Акушерство и гинекология- Влияние гормональных контрацептивов на риск развития рака молочнойжелезы

И.С. Савельева

Научный центр акушерства, гинекологиииперинатологии РАМН (дир. - акад. РАМН В.И. Кулаков)

consilium-medicum.com/media/gynecology/n1/14.shtml

В результате многочисленных исследований, связанных с изучениемвлияния гормональных контрацептивов на риск развития рака молочнойжелезы (РМЖ), установлено, что женщины различных возрастных группмогут по-разному реагировать на прием гормональных средств. Еслии существует некоторая связь между РМЖ у женщин молодого возраста,начавших прием гормональной контрацепции до своей первой закончившейсяродами беременностью, то она не приводит к развитию заболеванияу большого числа женщин, так как вообще частота случаев этогозаболевания в этом возрасте не существенна. И, наоборот, в болеестаршем репродуктивном возрасте число сохраненных жизней женщин,пользующихся гормональными методами контрацепции, значительновыше за счет снижения риска развития онкологических заболеванийрепродуктивной системы и молочных желез.

Хотя безопасность доступных в настоящее время монофазных, содержащихнизкие дозы таблеток гораздо выше, чем безопасность более раннихпрепаратов, все еще распространены некоторые опасения и противоречияотносительно побочных отрицательных действий этих таблеток. Этиопасения связаны с фактом применения таблеток и риском развитияновообразований, таких как рак яичников, эндометрия и молочнойжелезы.

Современные данные [1, 2] свидетельствуют о том, что использованиеновейших комбинированных оральных контрацептивов (КОК) снижаетриск развития рака яичников и рака эндометрия в 2 - 3 раза, причемэто распространяется не только на женщин, использующих этот методв настоящее время, но и на тех, кто употреблял гормональные контрацептивыв прошлом. В то же время до сих пор отсутствует однозначнаяинформация о наличии связи между риском возникновения РМЖ и оральнойконтрацепцией.

Эта проблема является важной еще и потому, что в настоящее времяРМЖ относится к числу наиболее распространенных злокачественныхзаболеваний у женщин и составляет основную причину смерти. Последниестатистические данные [3] показывают, что в Соединенных Штатахкаждая 8-я женщина рискует заболеть РМЖ в течение всей своей жизни-в Европейском Союзе этому риску подвержена 1 женщина из 12, ав Японии - 1 из 80. В России стандартизованный показатель заболеваемостив 1996 г. составил 35,9 на 100 тыс. при среднегодовом темпе роста3,8%.

Несмотря на многочисленные исследования [4-8] посвященные изучениюфакторов риска РМЖ, до сих пор его этиология остается не установленнойокончательно, хотя вопрос о драматической роли эстрогенов в егоразвитии считается решенным.

Изучение взаимосвязи между РМЖ, пероральными противозачаточнымисредствами и поведенческими факторами риска крайне затруднено[9-12]. Основные биологические представления о факторах, влияющихна развитие РМЖ, ограничены- может пройти несколько десятилетий,прежде чем рак будет обнаружен. Репродуктивное поведение, несомненно,связано с риском возникновения РМЖ. За последние 25 лет факторыриска, связанные с репродуктивной функцией (возраст менархе, беременности,закончившиеся абортом, возраст первых родов, лактация, наличиепатологии репродуктивной системы, возраст и тип менопаузы), увеличивались.Первое менархе в более молодом возрасте, последняя менструацияв более отдаленном возрасте, первые роды в более зрелом возрастеи семейное накопление случаев РМЖ создают определенную предрасположенностьк возникновению РМЖ.

