60 - 65% от нормальной.
3. Однако рост фильтрации за счет спазма отводящей артериолысопровождается ростом облигатной проксимальной реабсорбции(рис. 31). Реабсорбция - это процесс обратного пропотевания частипервичной мочи, образовавшейся при фильтрации, из канальцев вкапилляры. Этот процесс зависит от разницы онкотического давленияпервичной мочи и гидростатического давления в капиллярах. Отводящаяартериола клубочка непосредственно переходит в артериолу проксимальногоканальца, а после места констрикции давление в капиллярах естественнопадает и реабсорбция увеличивается. Кроме того, этот феномен приводитк повреждению мембран клубочков. Эти изменения, получившие название<застойная почка>, приводят к выраженной протеинурии и потеребелка из организма.
4. В дистальных канальцах за счет действия альдостерона увеличиваетсяреабсорбция натрия и идущей за ним по осмотическому градиентужидкости (рис. 31).
5. Наконец, в собирательных трубочках за счет действия вазопрессина(антидиуретического гормона) реабсорбируется осмотически свободнаявода(рис. 31).
В итоге происходит избыточная задержка жидкости в сосудистомрусле, т.е. увеличивается объем циркулирующей крови. Из сосудистогорусла эта жидкость может перемещаться в интерстициальное пространство,что определяет (как мы говорили выше) симптомы ХСН. Этот процесссхематично представлен на рис. 32.
Как видно, разность трех основных сил в сосудах и тканях (внеклеточномили интерстициальном пространстве) определяет движение жидкости.<Выдавливание> жидкости из сосудов в ткани определяет разницав гидростатическом давлении в капиллярах и противостоящем емутканевом давлении. <Удерживают> жидкость в сосудистом руслеонкотическое (определяемое содержанием белка) и осмотическое (определяемоесодержанием электролитов, прежде всего натрия) давление. Противостоятэтому соответственно онкотическое и осмотическое давление в тканях.
В левой части рисунка представлена ситуация в норме, когдавсе указанные силы уравновешены и задержки жидкости, а также переходаее в ткани не происходит.
В правой части рисунка отражена ситуация при клинически выраженнойХСН. Как видно, гидростатическое давление резко возрастает, чтозначительно повышает движение жидкости в ткани. Онкотическое давлениев сосудистом русле снижается за счет истинной потери белка <застойнойпочкой> и феномена разведения. Одновременно происходит и разобщениеактивности вазопрессина и осмолярности плазмы, что сопровождаетсяфеноменом гипонатриемии разведения и снижением осмотического давленияв сосудах. Таким образом, обе силы, удерживающие жидкость в сосудистомрусле, при ХСН ослабевают. В итоге происходит накопление жидкостиво внеклеточном (интерстициальном) пространстве и развитие отеков(см. рис. 32).
Для борьбы с этими процессами и применяются лекарственные средства,способствующие выведению избыточной жидкости из организма, получившиеназвание <мочегонные препараты> или <диуретики>, выводящиеизбыточную жидкость из организма.
Эти лекарства призваны снизить гидростатическое давление всосудах. Исторически прототипом такой терапии было кровопускание,применявшееся лекарями с глубокой древности и позволявшее снизитьименно гидростатическое давление в сосудистом русле. Другая возможность- это увеличение почечного кровотока и фильтрации. Улучшение функции почекдолжно привести к снижению потери белка и росту онкотическогодавления. Однако ясно, что введение альбумина и плазмы также поможетперемещению жидкости из внеклеточного пространства в сосуды иее последующему выведению из организма. Уменьшение феномена <разведения>будет способствовать росту осмотического давления и еще большемуперемещению жидкости из тканей в сосудистое русло. На этом основанпринцип действия осмотических диуретиков. Однако следует помнить,что простое перемещение жидкости из тканей в сосуды без последующегоее усиленного выведения из организма чревато осложнениями вплотьдо развития отека легких. Поэтому и необходимо применение активныхдиуретических препаратов, позволяющих менять соотношение между фильтрацией (увеличение) и реабсорбцией(уменьшение) электролитов и воды в почках больного с ХСН. Рассмотрениюмеханизмов действия, плюсов и минусов терапии мочегонными препаратамии посвящен настоящий раздел.
5.2.2. Общие положения, плюсы и минусы диуретическойтерапии
   С точки зрения современной "медицины доказательств"диуретики - самые не исследованные препараты для терапии больныхс ХСН. С одной стороны, их эффективность и необходимость при лечениибольных с сердечной декомпенсацией не вызывает сомнений. С другой- даже при желании проведение плацебо-контролируемых исследованийс мочегонными препаратами выглядит трудно осуществимым. Для такогоисследования необходимо создание контрольной группы среди пациентовс ХСН, которые заведомо будут лишены возможности принимать мочегонныепрепараты, что выглядит практически невозможным. Исходя из этого,диуретики априори причислены к основным и необходимым лекарствамдля лечения ХСН.
