Грибковыеинфекции у пациентов с нарушеннымиммунитетом

Введение

   Инфекции, возникающие в основном у пациентов с местным илиобщим нарушением иммунитета или иммунодефицитом, называются оппортунистическими.Встречающиеся в Голландии глубокие микозы, грибковые инфекцииотносятся исключительно к этой категории, хотя они иногда наблюдаютсяи у пациентов, у которых явные нарушения иммунитета отсутствуют.В других частях света встречаются эндемичные грибки, которые частовызывают глубокие инфекции у лиц с нормальным иммунитетом, такназываемые первично патогенные грибки, такие как Blastomyces dermatitidis,Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum в США и Penicillium marneffei в Юго-Восточной Азии, главнымобразом в Таиланде. В редких случаях в качестве ввезенных болезнейэти инфекции наблюдаются в Голландии, причем у иммунонесостоятельныхпациентов риск гораздо выше, чем у здоровых.
Таблица 1. Связь между иммунитетомхозяина и микозами

Нарушение иммунитета			Инфекция поверхостная
	Candida,
	глубокая		Asper-Cryptogilluscoccus
Неспецифический иммунитет
Уменьшение кожного и слизистогобарьера	+	;	;	;
Интраваскулярный катерер	;	+	;	;
Снижение резистентности и колонизации	+	;	± Видео: Ливио Пагано, лекция по прогнозу и рискам при грибковых инфекциях	;
Недостаток фагоцитов	+	+	+	;
Специфический иммунитет
Уменьшение гуморального иммунитета	;	;	;	;
Уменьшение клеточного иммунитета	+	±	+	+
Примечание. +явная связь,-нет связи,± сомнительная связь

   Основными возбудителями оппортунистических микозов в Голландииявляются некоторые виды Candida, Aspergillus и Cryptococcus neoformans.Реже встречаются Mucorales (возбудители мукорного микоза), Pseudoallescheriaboydii, Fusarium и Trichosporon beigelii. Возрастание интенсивностилечения гематологических злокачественных новообразований и увеличениечисла пересадок органов, повидимому, обусловили увеличение числаоппортунистических микозов.
Возможные отношения между грибком, хозяином и лечением представленына рис. 1. Возникновение генерализованных грибковых инфекций определяется балансом междувирулентностью грибка и иммунитетом пациента. Мы не будем рассматриватьфакторы вирулентности. В защиту против грибковых инфекций вовлеченыпрактически все части иммунного аппарата, однако роль специфичныхмеханизмов хозяина при разных грибковых инфекциях различна (табл. 1 ). Подробнее мы рассмотрим это далее при обсуждении важнейших оппортунистическихмикозов.
 

  Диагностика генерализованных микозов затруднена, посколькучасто невозможно провести различие между колонизацией и инфекцией(главным образом при заражении Candida), посевы становятся положительнымилишь в поздней стадии болезни, и на настоящий момент не имеетсядостоверных серологических техник для рутинной диагностики большинстваинфекций. Лечение генерализованных микозов также осложнено. Доступные средства малоэффективны (в сравнении с эффективностьюантибиотиков против бактерий), а применение более старых средств,амфотерицина В (arnfotericine В) и флюцитозина (flucytosine),ограничивается их токсичностью. Нарушенный иммунитет хозяина,недостаточно чувствительные методы диагностики и несовершенстволечения являются причинами того, что смертность от генерализованныхмикозов все еще неприемлемо высока.

