Терапия-микотические инфекции: клиника, диагностика, лечение

На протяжении последнего десятилетиянаблюдается отчетливая тенденция к росту числа микотических инфекций.Дрожжевые и плесневые грибы входят в число десяти наиболее частовыявляемых патогенов в клиниках, а в отделениях интенсивной терапииони занимают пятое место, составляя 17,1%. [1]. Примерно 7% лихорадокнеясного генеза в стационарах бывают обусловлены грибами, в онкогематологиичастота инвазивных микозов достигает 50% [1]. Наиболее часто поражениегрибами регистрируют у больных гемобластозами, особенно послекурсов высокодозной химиотерапии. Высокую группу риска составляютпациенты с обширными ожогами и множественными переломами, частотаинвазивных микозов также высока при операциях на сердце, трансплантациисолидных органов (табл. 1 на стр. 186) [2]. Вероятность развитияинвазивных микозов определяется как основным заболеванием, таки рядом иных факторов (табл. 2 на стр. 186), основными из которыхявляются: антибактериальная терапия двумя препаратами и более,длительная нейтропения (при гемобластозах), колонизация грибамислизистых оболочек, кожи- достоверно чаще инвазивный кандидозразвивается при остром панкреатите, перитоните [3, 4].
Таблица 1. Частота инвазивных микозов при трансплантацииорганов [2]

Видео: Вакцина от ВИЧ - знание протоколов диагностики и лечения ВИЧ инфекции

Таблица 2. Факторы риска в развитииинвазивных микозов

Таблица 3. Клинические и лабораторныепризнаки, характерные для инвазивного кандидоза [9]

• Стойкая лихорадка иливозврат ее на фоне терапии антибиотиками широкого спектра действия.
• Выделение грибов родаCandida в 2 посевах и более, взятых со слизистых, не граничащихмежду собой.
• Наличие очагов деструкциив органах (печень, селезенка и др.) размерами до 2 см, выявляемыхпри ультразвуковом или компьютерном исследованиях.
• Скудные клинические признакипри пневмонии - сухой кашель, при аускультации хрипов нет.
• При компьютерной томографиилегких - множественные мелкие, миллиарные очаги, расположенныепо периферии.
• Признаки кандидозногоэндофтальмита (выявление на глазном дне очагов желтоватого илибелого цвета).
• Выделение культуры грибоврода Candida в посевах крови и иных биологических стерильныхжидкостях.
• Выявление псевдомицелияв биоптатах.
• Наличие очагов - отсевов- на коже, характерных для диссеминированного кандидоза - отдельныепапулезного характера образования размерами 0,3-0,6 см, розовато-красноватогоцвета, при гистологическом или культуральном (посев биоптата)исследовании которых выявляются грибы.
• Положительные серологическиетесты (выявление антигена Candida).

Таблица 4. Клинические и лабораторныепризнаки, характерные для инвазивного аспергиллеза [9]

• Стойкая лихорадка иливозврат ее на фоне терапии антибиотиками широкого спектра действияу иммуноскомпрометированных больных.
• Появление новых или прогрессированиестарых инфильтратов в легочной ткани на фоне антибактериальнойтерапии.
• Клинические признаки пневмонии- "непродуктивный кашель", мокрота с прожилками крови, могутбыть легочное кровотечение, боли в грудной клетке при дыхании,при аускультации - могут быть хрипы, шум трения плевры.
• Признаки синусита с деструкциейкостной ткани, определяемые при рентгенологическом или компьютерномисследованиях. Периорбитальные боль и отек, носовое кровотечение.
• Макулопапулезные очагина коже с некрозом.
• Обнаружение мицелия грибовпри цитологическом или гистологическом исследованиях.
• Выделение культуры аспергиллпри посевах из полости носа, мокроты, бронхоальвеолярной жидкости,крови и иных субстратов.
• При рентгенографии легкихвыявление субплеврально расположенных очаговых теней округлойформы, при прогрессировании характерно появление полостей исимптома "серпа". Проявления могут быть в виде треугольной тени,основанием соединенной с плеврой.
• При компьютерной томографиилегких - наличие очагов округлой формы, окруженных венчиком("ореол") меньшей плотности.
• Определение антигена аспергиллв крови, бронхоальвеолярной жидкости.

