Терапия-осложнения и побочные эффекты лечения сердечной недостаточности ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента

В "конспекте врача" В.Буторова "Лечение сердечнойнедостаточности" говорится об ингибиторах ангиотензинпревращающегофермента (см. "МГ" № 101 от 18.12.98). Поскольку опытприменения их в широкой практике невелик, "МГ" обратиласьк профессору В.Орлову и доктору медицинских наук С.Гиляревскомус просьбой рассказать более подробно нашим читателям об этой группепрепаратов.

Сведения

Сердечная недостаточность, закономерно развивающаяся на определенномэтапе течения большинства заболеваний сердца, является прогрессирующимпроцессом, сопровождающимся высокой летальностью: средняя продолжительностьжизни после установления диагноза сердечной недостаточности составляету женщин 3,17 года, а у мужчин - только 1,66 года.

Несмотря на прогресс медикаментозной терапии сердечной недостаточности,в настоящее время проблема лечения этого тяжелого состояния, ксожалению, далека от разрешения.

В настоящее время ключевую роль в лечении сердечной недостаточностизанимают препараты, подавляющие активность ренин-ангиотензиновойсистемы и прежде всего ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента(ИАПФ).

Эти препараты при сердечной недостаточности применяются неоправданноредко и обычно в низких дозах. Кардиологи назначают ИАПФ больнымс клинически явной сердечной недостаточностью в 80 проц. случаев,интернисты - в 60 проц. случаев, а врачи общей практики - тольков 60 проц. случаев. Менее 50 проц. больных с сердечной недостаточностью,которым был назначен ИАПФ, продолжают принимать препарат. Анализадекватности доз ИАПФ у больных с сердечной недостаточностью,находящихся на стационарном лечении, показал, что достаточныедозы получали только 14 проц. больных.

Несмотря на существующие субъективные причины относительно редкогоназначения ИАПФ больным с сердечной недостаточностью, существуюти объективные причины этого феномена. И прежде всего причины егово многом определяются достаточно высокой частотой побочных эффектовИАПФ.

Побочные эффекты ИАПФ включают предсказуемые, вытекающие из механизмаих действия, такие, как артериальная гипотония после приема первойдозы, ухудшение функции почек, задержка калия и кашель. К менеечастым побочным эффектам ИАПФ относят кожную сыпь, ангионевротическийотек, нарушения вкусовой чувствительности, гематологические эффектыи гепатотоксичность. Неспецифические побочные эффекты - головокружение,головная боль, гастроэнтерологические нарушения. Редкие побочныеэффекты включают панкреатит, периферическую нейропатию, синдромобожженного языка и гинекомастию.

Гипотония после приема первой дозы

Снижение артериального давления (АД), наблюдаемое в течение несколькихчасов после приема первой дозы ИАПФ, происходит в результате ингибированияренин-ангиотензиновой системы. Быстрое снижение АД более вероятноу больных, имеющих исходно высокий уровень ренина и ангиотензинаII плазмы, как, например, это имеет место у больных, получающихвысокие дозы диуретиков. Выраженной гипотонии в большинстве случаевможно избежать при осторожном начале терапии, титровании дозыи наблюдении за больным.

Хотя развитие гипотонии при лечении ИАПФ обычно связывают с приемомпервой дозы, она может появиться и на более поздних этапах терапии.Снижение артериального давления после приема первой дозы обычнонебольшое и бессимптомное, не приводящее к нарушению перфузиижизненно важных органов. Хотя известно, что больные с застойнойсердечной недостаточностью имеют повышенный риск "эффектапервой дозы", развитие клинически значимой гипотонии, требующейпрекращения терапии ИАПФ, отмечается менее чем у 10 проц. этихбольных.

К факторам, способствующим развитию выраженной гипотонии, относятсядефицит натрия и гиповолемия, в частности на фоне приема диуретиков,рвоты или диареи. Исходное нарушение функции почек и стеноз почечныхартерий также повышают риск развития гипотонии после приема первойдозы ИАПФ. Больным, имеющим один или несколько этих факторов риска,может потребоваться наблюдение в условиях стационара на начальномэтапе терапии ИАПФ.