Таблица 2. Клинические формы инфекции Candida

Орофаригенальный, эзофагальный и вагинальныйкандидоз

Кандидемия

-у пациентов без гранулоцитопении

-диссеминированный кандидоз у пациентов с гранулоцитопенией

Глубокий локализованный кандидоз

Хронический диссеминированный ("гепатоспленальный")кандидоз

Хронический мукокутанный кандидоз

Инфекции, вызываемые Candida

   Предрасположенность и эпидемиология. Большинствоинфекций Candida вызываются С. albicans, но может происходитьзаражение и такими видами, как С. parapsilosis, С. krusei, С.tropicalis и С. glabrata. Иммунитет является мультифакторным именнопротив инфекций Candida (см. табл. 1). Нарушение целостности кожи и слизистых при использовании цитостатических препаратовили при ожогах, нарушение резистентности к колонизации из-за примененияантибиотиков и нарушение гормонального баланса (например, присахарном диабете) играют важную роль в патогенезе поверхностныхинфекций Candida. Гранулоцитопения и наличие внутрисосудистыхкатетеров являются важными факторами риска кандидемии. Факторы,обусловливающие возникновение поверхностных инфекций, могут такжеопосредованно предрасполагать к развитию кандидемии и глубокихинфекций. Недавно проведенное эпидемиологическое исследованиепоказало, что это верно в основном в отношении использования антибиотиков.Наше собственное исследование показало, что у пациентов с гранулоцитопенией,которые колонизированы Candida и получают лечение по поводу доказаннойбактериемии, заболеваемость кандидемией может доходить до 50%[1]. Наилучшей профилактикой глубоких инфекций Candida, по нашемумнению, является строгий контроль использования антибиотиков вбольнице.

 Рис.2. Антерградная пиелограммапациента после пересадки почки с фунгусными шарами в лоханке (просветление),вызванными Candida albicans

Видео: Лечение без лекарств (М.В.Оганян) Часть 7

  Нарушения Т-клеточного иммунитета, имеющие место при использованииглюкокортикостероидов и при СПИДе, приводят исключительно к поверхностныминфекциям Candida. Глубокие инфекции у пациентов со СПИДом наблюдаютсялишь при наличии гранулоцитопении, вызванной самой ВИЧ-инфекциейили приемом миелосупрессивных медикаментов, или когда пациентувведен глубокий внутривенный катетер для парентерального питания.
При инфекциях Candida важно проводить различие между поверхностнымии глубокими инфекциями (табл. 2). Орофарингеальный кандидоз является наиболее частой поверхностной инфекциейCandida. Вагинальный кандидоз и редко встречающийся наследственый синдром хроническогомукокутанного кандидоза, который может сопровождаться эндокринопатиями,в данной статье не рассматриваются.
Орофарингеальный и эзофагальный кандидоз. Клиническимпроявлением орофарингеального кандидоза чаще всего является псевдомембранозныймукозит ("молочница рта"), однако возможны другие проявления,такие как острый эритематозный мукозит, хронический атрофический кандидоз (как ангулярный хейлит) и хронический гиперпластическийкандидоз, и их труднее диагностировать на основании клиническихданных. Орофарингеальный кандидоз у больных СПИДом необходимоотличать от "ротовой волосатой лейкоплакии", котораячаще всего ограничивается краем языка, и от язвочек, вызываемыхвирусом herpes simplex. Орофарингеальный кандидоз без ясной причины(плохо подогнанный зубной протез, применение антибиотиков илиглюкокортикостероидов) является показанием к выполнению тестана ВИЧ. В конечном итоге более чем у 70% больных СПИДом возникаеторофарингеальный кандидоз [2].
Важнейшими симптомами эзофагального кандидоза являются больи нарушение пассажа пищи. У многих пациентов симптомы отсутствуюти заболевание обнаруживают случайно при эндоскопическом исследовании.У пациентов с эзофагальным кандидозом не всегда присутствует орофарингеальныйкандидоз. Если больной СПИДом с орофарингеальным кандидозом предъявляетжалобы на эзофагит, то разумно предположить, что причиной являетсяCandida. Лишь при сомнении в диагнозе или неудачном лечении показанаэндоскопия. У других иммунонесостоятельных пациентов, напримеру перенесших трансплантацию костного мозга, инвазивное исследованиедолжно быть выполнено раньше, поскольку у них выше вероятностьдругих заболеваний, таких как эзофагит, вызываемый вирусом herpessimplex или цитомегаловирусом.

Рис.3. Хроническая некротизирующая Asregillus-пневмония:некротизирующая, образующая полости пневмония левой нижней долиу пациента с эмфиземой и хроническим обструктивным бронхитом,пролеченного преднизоном (а-переднезадний снимок-б-право-левыйснимок). Aspergillus fumigatus был высеян из полученной при бронхоскопиипромывной жидкости как единственной потенциальный возбудитель.Патология исчезла полностью после лечения итраконазолом.