Летальность приинвазивных микозах остается высокой. При фунгемии, вызванной грибамирода Candida, погибаетоколо 40% больных и это тогда, когда системные противогрибковыепрепараты назначены вовремя. В тех случаях, когда лечение кандидозане проводится или препараты используются поздно, летальность достигает85%, причем 50% смертей приходится на первую неделю возникновениямикотической инфекции. При аспергиллезе летальность значительновыше, составляет 60-70%, а у пациентов с сохраняющейся нейтропенией- 100% [5, 6].
Чаще всего инвазивные микозы бывают вызваныдрожжевыми или плесневыми грибами.
Кандидоз. Из дрожжеподобных грибоврода Candida наиболеечастыми патогенами ранее были грибы вида Candida albicans (80 - 86%). Сейчас на их долю приходится менее 50%. Всечаще определяются иные кандиды: С.tropicalis, C.krusei,C.glabrata, C.pseudotropicalis, C.kefyr, C.parapsilosis.Причем частота С.tropicalis может достигать 30% и частоопределяется при катетер-ассоциированных инфекциях. В последниегоды описаны случаи кандидоза, обусловленные C.inconspicua,C.catenulata, С.sake- среди других дрожжевых грибов можновыделить Saccharomyces cerevisiae и Saccharomyces boulardii [6, 7,8]. Нет сомнений, что с течением времени перечень "новых" возбудителеймикозов будет увеличиваться.
Кандидоз является прежде всего эндогенной инфекцией.Кандиды могут заселять кожу, кишечник, полость рта, и инвазияими происходит, чаще всего, через поврежденный эпителий кишечника.При подобном варианте диссеминации (через кишечник) наблюдаетсяпрежде всего инвазия грибами печени, селезенки, легких. Другимивходными воротами для кандид могут быть центральные венозные катетеры.В этих случаях инфицирование катетеров происходит с кожи больногоили через руки медицинского персонала. При этом пути диссеминациигрибов органами-мишенями становятся почки, сердце, легкие. Циркуляциякандид в крови происходит непродолжительное время, затем, повреждаяэндотелий, они внедряются в органы, вызывая образование небольшихабсцессов.
Выделяют следующие формы кандидоза:

• поверхностный, вызывающий поражениекожи и слизистых-
• инвазивный, который включаеткандидемию, диссеминированный кандидоз органов (острый и хронический),кандидозное поражение одного органа.

Симптомы инвазивногокандидоза не являются специфичными (табл. 3) [9]. Наиболее частымпризнаком бывает лихорадка, которая сохраняется или повторно возникаетна фоне проводимой антибактериальной терапии. В 10% случаев регистрируетсяпоражение кожи (отсевы) в виде дискретных, мелких, размерами 0,3-0,6см папулезных образований розовато-красноватого цвета. Другойпризнак, характерный для инвазивного кандидоза, - это довольновыраженные боли в мышцах, которые беспокоят больных в покое. Безусловно,эти симптомы присутствуют не всегда.
Таблица 5. Характеристика антимикотических препаратов, используемыхв лечении инвазивных микозов [16]

Таблица 6. Лечение микозов [14,15, 16].