Наследственные формы РМЖ встречаются приблизительно в 5% всехслучаев этой патологии, и долгое время считалось, что женщины,в семейном анамнезе которых имеется эта форма рака, не должныпринимать оральные контрацептивы. Накопленные научные данные [13-15]свидетельствуют о том, что у женщин с семейным анамнезомРМЖ, пользующихся КОК, отсутствует достоверное увеличение случаевэтого заболевания по сравнению с женщинами, не пользующимися КОК.Это дало основание не ограничивать использование оральной гормональнойконтрацепции у женщин с семейным анамнезом РМЖ. При этом препаратамипервого выбора могут быть низкодозированные монофазные таблеткис низкой андрогенной активностью (ВОЗ, класс 2). Установлено,что гестагены третьего поколения (дезогестрел и гестоден) снижаютпролиферативную активность опухолевых клеток молочной железы и,следовательно, будут предпочтительными при выборе препаратов.

Известно, что с возрастом женщины связана повышенная частотавстречаемости РМЖ. В отличие от рака эндометрия и рака яичниковпри РМЖ КОК не оказывают столь выраженного защитного эффекта.Последние исследования [16-21] показали, что суммарная частотаразвития РМЖ у женщин в возрасте 60 лет, использующих и не пользующихсяКОК, абсолютно одинакова.

Предположение, что гормональная контрацепция может увеличиватьриск развития РМЖ в различных возрастных группах по-разному, впервыебыло высказано J. Schlesselman [22] в 1989 г. и подтверждено в1991 г. P. Wingo [23]. Ими было обнаружено, что относительныйриск развития РМЖ уменьшается с возрастом: с 1,4 в 25-летнем возрастедо 1,0 и 0,9 в возрасте 35 - 44 и 45 - 54 лет. Также было показано,что продолжительность приема таблеток не влияет на увеличениеэтого риска, а имеет отношение к так называемому латентному периоду.У женщин в возрасте 45 - 54 лет отмечено четырехкратное снижениериска развития РМЖ в зависимости от времени, прошедшего с началапользования этим методом: с 1,9 через 8 - 9 лет после начала приематаблеток до 0,5 после 25 лет приема. Такие же результаты былиполучены и в возрастной группе 35 - 44 лет, где относительныйриск развития РМЖ снижался с 1,5 до 0,4 соответственно.

В более молодом возрасте комплекс факторов, влияющих на развитиеРМЖ, значительнее, поэтому выделить какой-либо из них достаточнотрудно, однако отмечен более высокий риск развития этого заболеванияв этом возрасте (до 1,7 - 1,8). Следует напомнить, что частотавстречаемости РМЖ в данном возрасте очень низкая, и некотороеувеличение риска может привести к возникновению не более 1 - 2новых случаев в год. После прекращения приема КОК, относительныйриск прогрессивно уменьшается до 1,16 через 1 - 4 года, до 1,07через 4 - 9 лет и до 1,0 (возможно даже менее) через 10 лет.

Защитный эффект КОК, связанный с подавлением овуляции, оченьважен в возрастной группе пользователей после 35 лет. Известно,что рак репродуктивных органов чаще встречается в позднем репродуктивномвозрасте, и пик приходится на возрастную группу после 50 лет.Учитывая, что защитный эффект оральных контрацептивов длится втечение 10 лет после их применения, использование этих препаратовдо достижения женщинами менопаузы поможет также снизить риск развитияэндометриального или овариального рака в будущем.

Если суммировать результаты всех исследований [4,14, 24, 25] в отношении определения зависимости риска развитияРМЖ от возраста и продолжительности пользования гормональной контрацепцией,то окажется, что никакой зависимости не существует.

Долгое время оставался спорным вопрос о возможном влиянии использованияоральных контрацептивов женщинами до первой беременности, закончившейсяродами. В начальных исследованиях [17, 26] отмечалось, что приемКОК женщиной до 25 лет и до первой беременности, закончившейсяродами, приводит к увеличению риска РМЖ до 1,4. Последние исследования[20, 21, 24, 27, 28, 29] не подтвердили этих данных.

Риск развития РМЖ при использовании контрацептивов, содержащихтолько прогестерон, аналогичен риску при использовании КОК- приэтом разница между инъекционными и оральными препаратами отсутствует.

В 80-х годах в нескольких эпидемиологических исследованиях былапроведена оценка риска развития РМЖ среди женщин, применяющихинъекционные контрацептивы. Самое крупное исследование этого вопросас использованием наиболее строгого контроля было осуществленов Совместном исследовании ВОЗ по неоплазии и стероидным контрацептивам,проводимом в 1979 - 1988 гг в десяти странах мира.