Действительно, в нашем сознании ХСН ассоциируется с задержкойжидкости в организме и застойными явлениями в одном или обоихкругах кровообращения. Но, как уже говорилось выше, это тольковерхушка айсберга. Часть больных с ХСН имеет весьма умеренныепроявления декомпенсации. Поэтому врачу так важно преодолетьстереотип, диктующий назначение мочегонных любому пациенту,которому выставлен диагноз ХСН. Мочегонные препараты показанылишь больным с ХСН, имеющим клинические признаки и симптомы избыточнойзадержки жидкости в организме. И нет никакой необходимостив применении диуретиков в отсутствие застойных явлений и тем болеес профилактической точки зрения.
Если обратиться к базе данных исследования SOLVD, включившей6797 больных с ХСН, получавших ИАПФ эналаприл или плацебо, топоявляется возможность провести ретроспективный анализ влияниядиуретиков на прогноз больных с ХСН. Выясняется, что в группепациентов с ХСН, получавших лечение активными мочегонными, уровеньсердечно-сосудистой смертности был выше, чем в группе нелеченных(11,4% против 4,6%). После нормализации на тяжесть ХСН и сопутствующеелечение было определено, что увеличение риска смерти больных сХСН, получающих лечение активными мочегонными, составляет 33%.Это же относится и к риску внезапной смерти, который традиционносвязывают со способностью диуретиков вызывать электролитный дисбаланс(гипокалиемию и гипомагнезиемию). Иными словами, применение высокихдоз мочегонных при лечении ХСН - это балансирование между клиническимулучшением, с одной стороны, и опасностью осложнений и негативноговлияния на прогноз, с другой.

   Действительно, представленныеиз формуляра по лечению ХСН сведения об эффективности диуретиковв лечении ХСН не вызывают сомнений в необходимости их примененияпри лечении декомпенсации. Однако всем известны и негативные сторонылечения мочегонными, особенно при достижении форсированного диуреза.Поэтому можно сказать, что при всей полезности и неизбежностиприменения диуретиков в комплексной терапии ХСН следует пытатьсяназначать их лишь по строгим показаниям и так поздно (в планепрогрессирования ХСН), и так редко, как это возможно.
   5.2.3. Можно ли отказаться от применения диуретиков приХСН?
   Проверить способность больных с ХСН находиться бездиуретиков очень трудно. Тем не менее единичные из исследованийпо попыткам отмены мочегонных препаратов больным с ХСН наводятна серьезные размышления.
Первым можно упомянуть исследование, в котором 14 пациентамс ХСН и застойными явлениями с успехом применялась терапия комбинациейактивного и калийсберегающего диуретика (фуросемид + амилорид).Попытка перевести этих больных на монотерапию ИАПФ каптоприломоказалась успешной только у 10 пациентов, в то время как у 4 (28,6%)развились признаки острой левожелудочковой недостаточности, потребовавшейдобавления к терапии мочегонных средств.
В другом специальном протоколе 44 пациентам с выраженной ХСН,получавшим ежедневно в среднем 60 мг/сут фуросемида, рандомизированно,двойным слепым методом был назначен ИАПФ лизиноприл или плацебо.Затем у всех пациентов были отменены диуретики. При опасном ухудшениисостояния и чрезмерной гипергидратации больным могла бытьвозвращена терапия мочегонными средствами.
В итоге в период со 2-го по 42-й день наблюдения диуретическаятерапия была возобновлена у 31 (70,5%) больного. Причем в группеназначения ИАПФ необходимая средняя доза диуретика была уменьшенадо 34 мг/сут (почти вдвое), а в группе плацебо она не измениласьпо сравнению с исходной. Но почти треть пациентов, длительно иежедневно принимавших высокие дозы мочегонных, смогли обходитьсябез них в течение 7 нед (!).
Результаты этих исследований позволяют сделать три основных вывода:
- диуретики необходимы большинству больных с ХСН-
- величина диуреза больше, а потребность в мочегонных меньшепри их сочетании с ИАПФ;
- у части пациентов, которые кажутся нам "диуретикзависимыми",можно безболезненно отменить диуретические средства.
Тем не менее и результаты приведенных исследований, и имеющиесястатистические данные свидетельствуют о чрезмерном увлечении практическихкардиологов и терапевтов мочегонными средствами. Для более рациональноголечения диуретиками необходимо запомнить, что, несмотря насамый быстрый (из всех основных средств лечения ХСН) клиническийэффект, диуретики приводят к гиперактивации нейрогормонов(в частности, РААС) и росту задержки натрия и воды в организме.Это требует повторного применения мочегонных и формирует "диуретикзависимого"больного. Это выражение, введенное в клиническую практику Б.А.Сидоренко,как нельзя лучше отражает суть возникающей ситуации. Врач вынужденизо дня в день использовать мочегонные. Однако, как следует изприведенных выше сведений, до 1/3 больных даже склинически выраженной ХСН могут снизить дозу или вообще прекратитьприем диуретиков.
Рис. 38.Извращение отношения "сила сокращений/частота" при примененииинотропных стимуляторов у больных с ХСН и "кардиопатией перегрузки"

Рис. 39. Взаимосвязь междусократимостью и потреблением энергии при использовании положительныхинотропных средств