Оральные контрацептивы, комбинированные, чистые прогестины, виды

В США оральные контрацептивы являются наиболее распространенным методом контрацепции. Существует два типа оральных контрацептивов: комбинированные препараты и препараты, содержащие только прогестерон.
Развитие оральной контрацепции началось с выделения прогестерона. Тем не менее его изоляция была весьма дорогой и сложно осуществимой задачей. Было обнаружено, что этистерон — производное андрогенов — обладает прогестероновым действием и его намного легче синтезировать, чем сам прогестерон. Прогестагенная активность увеличивается с переходом карбоксильной группы в 19-е положение, и был синтезирован новый препарат, который назвали норэтиндрон. При введении этого вещества подавлялась овуляция. При проведении очистки норэтиндрона была обнаружена примесь эстрогенов. При удалении этой примеси у женщин стали отмечаться прорывные кровотечения. Тогда эстрогены были добавлены обратно, и таким образом были созданы комбинированные оральные контрацептивы первого поколения, одобренные FDA в 1960 г.
Оральные контрацептивы делят на препараты разных поколений в зависимости от дозы и типа гормонального вещества. Препараты первого поколения содержат более 50 мкг этинилэстрадиола или местранола и какой-либо прогестин. Побочные эффекты, связанные с применением высоких доз эстрогенов, — такие как коронарные тромбозы — способствовали созданию препаратов второго поколения, содержавших менее 50 мкг этинилэстрадиола и другие прогестины, не являющиеся производными левоноргестрела. Далее внимание было сконцентрировано на прогестинах, которые, как считалось, обладают побочными андрогенными эффектами, такими как нарушения липидного профиля и толерантности к глюкозе. Это привело к созданию препаратов третьего поколения, содержавших и более низкие дозы эстрогенов (20-30 мкг этинилэстрадиола), и новейшие прогестины (гонаны: дезогестрель или норгестимат). Действительно, проведенные исследования продемонстрировали уменьшение побочных метаболических нарушений на фоне использования этих прогестинов, однако нет убедительных данных о снижении сердечно-сосудистых нарушений. Другой недавно выделенный прогестин, дроспиренон, помимо своих прогестагеновых эффектов обладает антиминералокортикоидной и антиандрогенной активностью. Являясь скорее аналогом спиронолактона, чем андрогенов, он комплементарно связывается с рецепторами альдостерона, что может нейтрализовать эстрогеновую стимуляцию ренин-ангиотензиновой системы и обеспечить более стабильный вес и меньшую задержку жидкости. Новый комбинированный оральный контрацептив Yasmin1, содержащий 3 мг дросперенона и 30 мкг этинилэстрадиола, недавно был одобрен FDA и будет рекомендован женщинам с гиперан-дрогенией или другими побочными эффектами оральных контрацептивов. Тем не менее антиан-дрогенные свойства дроспиренона относительно невелики по сравнению с ципростерона ацетатом или с терапевтическими дозами спиронолактона, применяемых для лечения гирсутизма.
Контрацептивы также можно классифицировать на основании формул препаратов или режимов (фаз) их введения. Основной идеей для разработки многофазовых препаратов было дальнейшее снижение дозы вводимых прогестинов для уменьшения метаболических нарушений, связанных с их приемом, и таким образом снижение общего числа побочных эффектов. Традиционные монофазные препараты (например, Loestrin) содержат 30 мкг этинилэстрадиола и 1,5 мг норэтиндрона. Пациентки получают данные дозы гормонов ежедневно в течение 3 недель, затем следует 1-недельный перерыв. Доза прогестерона остается постоянной в течение цикла. Другой тип контрацептивов — двухфазные препараты (например, Ortho-Novum 10/11), содержащие 35 мкг этинилэстрадиола, а также 0,5 мг или 1 мг норэтиндрона. 0,5 мг норэтиндрона применяется в первые 10 дней месяца, а 1 мг — в течение последующих 11 дней. Последние 7 дней цикла гормоны не применяются. При использования данной комбинации теоретически может увеличиться частота прорывных кровотечений и наступления беременности. Однако при проведении метаанализа не было обнаружено значимых отличий, хотя доступно ограниченное количество исследований.