Риск развития гипотонии при приеме первой дозы и в начале терапииИАПФ можно свести к минимуму, если придерживаться определеннойтактики. Особенно важно добиться эуволемического состояния к моментуначала терапии, при необходимости корригируя дегидратацию. Доначала терапии ИАПФ целесообразно определить уровень электролитовв плазме. Также могут потребоваться уменьшение дозы диуретикови временный отказ от ограничения употребления поваренной солиили менее жесткое ограничение в раннем периоде лечения. Целесообразноиспользовать небольшую начальную дозу короткодействующего препарата(например, каптоприл в дозе 6,25 мг), а также рекомендовать пребываниев постели после приема начальной дозы. В последующем возможенпереход на длительнодействующий препарат, который можно приниматьодин раз в день.

Нарушение функции почек

Все ИАПФ, ингибируя синтез ангиотензина II в почках, способнывызвать ухудшение функции почек. Однако в большинстве случаевизменения функции почек, обусловленные действием ИАПФ, являютсябессимптомными и обратимыми, проходящими после отмены препарата.Нарушение функции почек, вызванное ИАПФ, во многих случаях непрогрессирует, несмотря на продолжение терапии ИАПФ. Длительносуществующая застойная сердечная недостаточность сама по себечасто сопровождается значительным ухудшением функции почек, поэтомуне всегда легко отличить негативное влияние ИАПФ на функцию почекот почечной дисфункции, вызванной основным заболеванием. Однаков некоторых случаях последствия ухудшения функции почек, вызванноготерапией ИАПФ, могут быть серьезными и даже угрожающими жизни.

У больных с умеренно выраженной сердечной недостаточностью нафоне терапии ИАПФ уровень креатинина плазмы либо не изменяется,либо повышается незначительно. У больных с сердечной недостаточностьюII-III функционального класса NYHA терапия ИАПФ приводит к небольшому,но достоверному снижению скорости гломерулярной фильтрации на6 проц. и повышению почечного кровотока на 10 проц. У больныхс выраженной сердечной недостаточностью IV функционального классаNYHA нарушения функции почек выражены в большей степени. Еще доначала терапии ИАПФ скорость гломерулярной фильтрации у них можетбыть уменьшена до 40 мл/мин, а на фоне терапии ИАПФ относительноеснижение скорости гломерулярной фильтрации может быть более выражено,чем у больных с умеренной сердечной недостаточностью, приводяк повышению уровня креатинина плазмы в среднем на 10-15 проц.Установлено, что у 32 проц. больных с сердечной недостаточностьютерапия ИАПФ вначале может приводить к достоверному повышениюуровня креатинина плазмы. Однако в последующем функция почек обычностабилизируется и дальнейшего повышения уровня креатинина не происходит.Приемлемым повышением уровня креатинина плазмы на фоне терапииИАПФ считается повышение не более чем на 30 проц. от исходного.

Улучшение прогноза за счет терапии ИАПФ, как ни странно, в большейстепени наблюдается у тех больных с застойной сердечной недостаточностью,у которых до начала терапии ИАПФ был более высокий уровень креатинина.Это объясняют более значимым вкладом активации ренин-ангиотензиновойсистемы в регуляцию гемодинамики. В связи с этим блокированиеангиотензина II с помощью ИАПФ у этих больных вызывает более выраженноеснижение постнагрузки левого желудочка.

При наличии почечной недостаточности терапию каптоприлом следуетначинать в уменьшенных дозах (1-6,25 мг в день) и проводить титрованиедозы очень медленно, увеличивая ее на 1 мг в день каждую неделюили две недели. При исходном уровне креатинина в плазме выше 142мкмоль/л терапию эналаприлом рекомендуют начинать с дозы 2,5 мгв день, увеличивая ее на 2,5 мг каждые 4 или более дней до максимальнойдозы 40 мг в день.