Кандидемия.Данное понятие включает выделение грибов рода Candida хотя бы в одном посеве крови. Это должно быть принятово внимание врачами и быть поводом для проведения во всех случаяхадекватной антимикотической терапии, даже при субфебрильной температуре.Причем в части случаев обнаружение Candidaв крови клинически может никак не проявляться. Подобное течениеинфекции может быть у больных с выраженной иммуносупрессией, уремией,при лечении глюкокортикоидными средствами.
Острый диссеминированный кандидоз- это инвазия кандидами нескольких органов гематогенным путем.В этих случаях грибы могут быть выявлены в биоптатах при культуральноми/или гистологическом исследованиях.
Обнаружение признаков эндофтальмита, флебитаи кандидурии у пациентов после оперативного лечения относитсяк симптомам, характерным для гематогенного кандидоза. При кандидозномэндофтальмите снижается острота зрения, вплоть до развития слепоты,а на глазном дне выявляются белесоватые налеты.
Хронический диссеминированный кандидозпредставляет отдельную форму инвазивного кандидоза, которая встречается,как правило, лишь у больных лейкозами и реципиентов костного мозга.Инфекция возникает в период нейтропении, единственным симптомомв этот период бывает лихорадка, а определить очаг поражения удаетсялишь при повышении лейкоцитов. В период восстановления лейкоцитовпри ультразвуковом исследовании или компьютерной томографии выявляютсямножественные очаги деструкции, размерами до 2 см, во внутреннихорганах. Наиболее часто вовлекаются печень, селезенка, реже -легкие, но возможно поражение любого органа: миокарда, щитовиднойжелезы и др.
При остром диссеминированном кандидозе возможнопоражение любого органа. Частота инвазии дрожжевыми грибами центральнойнервной системы в виде поражения оболочек, вещества и сосудовголовного мозга достигает 40% [10]. Клинически может проявлятьсяменингитом, диффузным энцефалитом, абсцессами головного мозга,микотической аневризмой. Наиболее распространенной формой являетсядиффузный энцефалит, проявляющийся, главным образом, нарушениямисознания различной степени выраженности, вплоть до комы. Исследованиецереброспинальной жидкости при этом необходимо, в части случаях(при отрицательных результатах) - неоднократное, поскольку вероятностьвыявления дрожжевых грибов составляет лишь 50% [6].
Кандидозный эндокардит чаще возникаету больных, подвергшихся протезированию клапанов сердца или имевшихраньше повреждение (вегетации) на клапанах сердца иной инфекционнойприроды. Предрасполагающими факторами в развитии данной патологииявляется катетеризация центральных вен, внутривенное введениенаркотических препаратов (у наркоманов). В 44% возникает поражениеаортального клапана, в 26% - митрального, в 7% - трикуспидального.Клинические картины кандидозного и бактериального эндокардитасходны. Для кандидозного эндокардита характерна лишь большая частотаразвития эмболий. Эмболия коронарных артерий грибами приводитк развитию ишемии или инфаркта миокарда. У 60% больных диагнозэндокардита устанавливается лишь на аутопсии. У 80% пациентовс эндокардитом выявляется положительный рост грибов рода Candida в посевах крови, и лишь у 7% - Aspergillus spp.,но при посевах с клапанов с одинаковой частотой обнаруживаютсякак кандиды (97%), так и аспергиллы (92%) [5, 6]. При установлениидиагноза грибкового эндокардита лечение заключается в терапииамфотерицином В, хирургическом вмешательстве, затем - длительномподдерживающем применении флуконазола из-за опасности рецидива.
Возможно кандидозное поражение суставовпри гематогенной диссеминации. Чаще всего вовлекаются крупныесуставы: бедренные, коленные. Диагноз ставится на основании выделениягрибов (посевы) из околосуставной жидкости. Своевременное диагностированиеи антимикотическая терапия могут предотвратить развитие деструкциихрящевой ткани.
Кандидурия может быть также следствиемгематогенной диссеминации. Лечение необходимо проводить преждевсего пациентам с нейтропенией, тяжелым больным в отделениях реанимации,пациентам после трансплантации органов.
Аспергиллез (табл. 4). Аспергиллезявляется второй по частоте микотической инфекцией. Чаще всего,более чем в 90% случаев, обнаруживаются грибы Aspergillusfumigatus. Но в последнее времятакже наблюдается уменьшение данного вида аспергилл, в то времякак растет частота выделения иных: A.flavus, A.niger,A.terreus, A.nidulans.
Входными воротами для аспергилл в большинствеслучаев являются верхние дыхательные пути. Споры грибов Aspergillusраспространены повсюду, но большая заселенность ими определяетсяна огнеупорных материалах, в вентиляционных системах, некоторыхпродуктах (перец, орехи, пакетики с чаем, сыр, йогурт). Инфицированиеаспергиллами может проходить через мелко распыляемую воду во времяпринятия душа или умывания. Количество спор аспергилл резко возрастаетв жаркие и влажные периоды года. Описаны случаи возникновениявнутрибольничных эпидемий аспергиллеза в госпиталях при проведенииремонтных работ в здании клиник или около клиник. Возможны и другиевходные ворота для развития инвазивного аспергиллеза - это раневаяповерхность кожи или кишечник. Частота инвазивного аспергиллезапри остром лейкозе составляет 5-24%, аллогенной трансплантациикостного мозга - 4-9%- аутологичной трансплантации костного мозга- 0,5-6% [11].