Большинство данных клинических исследований [30], в которых участвовалиженщины, применявшие депо-провера 150, дают основание утверждать,что риск развития РМЖ не увеличивается. Предварительные результатыСовместного исследования ВОЗ показали, что у женщин, применяющихдепо-провера 150, относительный риск развития РМЖ равен 0,7. Дополнительныерезультаты этого исследования также подтвердили, что женщины,использующие препарат длительное время, и те, кто начал применятьего много лет назад, не подвергаются повышенному риску развитияРМЖ.

Однако C. Paul и соавт. [18] установили, что женщины, применявшиедепо-провера 150 в течение 2 лет и более до достижения ими 25-летнеговозраста, имеют более высокий риск, чем женщины, начавшие применениедепо-провера в более старшем возрасте.

Увеличение риска развития РМЖ может частично объясняться эффективнымвыявлением заболевания среди пользователей депомедрокси прогестеронаацетат (ДМПА). Другим возможным объяснением может быть доброкачественноезаболевание молочной железы, которое маскирует РМЖ. ДМПА, оказываялечебное воздействие на доброкачественное заболевание, позволяетвыявлять раковые опухоли, остающиеся скрытыми у женщин, не пользующихсяДМПА. Имеющиеся данные, таким образом, не могут служить оправданиемдля введения ограничений на применение ДМПА.

Единственное исследование частоты РМЖ среди женщин, использовавшихинъекционные контрацептивы одномесячного действия, выявило величинуотносительного риска, составляющую 0,8 (защитный эффект). Приэтом использовались данные ВОЗ, собранные при проведении исследованияв Чили и Мексике и охватывающие 267 женщин, страдающих РМЖ, и1520 женщин из контрольной группы.

Таким образом, последние данные [29, 31-34]свидетельствуют о том, что использование оральных гормональныхтаблеток не увеличивает риск развития РМЖ вне зависимости от времениначала и продолжительности пользования. Важно отметить, что отсутствиевлияния на частоту развития РМЖ относится ко всем гормональнымконтрацептивам независимо от их состава.

На основании имеющихся в настоящее время данных, касающихся примененияКОК и риска развития РМЖ, ВОЗ не рекомендовала вносить измененияв принятую ныне практику назначения КОК. Женщины, имеющие РМЖв анамнезе и без признаков заболевания в настоящее время, должныизбегать как КОК, так и чисто прогестиновых контрацептивов (ЧПК),за исключением тех случаев, когда более подходящие методы недоступныили неприемлемы (ВОЗ, класс 3). Женщины, страдающие РМЖ, не должныиспользовать ни КОК, ни ЧПК (ВОЗ, класс 4).

Влияние гормональных контрацептивов
на развитие доброкачественных заболеваний молочной железы

Значительно чаще возникают другие заболевания и состояния дискомфортамолочных желез, которые, не будучи опасными для жизни, приносяттем не менее много волнений пациенткам. К их числу относятся диффузныедоброкачественные заболевания молочных желез.

Многие женщины с доброкачественными заболеваниями молочныхжелез и врачи ошибочно думают, что эта группа популяции являетсяугрожаемой по развитию РМЖ и поэтому не должны принимать гормональныеконтрацептивы.

Лечебный эффект гормональных контрацептивов на молочныежелезы может быть объяснен механизмом их действия.

Во-первых, установлено [36], что прием гормональных контрацептивовуменьшает частоту гиперпластических процессов в молочных железахна 40 - 60%. Во-вторых, регуляция менструального цикла (под воздействиемгормональных контрацептивов) способствует снижению частоты дисфункциональныхматочных кровотечений, других нарушений менструальной функции,обусловленных нарушением гормональной функции яичников в видеотсутствия овуляции или образования неполноценного желтого тела,что приводит к относительной гиперэстрогении- КОК на 40 - 60%сокращают частоту фолликулярных кист яичников, которые напрямуюсвязаны с дисфункциональными состояниями молочных желез. В-третьих,гормональные контрацептивы способствуют уменьшению частоты и выраженностивоспалительных заболеваний внутренних половых органов, тем самымснижая и частоту нарушений менструального цикла.