Из-за предположения, что двухфазные препараты могут недостаточно предотвращать прорывные кровотечения и беременность, были созданы новые фазовые препараты. Трехфазные препараты (например, Triphasil, Ortho-Novum 7/7/7) содержат 0,5, 0,75 или 1 мг норэтиндрона и 35 мкг этинилэстрадиола. Теоретически, данная комбинация способствует лучшему контролю менструального цикла. Существует также несколько других комбинаций, в которых изменено содержание эстрогенов для лучшей регуляции менструального цикла (Triphasil-30, 40 и 50 мкг этинилэстрадиола) и возможного сокращения частоты внутренних кровотечений. Сравнительный метаанализ двух-и трехфазных комбинаций показал, что трехфазные препараты значительно улучшают контроль менструального цикла. Тем не менее в состав тестируемых препаратов входили разные прогестины, и скорее в большей степени повлиял на регуляцию цикла именно вид прогестина, а не фазовый режим введения. Также проводился дополнительный метаанализ для оценки регуляции менструального цикла и метаболических эффектов трехфазных препаратов по сравнению с монофазными. При проведенном анализе не было выявлено значимых отличий между препаратами. Таким образом, не получено веского научного обоснования в пользу применению фазовых комбинаций, а не монофазных препаратов.
Фармакологическая активность прогестинов зависит от прогестагенной активности и биодоступности каждого прогестина, а также от его дозы. Соотношение относительной силы воздействия различных прогестинов таково: левонор-гестрел > норгестрел > норэтиндрон. Активным эстрогеновым компонентом оральных контрацептивов является этинилэстрадиол (даже при введении местранола).
Даже если гормоны поступают в организм в течение 21 дня цикла, содержания прогестинов достаточно для ингибирования быстрого роста фолликулов в течение еще 7 дней. Во время нескольких дней цикла без приема стероидов не отмечается увеличения содержания эстрогенов, которое свидетельствовало бы о росте и созревании фолликулов. Возможно, пропуск приема препаратов после этого периода ответственен за возникновение некоторых незапланированных беременностей. Таким образом, важно не удлинять этот период.
Фармакологические дозы прогестинов ингибируют овуляцию посредством подавления импульсной секреции гонадолиберина и, возможно, ингибирования высвобождения гипофизарного ЛГ. Прогестины также ухудшают имплантацию и способствуют выработке густой, скудной слизи, что замедляет проникновение сперматозоидов. Но эти эффекты играют минимальную роль в механизмах оральной контрацепции.
Этинилэстрадиол помогает предупредить выделение доминантного фолликула посредством подавления ФСГ. Помимо ингибирования ФСГ, этинилэстрадиол обеспечивает стабильность эндометрия, снижая частоту возникновения кровотечений.
Также он активирует рецепторы прогестерона и снижает его выведение, потенцируя таким образом активность прогестинов.
Чаще всего препараты принимаются ежедневно 3 недели из 4, желательно в одно и то же время суток (это наиболее важно для препаратов, содержащих только прогестины). Такой режим приема был разработан для имитации менструального цикла с ежемесячными менструальноподобными кровотечениями. Обычно прием начинают в первое воскресенье после менструации (для трехфазных препаратов в первый день менструации). Альтернативный вариант — начать прием во время визита к врачу, вне зависимости от дня цикла, сдополнительными методами контрацепции на 7 дней (« Quick-Start»). Преимущество такого метода — в немедленном достижении контрацептивного эффекта без побочных кровотечений. К тому же, женщины, принимающие препараты согласно этому методу, чаще начинают и вторую упаковку оральных контрацептивов благодаря увеличению комплаенса. При 28-дневной имитации менструального цикла в течение 7 дней женщина остается без приема гормональных препаратов. Если этот промежуток продолжается больше 7 дней, возможна овуляция. Поэтому после такого перерыва в приеме препаратов особенно важно не забывать принимать препараты. С другой стороны, женщина может продолжить прием препаратов без перерыва, чтобы избежать менструальноподобного кровотечения. В рандомизированном исследовании, проводившем сравнение постоянного и традиционного циклического режимов приема контрацептивов, была выявлено, что на фоне постоянного приема статистически значимо чаще возникают прорывные кровотечения, хотя (в общем) они длятся столько же дней, как и при циклическом приеме, но в меньшем объеме. Для женщин, желающих избежать ежемесячных кровотечений, созданы новые препараты: их принимают в течение 84 дней постоянно, а затем следует 1-недельный перерыв. Такой режим приема легко осуществим также с традиционными упаковками оральных контрацептивов.