К факторам, повышающим риск развития острого нарушения функциипочек на фоне терапии ИАПФ, относят гипонатриемию и/или гиповолемию,а также наличие застойной сердечной недостаточности. Сопутствующаятерапия диуретиками или нестероидными противовоспалительными препаратамитакже является предрасполагающим фактором к развитию нарушенияфункции почек, связанного с терапией ИАПФ. У больных с выраженнойсердечной недостаточностью следует избегать одновременной терапииИАПФ и нестероидными противовоспалительными препаратами, а в случаенеобходимости такой комбинации целесообразно тщательное наблюдениеза функцией почек.

У пожилых больных, у больных с исходно нарушенной функцией почек,сахарным диабетом, а также с исходной гипотонией имеется болеевысокий риск развития дисфункции почек на фоне терапии ИАПФ. Рискразвития острой почечной недостаточности существенно повышен втех случаях, когда почечная гломерулярная перфузия поддерживаетсяпреимущественно ренин-ангиотензиновой системой (например, прибилатеральном стенозе почечных артерий или аортальном стенозе).

У больных с застойной сердечной недостаточностью и развитиемнарушения функции почек до окончательного решения об отмене ИАПФнеобходимо использовать несколько подходов. Если изменения в потребленииповаренной соли или диуретическая терапия не приводят к улучшениюфункции почек, можно попробовать уменьшить дозу ИАПФ. Если терапиюИАПФ все-таки приходится прекратить, то после стабилизации функциипочек можно с осторожностью возобновить ее на фоне тщательногомониторинга функции почек.

Для снижения риска острой почечной недостаточности, обусловленнойтерапией ИАПФ, необходимо с помощью тщательного обследования,включая лабораторное, выявлять больных с высоким риском ее развития.Тактика, применяемая у больных с высоким риском развития почечнойнедостаточности, сходна с таковой у больных с высоким риском развитиягипотонии после приема первой дозы.

Гиперкалиемия

В результате снижения секреции альдостерона все ингибиторы ИАПФпредсказуемо повышают экскрецию натрия и воды с мочой и уменьшаютпотери калия. Калийсберегающий эффект ИАПФ может оказывать положительноедействие, способствуя предотвращению развития гипокалиемии у больных,получающих диуретики. Однако у некоторых больных, получающих одновременноИАПФ и высокие дозы петлевых диуретиков, может потребоваться дополнительнаятерапия калийсберегающими препаратами или препаратами калия. Этакомбинация должна применяться на фоне тщательного мониторингаиз-за опасности развития гиперкалиемии.

Развитие гиперкалиемии на фоне терапии ИАПФ может быть связаносо снижением функции почек. Хотя все ингибиторы ИАПФ могут вызыватьнебольшое и клинически незначимое повышение концентрации калияв плазме, серьезная гиперкалиемия встречается редко. Выраженнаягиперкалиемия может возникать в тех случаях, когда повышено поступлениекалия или уменьшена его экскреция.

Для уменьшения риска развития гиперкалиемии целесообразно доначала терапии ИАПФ исследовать функцию почек и уровень электролитовв плазме. При необходимости должна быть устранена гиповолемия.По возможности, в начале терапии ИАПФ препараты калия и калийсберегающиедиуретики лучше временно отменить.

Комбинация ИАПФ с антагонистом альдостерона, которая часто бываетнеобходима при сердечной недостаточности для преодоления рефрактерностик терапии, таит в себе риск развития гиперкалиемии. Однако доказанаэффективность и безопасность комбинация ИАПФ со спиронолактономв суточной дозе 12,5-25 мг при условии тщательного мониторингауровня калия плазмы.

Кашель

Частота развития кашля, обусловленного терапией ИАПФ, по даннымлитературы, колеблется от 0,7 до 25 проц., а по некоторым данным- до 44 проц.

В первых клинических исследованиях кашель вообще не расценивалсякак побочное действие терапии ИАПФ. Наблюдательные исследования,проводившиеся после выхода ИАПФ на фармацевтический рынок, установили,что кашель возникает с частотой 1-3 проц. В неконтролируемых ретроспективныхисследованиях, проводившихся у стационарных больных, частота кашляпри лечении ИАПФ составила от 6 до 15 проц., а в контролируемыхисследованиях - 20 проц.