Вовлечение легочной ткани при аспергиллезе происходитпримерно в 90% случаев и протекает по типу инвазивного аспергиллезау больных с нейтропенией, после курсов цитостатической терапии,при трансплантации органов. На первых этапах у 25-33% больныхинвазивный легочный аспергиллез протекает без симптомов, и признакиимеющейся инфекции появляются лишь при прогрессировании микотическогопроцесса. Наиболее ранним симптомом является кашель, который вначалебывает сухим, и лихорадка, затем возможно появление болей в груднойклетке, одышки, кровохарканья. При терапии глюкокортикоидами лихорадкиможет не быть совсем и боль в грудной клетке также может бытьминимальной. Возможно развитие легочного кровотечения, а у больныхс нейтропенией - спонтанного пневмоторакса [12].
Рентгенологическая картина легких при аспергиллезене является строго специфичной. Полости и инфильтраты треугольнойформы, основанием обращенные или соединенные сплеврой, наиболее характерны для инвазивного аспергиллеза. Затемнениятреугольной формы возникают вследствие обтурации легочных сосудовмицелием гриба и развития инфаркта легочной ткани. Также специфичныпроявления инвазивного аспергиллеза в виде очаговых теней с полостямираспада или без них.
В начале заболевания инфильтрация легких нарентгенограммах может не выявляться, и большим подспорьем в диагностикебывает компьютерная томография.
Прогноз при наличии отдельного очага пораженияболее благоприятный, чем при диффузном или билатеральном вовлечениилегочной ткани. Для аспергиллезного поражения легких характернымявляется образование полостей распада и возникновение легочныхвнезапных кровотечений, зачастую профузного характера, и это чащевстречается при отдельном, фокусном очаге поражения.
В 10-15% аспергиллезной инвазии первичным очагоммогут быть придаточные пазухи носа [11]. Первые признаки аспергиллезногориносинусита неспецифичны: температура, головная боль, носовоекровотечение. Затем появляются ринорея, боль в области придаточныхпазух носа, изъязвления в горле. При тщательном осмотре на слизистойоболочке нижней стенки и перегородки носа можно обнаружить измененияструпьевидного характера ("корки") или изъязвления. При прогрессированииаспергиллезного синусита происходит вовлечение параназальных синусов,а в дальнейшем - развитие деструкций в области мягкого и твердогонеба, распространение на фронтальные пазухи носа. Диагноз подтверждаетсявыявлением мицелия при микроскопии с участков изъязвления носовых ходов, обнаружении грибов при культуральноми гистологическом исследованиях.
Гематогенная диссеминация аспергиллеза наблюдаетсяу 30-40% больных легочным аспергиллезом. Диагностика трудна, инаиболее часто диагностируется поражение аспергиллами головногомозга и кожи.
Наиболее частое повреждение кожи аспергилламивозникает у больных с нейтропенией - это место входа центральноговенозного катетера или около него. Инвазия кожи аспергиллами можетпроявляться и как первичный процесс, ане только быть следствием гематогенной диссеминации. Поражениекожи протекает с некрозом и подобно проявлениям, вызванным синегнойнойпалочкой. В этих случаях обязательно проводиться биопсия очагана коже с последующей микроскопией, культуральным и гистологическимисследованием биоптата.
Аспергиллез головного мозга наблюдается в 10-20%инвазивного аспергиллеза и крайне редко может быть изолированнымпроявлением аспергиллезной инвазии. Проявляется в виде одиночныхили множественных абсцессов головного мозга, менингита, эпидуральных абсцессов, субарахноидальныхкровоизлияний. Клиническими симптомами бывают нарушения сознания,судороги. На компьютерных томограммах выявляются один или несколькогиподенсных очагов с четкими границами. Летальность крайне высокая,в литературе имеются лишь отдельные случаи излечения.
При гематогенной диссеминации аспергиллами возможнопоражение любого органа. К редким, необычным изолированным проявлениямаспергиллезной инвазии относятся эпиглотит, поражение плевры,эндофтальмит, менингит, эндокардит, перикардит, вовлечение желудочно-кишечноготракта, печени, перитонит, тиреоидит, поражение паренхимы почкии лоханок, остеомиелит. Диагноз ставится на основании выделенияаспергилл в посевах из очагов поражения или при гистологическомисследовании биоптатов. В большинстве случаев лечение этих проявленийсопряжено с рядом трудностей и прогноз неблагоприятный [8].
Аспергиллому легких чаще диагностируют у больныхсаркоидозом, кавернозным туберкулезом, буллезной эмфиземой легких.Диагноз обычно ставят при рентгенографии легких, при этом характернообнаружение отдельного круглого очага, внутри которого имеетсясферической или овоидной формы полость. Наиболее частое осложнениепри аспергилломе - кровотечение, в 26% случаев являетсялетальным. Лечение аспергилломы -оперативное.