   Кандидемия у пациентов без гранулоцитопении.Это осложнение наблюдается главным образом у пациентов отделенийинтенсивной терапии после абдоминальной хирургии, у получающихпарентеральное питание и после лечения антибиотиками широкогоспектра. Лихорадка часто является единственным симптомом, и положительныйрезультат посева крови на Candida часто является неожиданностью.Учитывая риск рассеивания очагов, лечение показано, по нашемумнению, даже при наличии всего лишь одного положительного посевакрови [3]. Дело обстоит гораздо сложнее, если у пациента отделенияинтенсивной терапии, имеющего постоянную лихорадку, наблюдаетсяколонизация Candida дыхательного, пищеварительного и мочеполовоготрактов. Из-за того, что посевы крови часто становятся положительнымилишь в поздней стадии, сложно провести различие между колонизациейи инвазивной инфекцией. Современные молекулярно-биологическиеисследования могут показать, что изолированный штамм идентиченштамму, которым пациент ранее уже был колонизирован. Иногда показаноначинать эмпирическое противогрибковое лечение, даже если невозможночетко определить, когда именно это лечение должно было быть начато.Однако порог для начала противогрибковой терапии при этих обстоятельствах понизился, поскольку стали доступны менее токсичные фунгостатическиесредства.
Диссеминированный кандидоз у пациентов с гранулоцитопенией.Это наиболее тяжелая форма инфекции Candida. Лихорадка, общеенедомогание и ухудшение общего состояния являются важнейшими симптомами.Такие специфические признаки, как поражения кожи или грибковыепоражения, в большинстве случаев отсутствуют. Иногда диссеминированный кандидоз может манифестировать сепсисом или септическим шоком.Посевы крови становятся положительными часто лишь в поздней стадииболезни или остаются отрицательными. Еще не имеется достоверныхсерологических тестов для ранней постановки диагноза. Если непроисходит восстановления от гранулоцитопении, то смертность оченьвысока, несмотря на противогрибковое лечение. На вскрытии частовыявляют распространенные поражения сердца (эндокардит, миокардит),мозга, печени, селезенки и почек.
Глубокий локализованный кандидоз. Спорадическивстречаются гематогенно возникшие глубокие локализованные инфекцииCandida, такие как остеомиелит, спондилодисцит, артрит, эндофтальмити абсцесс печени. В большинстве случаев кандидемия, которая привелак возникновению рассеянного очага, остается незамеченной. Крометого, глубокие локализованные инфекции могут возникать как восходящиеинфекции мочевых путей, что бывает у больных сахарным диабетомили после пересадки почек. В некоторых случаях это может вестик образованию так называемого фунгусного шара в лоханке (рис. 2). Очень редко инфекция Candida приводит к изолированной пневмонии. У подавляющегобольшинства иммунонесостоятельных пациентов с легочным инфильтратом,у которых из мокроты высеивается Candida, имеет место колонизация.
Хронический диссеминированный кандидоз. Изначальноэто заболевание называлось "гепатоспленальный кандидоз".Новое название точнее, поскольку помимо печени и селезенки могутпоражаться и другие органы, например почки [4]. Классическая клиническаякартина состоит из периода длительной непонятной лихорадки у пациентас лейкемией, причем лихорадка сохраняется после восстановленияот гранулоцитопении. Наличие боли в животе неопределенного характераи повышенная активность щелочной фосфатазы в крови должны наводитьна мысль о хроническом диссеминированном кандидозе. Болезнь диагностируютпосредством эхографии или компьютерной томографии печени и селезенки.
Пункции иногда показывают наличие характерного содержимого,но результаты посевов в большинстве случаев отрицательные. Неудачноепротивогрибковое лечение часто препятствует дальнейшему противолейкемическомулечению.