Исходя из этого, при умеренной и выраженной мастопатии,особенно при нарушении менструального цикла, методом выбора способаконтрацепции стали КОК.

В настоящее время всеми исследователями подтвержден факт действительногоулучшения состояния женщин с доброкачественными заболеваниямимолочных желез, принимающих КОК в течение длительного времени,особенно это касается таблеток с низкой андрогенной активностью.Прием монофазных оральных контрацептивов хотя бы в течение годаснижает риск возникновения мастопатий на 50 - 75%, причем защитныесвойства увеличиваются с длительностью приема.

Эффект данной группы препаратов выражается в уменьшении или исчезновенииболезненности и нагрубания молочных желез, регуляции менструальногоцикла. Считается, что защитный эффект в отношении дисфункциональныхзаболеваний молочных желез определяется через 2 года от началапользования, при этом наблюдается прогрессивное снижение (40%)частоты фиброзно-кистозной мастопатии.

Женщины с фиброзно-кистозными мастопатиями, принимающие КОК,составляют 1/4 по сравнению с женщинами, не принимающими КОК.В США использование гормональных контрацептивов ежегодно предупреждаетгоспитализацию по поводу мастопатии 20 000 женщин. Необходимопомнить, что защитный эффект в отношении молочных желез сохраняетсятолько для пользователей в настоящее время и в недавнем прошлом.

Видео: ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ...РАК...МАСТОПАТИЯ!!!!!

Важен вопрос о том, не способствует ли применение оральных контрацептивовженщинами, имеющими в анамнезе доброкачественную опухоль молочнойжелезы, развитию у них злокачественных опухолей в пременопаузальномвозрасте.

Результаты многих исследований [13, 15, 24],проведенных среди женщин моложе 50 лет, применяющих оральные контрацептивы,не показали увеличение риска возникновения РМЖ в случае наличияу них в анамнезе доброкачественных опухолей молочных желез. Считаетсяустановленным, что, снижая частоту доброкачественных заболеваниймолочных желез, гормональные контрацептивы способствуют уменьшениюриска развития РМЖ в 2 раза.

Вместе с тем не следует назначать гормональную контрацепцию женщинам,оперированным по поводу заболеваний молочной железы при узловойформе мастопатии, требующей хирургического лечения.

Гормональная перестройка в перименопаузе сопровождается физиологическиобусловленной относительной гиперэстрогенией на фоне дефицитапрогестерона, что повышает риск развития заболеваний молочнойжелезы в этом возрасте. Учитывая этот факт, пациенткам сдисфункциональными доброкачественными заболеваниями молочной железыв возрасте старше 35 - 40 лет, особенно при сочетании с доброкачественнымигиперпластическими заболеваниями внутренних половых органов, показаноприменение депо-провера.

Масталгия при использовании КОК

При подборе оптимального способа предупреждения нежелательнойбеременности стремятся найти такой, который обеспечивал бы высокуюконтрацептивную надежность, не оказывал бы отрицательного влиянияна молочные железы и обладал лечебным воздействием. Однако иногдау женщин на фоне приема гормональной контрацепции могут возникатьболезненность и напряженность молочных желез.

Дискомфорт в молочных железах на фоне приема КОК возникает оченьредко (не более 6,2 - 6,8% случаев) и, как правило, связан с высокимсодержанием эстрогенного компонента в таблетке. Если такая проблемавозникла, то в первую очередь необходимо провести тест на беременностьи выяснить, не связано ли нагрубание молочных желез с беременностью.Кроме того, необходимо провести обследование молочных желез напредмет наличия узлов или кист- выяснить, есть ли какие-либо выделенияиз молочных желез и установить их причину.