Диагностика. Диагноз инвазивногокандидоза или аспергиллеза ставится на основании выделения грибовиз стерильных материалов (кровь, спинномозговая жидкость) илибиоптатов, обнаруживаемых при микологическом (культуральном) илигистологическом исследованиях. Однако при диссеминированном кандидозев посевах крови кандиды удается обнаружить только у 35-50% пациентов,выявление же аспергилл в крови происходит значительно реже и вбольшинстве случаев рассматривается как контаминация. Тем не менее,посевы проводить необходимо, в большинстве случаев неоднократно.При выявлении культуры грибов обязательно следует проводить идентификациюих до вида, особенно грибов рода Candida.При подозрении на инвазивный кандидоз или аспергиллез необходимопроводить серологические исследования - определение антигена грибов:маннана (Candida) или галактоманна (аспергилл) в крови, спинномозговойжидкости. Исследование антигена аспергилл в крови следует проводитьпри пневмониях, которые возникают или сохраняются на фоне антибактериальнойтерапии- при обнаружении очагов в легочной ткани (компьютернаятомография), специфичных для аспергиллеза. Определение антигенав крови проводится методом иммуноферментного анализа (более чувствительный) или латекс-тестом. Чувствительность исследования на галактоманнсоставляет 50-60%, при повторном исследовании - достигает 90%,специфичность - 90-100% [9].
Лечение. Арсенал антимикотическихпрепаратов, используемых в лечении инвазивных микозов, невелик:это - амфотерицин В, флуконазол, итраконазол, флюцитозин, липосомальныйамфотерицин В. Характеристика их представлена в табл. 5 [13].Наиболее широким спектром антимикотической активности обладаетамфотерицин В - препарат эффективный, но вместе с тем крайне токсичный.Среди побочных эффектов наиболее значимыми являются электролитныенарушения и токсическое воздействие на почки. Суммарная доза амфотерицинаВ при лечении не должна превышать 4-5 г, в противном случаев возникаютповреждения в канальцевом аппарате почек.
Альтернативой амфотерицину В при кандидознойинвазии является флуконазол, обладающий активностью в отношениидрожжевых грибов, за исключением C.kruseiи C.glabrata. Однакопри инфекции, вызванной C.glabrata,флуконазол можно применять в дозе 800 мг/сут [14]. Токсичностьпрепарата минимальная и эффективность в лечении может быть повышеназа счет увеличения суточной дозы. Введения препарата возможныв дозе 800-1200 мг без каких-либо выраженных побочных эффектов.Флуконазол является препаратом выбора при кандидозном эзофагите,кандидемии (при стабильном состоянии пациента), инфекции мочевыводящихпутей (пиелит, пиелонефрит), перитоните, раневой инфекции (табл.6) [14, 15].
Другой препарат из группы азоловых - итраконазол.Активен как в отношении дрожжевых грибов, так и плесневых. Однаковыпускается лишь в виде капсул и биодоступность препарата вариабельна.Поэтому чаще всего его применяют в качестве поддерживающего лечения,т.е. в тех случаях, когда достигнута стабилизация инфекционногопроцесса при терапии амфотерицином В (чаще всего при аспергиллезе).
Токсические проявления амфотерицина В могутбыть снижены, если используется липосомальный амфотерицин В. Преимуществалипосомального амфотерицина В по сравнению с обычным амфотерициномВ состоят в меньшей токсичности- возможности непродолжительноговнутривенного введения, в течение 30-60 мин, которое может бытьосуществлено в периферическую вену, а не только через центральныйвенозный катетер, так как препарат не индуцирует развитие флебитов.За счет низкой токсичности можно быстро достичь эффекта насыщенияадекватной дозой, поскольку излечение при инвазивных микозах определяетсякак своевременным назначением антимикотических препаратов, таки использованием их в адекватных, особенно на первых этапах, максимальныхдозах.
Применение липосомального амфотерицина В показанопри инвазивных микозах, резистентных к обычному амфотерицину В(после дозы 500 мг)- в тех случаях, когда введение обычного амфотерицинаВ невозможно из-за тяжелых побочных эффектов или нефротоксичности(клиренс креатинина < 25 мл/мин) [16]. Липосомальный амфотерицинВ может быть применен на первом этапе в лечении доказанной илипредполагаемой микотической инфекции пациентам, получающим нескольконефротоксичных препаратов, например, после трансплантации костногомозга, особенно в случаях инвазивного аспергиллеза. Липосомальныйамфотерцин В является препаратом выбора в лечении церебральногоаспергиллеза, используется в дозе 8 мг/кг в день и более [17].
Применение таких препаратов, как нистатин, кетоконазол,ранее используемых широко, оправдано лишь при поверхностных кандидозах- орофарингеальных.
В последнее время, после относительно длительногозатишья, отмечается появление новых антимикотических препаратов,применение которых возможно при системных микозах. Пополнениерынка будет происходить как за счет синтеза новых средств, таки за счет изменения, совершенствования форм для введения уже имеющихся.Так, созданы липосомальная форма нистатина и итраконазола в растворедля внутривенного введения. Группа азоловых соединений пополниласьвориконазолом, равуконазолом, посаконазолом. Созданы новые соединения- эхинокандины, обладающие активностью как в отношении плесневых,так и дрожжевых грибов.