Инфекции, вызываемые Aspergillus

  Виды Aspergillus могут вызывать болезни у человека различными способами. Аллергический аспергиллез- заболевание, при котором из-за наличия спор Aspergillus в бронхиальномдереве возникают аллергические реакции 1 типа или наружный альвеолит.В принципе эти заболевания лечат глюкокортикостероидами. В случаеаспергиллемы отмечается сапрофитный рост Aspergillus в имевшейсядо того полости в легком. Далее мы рассматриваем клинические проявления.
Инфекции Aspergillus чаще всего возникают аэрогенно из-заингаляции спор. Важнейшими предрасполагающими факторами для инвазивныхинфекций A. fumigatus и других видов Aspergillus являются нейтропенияи длительное применение высоких доз глюкокортикостероидов, главнымобразом после пересадки костного мозга, а также после пересадкипочек. Инфекции Aspergillus часто возникают сразу у группы лицво время строительных работ. Вначале эти инфекции нечасто возникалиу ВИЧ-серопозитивных пациентов, однако в последние годы о нихсообщается все чаще. Эти инфекции проявляются главным образомво время конечной стадии СПИДа [5]. Важнейшие инвазивные инфекцииAspergillus приведены в табл. 3.

Таблица 3. Клинические формы важнейших инвазивныхинфекций Aspergillus

Риноцеребральный аспергиллез

Пульмональный аспергиллез

Диссеминированный аспергиллез

Хроническая некротизирующая Aspergillus-пневмония

Риноцеребральный аспергиллез. Хронический синуситиз-за Aspergillus может встречаться у иммуносостоятельных пациентов,главным образом в тропических областях, где имеет место интенсивныйконтакт со спорами грибка. Острый синусит, обусловленный Aspergillus,встречается лишь у иммунонесостоятельных пациентов, в большинствеслучаев на фоне тяжелой гранулоцитопении. Важнейшими симптомамиявляются боль, отек вокруг глаза, ретроорбитальная боль, затемразвиваются проптоз, хемоз и офтальмоплегия глаза. Из-за закупоркисосуда, образования тромба и локального некроза инфекция можетраспространяться в мозг, следствием чего являются снижение сознанияи эпилептические приступы. Клиническую картину невозможно отличитьот таковой при риноцеребральном мукорном микозе, и эта болезньчасто бывает фатальной. При тяжело протекающем синусите у пациентас граулоцитопенией, таким образом, всегда нужно учитывать возможностьгрибковой инфекции. Диагноз может быть поставлен посредством компьютернойтомографии, параназальных синусов и биопсии. Интенсивное хирургическоелечение и высокие дозы амфотерицина В являются средствами выбора,если это допускает состояние пациента.
Пульмональный аспергиллез. Важнейшие клиническиепроявления - кашель, лихорадка и гемоптоз вследствие некротизирующейпневмонии. Однако это уже поздние симптомы заболевания. Чаще отмечается лишь лихорадка и в первой инстанции незначительные отклоненияна рентгенограмме грудной клетки, которых может и не быть. С помощьюкомпьютерной томографии иногда при еще нормальной рентгенограммеорганов грудной клетки уже можно выявить характерные для Aspergillusмультинодулярные легочные очаги с ореолом или полости. Пневмонии,обусловленные инфекцией Aspergillus, могут на рентгенограмме груднойклетки давать картину инфаркта легкого или даже диффузной интерстициальнойпневмонии. Высевание Aspergillus из мокроты или бронхоальвеолярнойжидкости у иммунонесостоятельного пациента в высокой степени показательнодля инвазивного аспергиллеза и является абсолютным показаниемк лечению. Окончательный диагноз (на основании результатов биопсиитканей) часто не может быть поставлен из-за проблем свертывания.Для серологической диагностики существуют такие же ограничения,как при диссеминированном кандидозе. В будущем, возможно, удастсяиспользовать молекулярно-биологические техники для выявления ДНК-Aspergillus.
Диссеминированный аспергиллез. У пациентов ссохраняющейся гранулоцитопенией может возникнуть диссеминацияинфекции в другие органы, чаще всего из очага пульмонального аспергиллеза.Очаги рассеивания могут возникать в коже, что дает возможностьдля диагностики, в костях или внутренних органах (печень, селезенка,почки, щитовидная железа). Локализация в мозге (гематогенный абсцессмозга) является наиболее опасной, она характеризуется очень высокойсмертностью. Несмотря на распространенную диссеминированную инфекцию,практически никогда не удается высеять Aspergillus из крови илиспинномозговой жидкости.
Хроническая некротизирующая Aspergillus-пневмония. Нескольколет назад не удалось распознать, что у пациентов с хроническимилегочными заболеваниями, получающих глюкокортикостероиды, можетразвиться инвазивный аспергиллез. Это заболевание называлось хроническойнекротизирующей Aspergillusпневмонией (рис. 3). Важнейшие отличия от уже рассмотренной Aspergillus-пневмонии у пациентов сгранулоцитопенией состоят в том, что заболевание прогрессируетмедленно, диссеминация в другие органы возникает очень редко.Диагноз ставится на основании клинической картины, высевов Aspergillusиз мокроты или бронхоальвеолярной жидкости и при отсутствии другихвозбудителей хронической пневмонии, таких как анаэробы и микобактерии.