Ежедневный прием препаратов улучшает комплаенс и контрацептивный эффект. Невыполнение рекомендованного ежедневного приема в одно и то же время и непонимание состава препаратов может привести к пропуску двух и более таблеток в течение цикла. Для снижения неэффективности оральных контрацептивов женщинам необходимо знать, что если они забудут выпить таблетку, им следует использовать барьерные методы контрацепции.
После родов женщины, не кормящие грудью, могут начать прием оральных контрацептивов через 3 недели после родов. Кормящим матерям рекомендуется отсрочить прием препаратов до 3 месяцев после родов. Эти рекомендации основаны на возможности снижения лактации на фоне приема эстрогенов, однако эти опасения не имеют значения, когда лактация уже полностью установилась.
Невыполнение правил приема оральных контрацептивов увеличивает частоту незапланированных беременностей. Адекватный контроль рождаемости в настоящее время достигается в 32-85% случаев в общей популяции. Среди лиц молодого возраста продолжают прием оральных контрацептивов примерно 50% лиц, и примерно 25% женщин прекращают прием оральных контрацептивов в течение первого года. Эффективность оральных контрацептивов при полном соблюдении правил приема составляет 0,1 случай незапланированной беременности на 100 женщин в год (0,1 из 100 принимавших препараты). При типичном приеме незапланированные беременности наступают в 3% случаях, причем в первый год приема препаратов этот показатель может достигать 7,3-8,5%. Побочные эффекты обусловлены, в основном, несоблюдением правил приема. Наиболее частым побочным эффектом являются прорывные кровотечения. Другими нежелательными реакциями могут быть набухание и болезненность молочных желез, тошнота. Также возможны головные боли, набор веса, депрессия. Некоторые исследователи отмечают, что изменение дозы эстрогенов может уменьшить нежелательные явления. Неэффективность препаратов может быть связана с параллельным приемом лекарственных средств (например, рифампина, гидантоина), усиливающих метаболизм гормональных веществ.

{module директ4}

Дополнительные преимущества
Существуют неконтрацептивные положительные эффекты приема этих препаратов: сокращение ежемесячной кровопотери (уменьшение железодефицита) и уменьшение болей во время менструаций, а также снижение частоты заболеваний молочных желез и масталгий. Оральные контрацептивы также уменьшают частоту воспалительных заболеваний малого таза и внематочной беременности. Другим значительным положительным влиянием является снижение риска возникновения рака яичников, эндометрия и колоректального рака. Применение оральных контрацептивов также оказывает положительный косметические эффекты, могут способствовать уменьшению избыточного роста волос и исчезновению акне (см. СПКЯ). Оральные контрацептивы часто назначаются для использования их дополнительных преимуществ, а не для предохранения.

Потенциальные риски
Обычно оральные контрацептивы расцениваются как безопасные для большинства женщин препараты, однако возможные побочные реакции должны находиться под пристальном вниманием. К сожалению, в литературе очень много противоречивых фактов. В этом разделе обсуждаются исследования, касающиеся противоречивых данных о побочных эффектах.
Хотя эстрогены в составе оральных контрацептивов ответственны за тенденцию к увеличению содержания триглицеридов и общего холестерина, концентрации липидов во время приема препаратов остаются в пределах нормальных значений. При этом на фоне приема оральных контрацептивов несколько увеличивается содержание ЛВП и снижается ЛНП. Прогестины ослабляют эти эффекты за счет противоположного влияния на метаболизм. Хотя известно, что снижение соотношения ЛВП/ЛНП связано с риском развития сердечнососудистых заболеваний, значение изменений липидного профиля при применении контрацептивных препаратов неясно. По данным исследований, нет явного увеличения частоты инфаркта миокарда у здоровых некурящих женщин, принимающих оральные контрацептивы. У пациенток с другими факторами кардиоваскулярного риска, такими как артериальная гипертензия, — по крайней мере, в Европе — отмечается увеличение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний до 12 раз. Курение и возраст старше 35 лет относятся к факторам высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний, и этот риск увеличивается при приеме оральных контрацептивов. При выкуривании более 15 сигарет в день относительный риск развития сердечно-сосудистой заболеваний составляет 3,3, а при использовании оральных контрацептивов возрастает до 20,8. Если женщина выкуривает менее 15 сигарет в день, относительный риск развития кардиоваскулярных осложнений составляет 2,0 и 3,5 соответственно. У бывших курильщиц через 1 год не отмечается значимого увеличения риска по сравнению с некурящими. Прием оральных контрацептивов первого поколения (более 50 мкг этинилэстрадиола) увеличивает относительный риск развития инсульта (ишемического или геморрагического) до 5,8. При использовании препаратов со сниженным содержанием этинилэстрадиола (менее 50 мкг) у здоровых некурящих женщин риск развития инсульта значимо не повышается. Для сравнения — относительный риск развития геморрагического инсульта у женщин с артериальной гипертензией составляет 10,2-14,2. Женщины, принимающие оральные контрацептивы, должны регулярно обследоваться для выявления факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, что позволит избежать повышения рисков и обеспечит безопасность приема.