Хотя точный механизм обусловленного ИАПФ кашля неясен, наличиеперекрестной реактивности между отдельными препаратами означает,что возникновение кашля каким-то образом связано с ингибированиемренин-ангиотензиновой системы. Существует несколько теорий, пытающихсяобъяснить причину возникновения кашля на фоне терапии ИАПФ, вчастности генетической предрасположенностью, увеличенной бронхиальнойреактивностью, повышенным кашлевым рефлексом, подавлением разрушениямедиатора воспаления брадикинина в легких, а также повышениемконцентрации других местных медиаторов воспаления, таких, какпростагландины и субстанция Р.

Стойкий сухой кашель является наиболее частым побочным действиемИАПФ и может развиваться при назначении ИАПФ по различным показаниям.Хотя большинство авторов говорят о редкости отмены ИАПФ из-заразвития кашля, некоторые указывают на то, что терапию ИАПФ прекращаютполовина больных, у которых развивается кашель.

Кашель, вызванный ИАПФ, возникает обычно в течение первого месяцаот начала лечения, но может появляться и значительно позже. Данноепобочное действие может возникать при любой дозе ИАПФ. ВызванныйИАПФ кашель наблюдается в два раза чаще у женщин по сравнениюс мужчинами и в два раза чаще у некурящих по сравнению с курящими.Диагностическая трудность в идентификации кашля, обусловленногоИАПФ, связана с тем, что он чаще появляется ночью и иногда усиливаетсяв горизонтальном положении. У больных с застойной сердечной недостаточностьюэти явления иногда трудно отличить от пароксизмальной ночной одышкии ортопноэ, вызванного основным заболеванием. При возникновениикашля, обусловленного терапией ИАПФ, у больных могут возникатьизменения голоса (охриплость и осиплость), а у некоторых появляетсядискомфорт в горле.

Частота развития кашля, обусловленного ИАПФ, не увеличиваетсяу больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких илибронхиальной астмой. Однако на фоне терапии ИАПФ описаны случаиразвития свистящего дыхания и одышки (обычно сопровождающиесякашлем, ринитом, ангионевротическим отеком или кожными реакциями).После отмены ИАПФ кашель у большинства больных проходит в течениемесяца. Если снижение дозы препарата не уменьшает кашель и онстановится труднопереносимым, приходится ставить вопрос о прекращениитерапии ИАПФ.

Кожные сыпи

Сыпь появляется у 1-5 проц. больных, получающих ИАПФ по поводуартериальной гипертонии. Кожная сыпь, обусловленная терапией ИАПФ,в большинстве случаев представляет собой зудящую макулопапулезнуюсыпь, локализующуюся на руках и верхней части туловища. Сыпь обычноразвивается в течение первых 4 недель от начала терапии (наиболеечасто в течение нескольких дней), часто сыпь бывает преходящей,сохраняющейся только в течение нескольких часов или дней. В связис этим сыпь, связанная с приемом ИАПФ, не всегда требует его отмены.

Развитие сыпи, обусловленной ИАПФ, связывают с ингибирующим влияниемИАПФ на кининазу II (фермент, идентичный АПФ). Ингибирование активностикининазы II приводит к потенцированию активности кининов в кожеи развитию опосредуемых гистамином воспалительных реакций. Развитиясыпей, в основе которых лежит этот механизм, можно ожидать прилечении всеми ИАПФ. Однако сообщения об отсутствии перекрестнойреактивности между каптоприлом и эналаприлом говорит о существованиинескольких механизмов развития сыпи, обусловленной терапией ИАПФ.В связи с этим если сыпь появляется на фоне приема какого-либоИАПФ, то можно использовать другой препарат ИАПФ.

Дисгевзия и синдром обожженного языка

ИАПФ иногда вызывают нарушения вкусовой чувствительности (дисгевзию).Этот эффект по-разному описывается больными: как потеря вкуса,появление металлического привкуса, сладкого привкуса или извращениевкуса. Частота развития нарушений вкусовой чувствительности приприеме каптоприла в дозах меньше 150 мг/сут. составляет от 0,1до 3 проц., а при дозах больше 150 мг/сут. увеличивается до 7,3проц. Хотя нарушения вкусовой чувствительности связывают с наличиемсульфгидрильной группы, содержащейся в молекуле каптоприла, этинарушения встречаются и на фоне терапии эналаприлом, который несодержит сульфгидрильной группы. Это позволяет предположить, чтоданное побочное действие может быть общим для всех ИАПФ.