Криптококковый менингит

Cryptococcus neoformans - повсеместно встречающийся дрожжевойгрибок, который может быть изолирован главным образом из экскрементовптиц. Менингит, обусловленный С. neoformans, наблюдается исключительноу пациентов со сниженным Т-клеточным иммунитетом (см. табл. 1). В прошлом эта инфекция наблюдалась у пациентов после трансплантаций, которыеполучали лечение глюкокортикостероидами или тимоцитарным иммуноглобулином-у части пациентов невозможно было указать предрасполагающие факторы.В настоящее время мы наблюдаем криптококковый менингит, главнымобразом при ВИЧ-инфекции [6].
Криптококковый менингит встречается в Голландии у 4-10% больныхСПИДом и является болезнью-индикатором для диагностики СПИДа.Инфекция возникает аэрогенно, однако первичная пульмональная инфекциячасто протекает бессимптомно. Мягкие мозговые оболочки и мозгявляются местом преимущественной локализации, так же как предстательнаяжелеза, откуда часто могут происходить рецидивы.
Симптомы могут варьировать от легкой головной боли до тяжелогоклинического менингита и комы.
Иногда пациенты обращаются с экстраневральными проявлениями,такими как поражения легких или кожи. Сохраняющаяся головная больу ВИЧ-серопозитивного пациента всегда является показанием к выполнениюлюмбальной пункции, если при компьютерной томографии мозга ненаходят достаточного объяснения жалобам. Независимо от клеточногочисла, концетрации белка и глюкозы в ликворе (эти три показателяу пациента с криптококковым менингитом могут быть нормальными)у пациента со СПИДом всегда должно проводиться количественноеопределение криптококковых антигенов в ликворе, так как этот тестимеет высокую чувствительность и специфичность. Примерно в 75%случаев криптококки могут стать видимыми при окрашивании восточно-индийскимчернильным препаратом.
В конечном итоге диагноз должен быть подтвержден положительнымрезультатом посева.

Другие системные оппортунистические микозы

В США все чаще регистрируют и другие оппортунистические микозы,но в Голландии они еще редки.

Важнейшими являются инфекции Mucoraceae, Pseudoallesheria boydii,Fusarium и Trichosporon beigelii.
Мукорный микоз - инвазивная грибковая инфекция, возбудителямикоторой наиболее часто являются виды Rhizopus, Rhizomucor, Mucorи Absidia, относящиеся к роду Mucoraceae. Во многом мукорный микозпохож на инвазивный аспергиллез. Помимо пациентов с гранулоцитопениеймукорный микоз встречается у пациентов с кетоацидотически разрегулированнымсахарным диабетом и у пациентов с болезнью накопления железа,незавсимо от того, получали они лечение десфероксамином или нет.Так же как при аспергиллезе имеются риноцеребральная, пульмональнаяи диссеминированная формы. Для лечения важно провести различиемежду аспергиллезом и мукорным микозом, потому что Mucoraceaeвсегда резистентны к производным азола.
При инфекции Pseudoallesheria boydii клиническая картина можетбыть сходной с таковой при аспергиллезе. Дифференциальная диагностикаисключительно важна, потому что этот грибок устойчив к амфотерицинуВ.
Редко могут встречаться диссеминированные инфекции, вызываемыеFusarium или Trichosporon beigelii.Клинические характеристикималоспецифичны, диагноз ставится главным образом на основанииположительных результатов посевов крови.