Если диагноз беременности не подтвердится и другая патологиятакже не будет обнаружена, то можно рекомендовать продолжить пользоватьсяэтим методом контрацепции. При этом нужно посоветовать пациенткеизбегать кофеина, шоколада и других продуктов, вызывающих задержкужидкости в организме. Необходимо помнить самим и объяснять пациенткам,что циклические изменения в молочных железах связаны с эстрогеннымкомпонентом в таблетке. Снижение дозы эстрогенового компонентаниже 0,35 мкг значительно улучшает это состояние.

Пока не накоплено достаточно сведений о влиянии различных прогестиновна выраженность масталгии и напряженности молочных желез. Однакосчитается, что выбирать надо препараты, исходя из их способностисвязываться с андрогенными рецепторами, и в каждом случае вопросподбора решается индивидуально. Таблетками первого выбора являютсянизкодозированные монофазные препараты, содержащие прогестиныс низкой андрогенной активностью (дезогестрел, гестаден), второговыбора - трехфазные таблетки с левоноргестрелом.

В случаях, когда масталгия и напряженность в молочных железахбеспокоят женщину, но она не хочет отказываться от приема КОК,можно рекомендовать ей параллельно с контрацептивами прием витаминаЕ по 600 ед. в день, бромкриптина по 2,5 мг в день, тамоксифена- 20 мг в день или даназола - 20 мг в день. Обычно напряжениемолочных желез и масталгия исчезают в течение первых 3 мес приемаконтрацептивов.

Галакторея при использовании КОК

Значительно реже на фоне приема гормональной контрацепции можетвозникать галакторея. Появление этого симптома может быть объясненовлиянием эстрогенового компонента таблетки.

Механизм этого явления связан с подавлением гипоталамическойактивности, приводящей к уменьшению синтеза пролактин-ингибирующегофактора и тем самым увеличению образования пролактина в гипофизе,а также с прямой стимуляцией гипофизарных лактотрофов. Галакторея,связанная с приемом таблеток (обычно высокодозированных), наиболеечасто выявляется в дни, свободные от приема таблеток. Это состояниев последние годы, в связи с переходом на низкодозированные таблетки,встречается крайне редко и может проходить самостоятельно в течение3 - 6 мес после прекращения приема таблеток.

При проведении дифференциальной диагностики галактореи у женщин,принимающих КОК, необходимо помнить о тех состояниях, при которыхтакже может наблюдаться этот симптом.

Длительное грудное вскармливание может увеличивать уровень пролактина,снижая синтез пролактин-ингибирующего фактора. Изучая анамнезпациенток, желающих пользоваться КОК, необходимо выяснять у нихвопросы грудного вскармливания, его продолжительность, наличиегалактореи в анамнезе, не связанной с грудным вскармливанием,продолжительность и количество выделений из сосков, а также другиевозможные симптомы со стороны молочных желез (напряжение и тяжесть).

Снижение уровня пролактин-ингибирующего фактора может возникатьтакже при стрессах, травмах грудного и шейного отдела позвоночника,Herpes zoster, при использовании различных медикаментов (резерпин,амфетамин, диазепам, метилдопа, трициклические антидепрессанты)-при нарушениях функции гипоталамуса, связанных как с органическойприродой, так и функциональных- при опухолях легких и почек, атакже миоме матки.

При возникновении галактореи на фоне приема оральных контрацептивовнеобходимо:

- определить количество выделений из молочных желез и оценитьих качество под микроскопом (жировые клетки, лейкоциты и т.д.).Цитологическое исследование выделений из молочных желез должнобыть обязательным;

- определить уровень пролактина в крови. Важно помнить о том,что пальпаторная стимуляция молочных желез может приводить к подъемууровня пролактина, поэтому не рекомендуется проводить это исследованиераньше, чем через 2 сут после обследования молочных желез. Еслибудет обнаружен повышенный уровень пролактина, необходимо выяснить,не связано ли это со стимуляцией молочных желез;

- провести тест на беременность;

- продумать возможность продолжения использования гормональнойконтрацепции путем снижения дозы эстрогенного компонента в таблетке.Если этого сделать невозможно, необходимо подумать о том, какойдругой надежный метод контрацепции можно предложить женщине. Еслигалакторея была связана с приемом таблетки, то она должна пройтисамостоятельно в течение 3 - 6 мес после прекращения пользованияэтим методом. Если симптомы галактореи будут продолжаться и беспокоитьпациентку, то необходимо проведение тщательного обследования длявыявления истинной причины галактореи.