При использовании оральных контрацептивов вдвое или втрое увеличивается риск тромбозов глубоких вен и эмболии легочной артерии. Механизм, посредством которого оральные контрацептивы потенцируют развитие венозных тромбозов, не известен, но нельзя исключить эстроген-зависимые изменения в системе. К ним относятся увеличение содержания факторов свертывания и активация тромбоцитов, а также снижение содержания протеина S и ослабление фибринолитической активности. Тем не менее эти изменения, являемые при обычных исследованиях коагулограммы, не являются предикторами тромбоза глубоких вен. Увеличивает риск развития венозных тромбозов наличие тромбофилии. Частота обнаружения V фактора Лейдена в популяции составляет 5%, частота встречаемости тромбозов глубоких вен среди этой когорты находится в пределах 60 случаев на 100000 в год, а при применении оральных контрацептивов она приближается к уровню 280-300 на 100000 в год. Исходная частота тромбозов глубоких вен у женщин приблизительно 3 на 100000 в год, а у принимающих оральные контрацептивы — 9,6-21,1 на 100 000 в год. Для сравнения, во время беременности частота тромбозов глубоких вен составляет 60 на 100000 в год. С возрастом (старше 40-44 лет) частота тромбозов возрастает вдвое или вчетверо, но величина относительного риска не меняется. Нет четких доказательств, что курение увеличивает риск тромбозов глубоких вен у женщин, принимающих оральные контрацептивы. В настоящее время доступного и дешевого метода скрининга тромбофилии не существует. Тем не менее наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе является показанием к обследованию пациентки на предмет наличия тромбофилии.
Проводилась оценка взаимосвязи между использованием оральных контрацептивов и развитием онкологических заболеваний груди, шейки матки и печени. При проведении исследований связи между применением оральных контрацептивов и рака груди были получены противоречивые результаты. Согласно последним данным, использование оральных контрацептивов (текущее или в анамнезе) не оказывает влияния на развитие рака груди — относительный риск 1,0 (ДИ 95% 0,8-1,3) у женщин 35-64 лет. В некоторых исследованиях было показано, что прием оральных контрацептивов способствует развитию инвазивного рака шейки матки, хотя до конца не ясно, насколько эта зависимость серьезна. В наиболее недавних исследованиях было установлено, что использование оральных контрацептивов в течение 5-9 лет у носителей папиломовируса увеличивает риск развития рака шейки матки в 3 раза (ОР 2,82- 95% ДИ 1,46-5,42). Очевидно, что женщины, принимающие оральные контрацептивы, ежегодно должны обследоваться с помощью мазков ПАП для скрининга развития рака шейки матки. В 1980-х гг. была выявлена связь между использованием оральных контрацептивов и развитием гепатоцеллюлярной карциномы у женщин моложе 50 лет. Последующие исследования не установили значимого увеличения риска развития рака печени при применении оральных контрацептивов.
После прекращения приема препаратов функционирование гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы постепенно возвращается к исходному состоянию. После 2-4-недельного пролонгирования фолликулярной фазы наблюдается пик Л Г, что означает прекращение супрессивного действия оральных контрацептивов и установление нормального менструального цикла.