Экзотические микозы

Так называемые первично патогенные грибки в Голландии не эндемичны,но могут наблюдаться в качестве ввезенных болезней. Таким образом,исключительно важным является тщательный сбор анамнеза в отношениинедавних и имевших место в прошлом путешествий.
Гистоплазмоз вызывается диморфным дрожжевым грибком Histoplasmacapsulatum и в Голландии иногда наблюдается у выходцев из Суринамаи Индонезии. Гистоплазмоз также может наблюдаться у пациентов,которые путешествовали по США, главным образом в штатах Миссисипии Огайо. Первичная инфекция может протекать бессимптомно или проявлятьсяв виде пневмонии. Так же как при туберкулезе, инфекция, приобретеннаяв молодом возрасте, может в более старшем возрасте стать манифестирующейвследствие снижения иммунитета. Гистоплазмоз у пациентов со СПИДомпроявляется чаще всего диссеминированной инфекцией с лихорадкой,общим недомоганием, гепатоспленомегалией, поражением кожи и слизистыхи нодулярными легочными инфильтратами. Диагноз ставят по результатампосевов крови или биопсии пораженных органов. Иногда диагноз можетбыть быстро поставлен путем непосредственного исследования аспиратакостного мозга, если об этом направленно ставится вопрос передлабораторией.
Инфекции, вызываемые Penicillium marneffei, эндемичны в Юго-ВосточнойАзии, главным образом в Таиланде [7]. У ВИЧ-серопозитивных пациентовс лихорадкой, общим недомоганием, папулопустулезными поражениямикожи, гепатоспленомегалией, анемией и поражениями легких, которыепутешествовали по Юго-Восточной Азии, во внимание должен приниматьсядиагноз инфекции P. marneffei. В большинстве случаев у пациентовимеется далеко зашедший СПИД и число лимфоцитов CD4+ не превышает100 • 1 О⁶/л. Проводить дифференциальную диагностику диссеминированных гистоплазмоза, криптококкозаи микобактериальных инфекций на основании только клинических данныхсложно, так что здесь исключительно важным является анамнез путешествий.Диагноз ставят на основании результатов посевов крови, исследованиякостного мозга или биопсии пораженных органов.
Кокцидиоидомикоз, эндемичный на юго-западе США (Аризона, Нью-Мехикои Техас), и бластомикоз, эндемичный в северных штатах США,в качестве ввезенных болезней наблюдаются очень редко.

Литература:

   1. Guiot HFI, Fibbe WE, Wout JW van`t. Riskfactors for fungal infection in patients with malignant hematologicaldisorders: implications for empirical therapy and prophylaxis.Clin Infect Dis 1994:18:525-32.
2. Klein RS, Harris CA, Small CB, Moll B, Lesser M, FriedlandGH. Oral candidiasis in high-risk patients as the initial manifestationof the acquired immunodeficiency syndrome. N Engi J Med 1984:311:354-8.
3. Brooks RG. Prospective study of Candida endophtalmitisin hospitalized patients with candidemia. Arch Intern Med 1989:149:2226-8.
4. Thaler M, Pastakia B, Shawker TH, O`Leary T, Pizzo PA.Hepatic candidiasis in cancer patients: the evolving picture ofthe syndrome [review]. Ann Intern Med 1988:18:88-100.
5. Denning DW, Follansbee SE, Scolaro M, Norris S, EdelsteinH, Stevens DA. Pulmonary aspergillosis in the acquired immunodeficiencysyndrome. N Engi J Med 1991:324:654-62.
6. ZugerA, Louie E, Hoizman RS, SimberkoffMS, Rahall JJ. Cryptococcaldisease in patients with the acquired immunodeficiency syndrome.Diagnostic features and outcome of treatment. Ann Intern Med 1986:104:234-40.
7. Supparatpinyo К, Khamwan С, BaosoungV, Nelson KE, Sirisanthana T. Disseminated Penicillum marneffeiinfection in southeast Asia. Lancet 1994:344:110-3.
Взято из Ned Tijdschr Geneeskd 1995:139(28): 1430-6 с разрешенияглавной редакции и авторов.