Нарушения вкуса, обусловленные терапией ИАПФ, часто являютсяобратимыми и проходят самостоятельно (во многих случаях они существуюттолько в течение 2-3 месяцев, несмотря на продолжение терапии).Тем не менее дисгевзия негативно влияет на качество жизни больныхи может быть причиной прекращения терапии.

Синдром обожженного языка проявляется ощущениями жжения в языке,горле, губах и/или нёбе, которые сходны с таковыми при ожоге горячиминапитками или острыми блюдами. Этот синдром является редким осложнениемтерапии ИАПФ и отличается от афтозного стоматита и язв языка,которые также являются осложнениями терапии ИАПФ. Развитие синдромаобожженного языка описано при лечении каптоприлом, эналаприломи лизиноприлом, но, вероятно, он может появляться на фоне терапиивсеми ИАПФ. Данное осложнение не связано с нарушениями вкусовойчувствительности, обусловленными ИАПФ, а механизм его развитияне установлен.

Гематологические эффекты

ИАПФ обычно вызывают небольшое снижение уровня гемоглобина игематокрита, которое для большинства больных не имеет клиническогозначения. Описано всего пять случаев развития апластической анемиина фоне терапии каптоприлом. Сообщалось также о развитии апластическойанемии у двух больных при лечении лизиноприлом в дозе 5 мг/сут.-причем в обоих случаях больные были пожилого возраста (64 и 79лет).

Нейтропения и агранулоцитоз являются относительно редкими побочнымиэффектами терапии ИАПФ. При использовании высоких доз каптоприла(150 мг в день или более) у тяжелых больных частота развития нейтропениивозрастает. Так, у больных с нормальным уровнем креатинина плазмыи отсутствием диффузных заболеваний соединительной ткани частотаразвития нейтропении на фоне терапии каптоприлом составляет 0,02проц., а у больных с системной красной волчанкой или склеродермиейпри повышении уровня креатинина >177 мкмоль/л она увеличиваетсядо 7,2 проц. Другие аутоиммунные заболевания также повышают рискразвития нейтропении, обусловленной ИАПФ. Вероятно, это связанос возможностью ИАПФ индуцировать образование антинуклеарных антител.Нейтропения, имеющая вероятный аутоиммунный генез, развиваетсяпримерно у 7 проц. больных с аутоиммунными заболеваниями, получающихкаптоприл. Кроме того, риск нейтропении возрастает при одновременномназначении цитостатиков и каптоприла. Отмечено также, что значительноеувеличение риска развития гранулоцитопении возникает при одновременномназначении интерферона и ИАПФ (эналаприла или каптоприла). СредиИАПФ развитие нейтропении наиболее часто связывают с терапиейкаптоприлом, но эналаприл иногда также оказывает подобное действие.

Гепатотоксичность

Гепатотоксичность - редкое (описано 19 случаев гепатотоксичности,развившихся у 17 больных), но серьезное побочное действие терапииИАПФ. Гепатотоксичность отмечена при лечении каптоприлом, эналаприломи лизиноприлом. Перекрестное действие препаратов ИАПФ в отношениигепатотоксичности означает возможность ее развития на фоне терапиивсеми препаратами ИАПФ.

Механизм развития гепатотоксичности на фоне терапии ИАПФ неясен.Предполагаемые механизмы гепатотоксичности состоят в воздействиисульфгидрильной группы и развитии реакций гиперчувствительности.

Ангионевротический отек

Ангионевротический отек при приеме ИАПФ встречается с частотой0,1-0,2 проц. и является потенциально угрожающим жизни побочнымэффектом. Все ИАПФ могут вызывать это осложнение. Чаще оно развиваетсяв начале терапии ИАПФ, но может появляться и при длительном лечении.При анализе 163 сообщений о развитии ангионевротического отекана фоне терапии ИАПФ у 21 проц. больных он развивался в течение24 ч от начала лечения, а у 20 проц. - через 6 месяцев и более.В среднем же развитие ангионевротического отека отмечалось через3 недели от начала терапии. Риск развития ангионевротическогоотека, обусловленного терапией ИАПФ, не зависит от пола больногои дозы препарата.