Противопоказания к приему комбинированных оральных контрацептивов

• Беременность
• Тромбоэмболия в анамнезе
• Курение в возрасте более 35 лет
• Гепатома
• Рак груди
• Рак эндометрия
• Церебро- или кардиоваскулярная патология в анамнезе
• Недиагностируемые вагинальные кровотечения
• Первая стадия тромбофилии или ее наличие в анамнезе
• Неуправляемая гипертензия

Чистые прогестины

В качестве контрацептивов также применяются препараты, содержащие только прогестины (Ortho Micronor, Nor-QD — 0,35 мг норэтиндрона1- Ovrette2 — 0,075 мг левоноргестрела). Основная когорта пациенток для их применения — это женщины, которым противопоказан прием эстрогенов, кормящие матери и пожилые женщины.
При использовании препаратов, содержащих только прогестины (мини-пили), уровень прогестина в крови составляет всего лишь 25-50% от того, который наблюдается после приема комбинированных оральных контрацептивов. Наблюдаемый через 2 часа после приема пик концентрации активного вещества в сыворотке крови сменяется быстрым выведением. Пиковый уровень норэтиндрона и левоноргестрела может варьировать (4-14 нг/мл и 0,9-2 нг/мл соответственно), но через 24 часа после приема содержание в сыворотке крови составляет 0,2-1,6 нг/мл и 0,2-0,5 нг/мл соответственно. Таким образом, не наблюдается длительной аккумуляции прогестина. При приеме прогестин-содержащих препаратов отмечаются более низкие стабильные концентрации и более короткий период полужизни действующего вещества по сравнению с эстроген-содержащими препаратами.
За счет меньшего содержания прогестинов эти препараты меньше ингибируют овуляцию, но сильнее влияют на густоту цервикальной слизи («неблагоприятная среда») и снижают проникновение спермы. Сперма при этом приобретает меньшую подвижность. Прогестины также повреждают покровный слой эндометрия (ингибируется синтез прогестероновых рецепторов и развитие железистых клеток эндометрия, за счет чего становится невозможной имплантация) и, возможно, уменьшают подвижность полости матки (снижают число и подвижность ресничек). Пики ЛГ — как и ФСГ — снижены по сравнению с содержанием гормонов до начала применения препаратов. Изменения цервикальной слизи возникают через 2-4 часа после приема первой дозы препарата. Тем не менее через 24 часа уже очевидно снижение ее вязкости и проникновение спермы становится возможным, вот почему чрезвычайно важно принимать прогестиновые препараты каждый день в одно и то же время.
Начинать Прием лучше в первый день менструации, следует принимать препараты ежедневно в одно и то же время. Если прием таблетки просрочить на 3 часа, следует использовать дополнительные методы контрацепции в течение 48 часов. При пропуске приема 1 или 2 таблеток и более следует использовать дополнительные методы контрацепции в течение 48 часов из-за быстрого возвращения слизи в исходное состояние. Если в течение 4 недель менструация не приходит, необходимо исключить беременность. Можно возобновить прием прогестин-содержащих препаратов сразу после родов.
При соблюдении всех условий приема прогестиновых препаратов неэффективность составляет 0,3-3,1 случаев на 100 женщин в год (в первый год приема уровень неэффективности 1,1-9,6%) или 0,5 на 100 принимающих препараты. Эффективность достигается только при наличии комплаенса. При обычных условиях приема случаи неэффективности составляют более 5%. Этих случаев меньше у женщин старше 38,5 лет и у кормящих матерей. На эффективность также может оказывать влияние индекс массы тела и сопутствующий прием лекарственных средств. Самым большим недостатком препаратов является необходимость ежедневного приема в одно и то же время, так как при небольшой погрешности возрастает риск незапланированной беременности.
Связанные с использованием прогестиновых препаратов риски минимальны. В различных исследованиях не было выявлено значимого влияния на содержание липидов, углеводный метаболизм, артериальное давление, частоту инфаркта миокарда или инсульта. Более того, при их применении не отмечалось изменений параметров коагуляции. Практически нет исследований по выявлению связи между приемом прогестиновых препаратов и развитием рака эндометрия, молочной железы, яичников и шейки матки. Основным побочным эффектом являются кровотечения (40-60%). Также возможны акне и персистирующие кисты яичников. При прекращении приема цикл возобновляется без каких-либо изменений фертильности.