Литература
1. Pauw B. Epidemiologyand frequency of systemic fungal infections In book: Serious Candidainfections: diagnosis, treatment, and prevention Ed B.Pauw, G.Bodey1998, p.1-3.
2. Singh N. Antifungal prophylaxis for solidorgan transplant recipients: seeking clarity amidst controversyClin Inf Dis 2000- 31:545-53.
3. Rello J., Diaz E. Epidemiology and aetiologyof fungal infections in the ICU In book : The management of fungalinfection in the ICU Ed. Vincent J 1999- p.11-22.
4. Martino P., Girmenia C., Vendetti M. et al.Candida colonisation and systemic infection in neutropenic patientsCancer 1989- 64:2030-4.
5. G. P. Bodey Fungal infection in neutropenicpatients: past achivements and future problems. In: Febrile neutropeniaEd: Klastersky J 1997- p.63-74.
6. G. P. Bodey Fungal infection in cancer patients-an overview. Made from Pfizer International Inc. 1990: 2-43.
7. D.Denning The human petri dish - non-pathogenicfungi becoming pathogenic (abstr 04-19) Proceedings of the 21stInternational Congress of Chemotherapy, Birmingham, UK, July 4-7,1999.
8. G.Greub, C.Durussel, I.Nahiman et al. Candidasake infections in neutropenic patients (abstr 8.29) Proceedingsof the 5th meeting Trends in Invasive Fungal Infections, Malta,October 14-16, 1999.
9. Ruhnken M. Initial diagnosis to differentidentification In book : The management of fungal infection inthe ICU Ed: Vincent J. 1999- p.23-32.
10. Lipton S.A., Hickey W.F., Morris J.H., LoscalzoJ. Candidal infection in the central nervous system Amer J Medicine1976- 76:101-8.
11. Bowden R.A., Meyers J.D. Infectious complicationsfollowing marrow transplantation. Plasma Thermal Transfusion Technology1985-6:285-302.
12. D.Denning Invasive aspergillosis ClinicalInfectious Diseases 1998- 26:781-805.
13. Voss A. Therapeutic approach to the patientwith candidemia. Clinical Microbiology and Infection, 1999- 5:2S51-2S57.
14. Rex J., Walsh T., Sobel J. et al. Practiceguidelines for the treatment of candidiasis Clin Inf Dis 2000-30:662-79.
15. Edwards J., Bodey G., Bowden R. et al. Internationalconference for development of a consensus on the management andprevention of severe candidal infections. Clin Infec Diseas 1997-25:43-59.
16. Stevens D., Kan V., Judson M. et al. Practiceguidelines for diseases caused by Aspergillus Clin Inf Dis 2000-30:662-79.
17. Mahlknecht U., Lintig F., Mertelsmann R.et al. Successful treatment of disseminated central nervous aspergillosisin a patient with acute myeloblastic leukemia. Leukemia and lymphoma1997- 27:191-4.