Литература:

Booth M, Beral V, Smith P. Br J Cancer 1989- 60: 592-97.
Levi F, La Vechia C, Gulie C et al. Cancer Causes and Control1991- 2: 99-105.
Cancer Statistics Review 1973-1986. National Cancer Institute,Washington,D., C., NIH Publication No. 89-2789.
Bruning PP. Hormone and Cancer. Proc. 2nd Ind. Congr. MonteCarlo, Sept., 1984, 335-342.
Calle E et al. Am J Epidemiol 1993- 138: 675-81.
Histor T. Int J Epidemiol 1986- 15: 469-476.
Kampert J Am J Epidemiol. 1988- 128: 962-979.
Kvale G, Heuch I. J Epidemiol and Community Health. 1987-42, N1: 30-37.
Begg. Genet. Epidemiol 1987- 4: 233-247.
Brooks PG. J Reprod Med. 1984- 29: 535-538.
Bruning PP. Brit J Cancer 1985- 51, N 4: 479-484.
Greenblatt RB. J Am Geriatr Soc. 1982: ser. 3, 306, N7: 261-264.
Murray P, Schlesselman JJ, Stadel BV, Shenghan L. Am J ObstetGynecol 1989- 73:977.
Romieu I, Berlin JA, Colditz G. Cancer 1990: 66: 2253-57.
Stradel BV, Schlesselman JJ. Am J Epidemiol 1986- 123: 373.
Lipnick RJ, Buring JE, Hennekens CH et al. JAMA 1986- 255:58.
McPherson K, Vessey MP, Neil A et al. Br J Cancer 1987- 56:653.
Paul C, Skegg DCG, Spears GFS. Br Med J 1989- 299: 759-62.
Rosenberg L, Miller DR, Kaufman DW et al. Am J Epidemiol 1984-119: 167.
Schildkraut JM, Hulka BS, Wilkinson WE. Obstet 1990- 76: 395.
Stradel BV, Lai SL Contraception 1988- 38: 287.
Schlesselman JJ. Contraception 1989- 40: 1-5.
Wingo PA, Lee NC, Ory HW. et al. Obstet Gynecol 1991- 78:161-65.
Prentice RL, Thomas DB. Adv Cancer Res 1987- 49: 285-88.
Paul C, Skegg DCG, Spears GFS. Int J Cancer 1990- 46: 366-73.
Vessey MP, McPherson K, Villard-Mackintosn L, Yeates D. BrJ Cancer 1989- 59:613.
Pike MC, Krailo MD, Henderson BE, Duke A, Roy S. Lancet ii:1983- 926.
Miller DR, Rosenberg L, Kaufman DW et al. Obstet Gynecol 1986-68:863.
Stradel BV, Rubin GL, Schlesselman JJ, Wingo PA. Lancet ii.1985- 970.
The WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives.Br J Cancer 1990- 61: 110-19.
WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives.Breast cancer and depot-medroxyprogesterone acetate. Bull WHO1985- 63: 513-19.
Paffemberger R, Fasal E, Simmone ME, Kanpert JB. Cancer 1977-39: 1887.
Schlesselman JJ, Stadel BV, Murray P, Shenghan L. Contraception1987- 36:595.
The cancer and Steroid Hormone Study of the Centers of DiseaseControl and the National Institute of Child Health and HumanDevelopment: Oral contraceptive use and risk of breast cancer.N Engl J Med.. 1986- 315: 405-409.
Thomas DB. Contraception 1991- 43: 695-710.
Бурдина Л.М. Терапевтический архив, 1998, ‹ 10, С. 37-41.
Brinton LA, Vessey MP, Flavel R, Yeates D. Am J Epidemiol1981- 113: 203.