Обычно данное осложнение проявляется умеренной симптоматикой,которая проходит в течение нескольких дней после прекращения терапииИАПФ. Однако в редких случаях ангионевротический отек может проявлятьсятакими выраженными симптомами, как респираторный дистресс, вызванныйларингоспазмом, отеком гортани и обструкцией, и приводить к летальномуисходу. Причем даже при развитии выраженного ангионевротическогоотека, обусловленного терапией ИАПФ, требующего лечения в условияхотделения интенсивной терапии, в большинстве случаев взаимосвязьотека с терапией ИАПФ не распознается, особенно когда ангионевротическийотек развивается в отдаленный период от начала терапии ИАПФ. Некоторыеавторы указывают на то, что истинная частота ангионевротическогоотека, обусловленного терапией ИАПФ, выше, чем это принято считать.Так, при анализе 4970 случаев обращения к аллергологу в 122 былдиагностирован ангионевротический отек и в 10 из них он был обусловлентерапией ИАПФ. Таким образом, среди всех случаев развития ангионевротическогоотека терапия ИАПФ в 8,2 проц. случаев оказалась его причиной.

Больные с указанием на идиопатический ангионевротический отекв анамнезе могут иметь повышенный риск этого осложнения, и ИАПФу них либо не должны назначаться совсем, либо назначаться с осторожностью.

Побочное действие на плод

ИАПФ противопоказаны во время беременности в связи с нежелательнымпобочным влиянием на плод. Каптоприл и эналаприл легко проникаютчерез плаценту и приводят к возникновению одинаковых осложненийу плода и новорожденного. Точный механизм этих осложнений остаетсянеясным. Возможным механизмом негативного влияния ИАПФ на плодявляется снижение плацентарного кровотока за счет усиления вазоконстрикторногодействия на него брадикинина.

Исследования на животных показали, что ИАПФ не обладают тератогеннымэффектом на ранних стадиях беременности во время фазы органообразования,но опасны на поздних стадиях беременности (во время периода развитияплода). Эти эффекты могут быть обусловлены вызванной ИАПФ выраженнойгипотонией у плода во время второго и третьего триместра беременности.Терапия ИАПФ во время беременности приводила к недостатку объемаамниотической жидкости (олигогидрамнион), почечной недостаточностиплода и новорожденного, смерти плода и новорожденного, к неонатальнойанемии, гипоплазии легких.

Женщины репродуктивного возраста, получающие терапию ИАПФ, должныиспользовать эффективные контрацептивные средства. В случае еслиженщины детородного возраста принимают ИАПФ, то следует помнитьо необходимости в случае беременности перевода больной на приемантигипертензивного препарата другого класса.

При наступлении незапланированной беременности у женщин, получающихИАПФ, тактика зависит от срока беременности. Так, существуют данныео том, что экспозиция ИАПФ в ранние сроки беременности сопровождаетсянебольшим риском негативного воздействия на плод, и в этих случаяхпрерывание беременности необязательно. Однако полная безопасностьв отношении плода даже при приеме ИАПФ в первый триместр беременностине гарантируется. Во всех случаях необходимо тщательное медицинскоенаблюдение.

Заключение

Несмотря на относительно большое число побочных эффектов, ИАПФявляются достаточно безопасными и хорошо переносимыми препаратами.При тщательном титровании дозы и минимизации риска терапии серьезныепобочные эффекты встречаются редко. При мониторинге больных, получающихтерапию ИАПФ, необходимо своевременно распознавать побочные эффектыи пытаться нивелировать их. Хотя в настоящее время в клиническуюпрактику уже введен альтернативный ИАПФ класс препаратов для лечениясердечной недостаточности - блокаторы рецепторов ангиотензинаII, пока они недоступны для широкого применения из-за очень высокойстоимости. Так что проблема терапии ИАПФ продолжает оставатьсяодной из важных.