Возможности применения препарата регулон у женщин с сахарным диабетом типа 1

Видео: Диабет 1 типа Шершун Ольга 220314

Пероральные контрацептивы при правильномприменении относятся к наиболее эффективным из известных сегодняметодов контрацепции.
Установлено, что приемлемость прогестинов в ряде случаевограничивается развитием при их применении побочных реакций и осложнений,обусловленных метаболическим влиянием стероидов, особенно у женщинс медицинскими экстрагенитальными проблемами, такими как сахарныйдиабет (СД), у которых могут исходно существовать метаболическиеизменения, сходные с теми, которые исследователи наблюдали при использованиивысокодозированных контрацептивов I поколения. Установлено, чточастота побочных реакций и осложнений коррелирует с дозой эстрогенногои гестагенного компонентов. Чем выше доза, тем чаще наблюдаютсяосложнения [1, 2].
Регулон – это низкодозированный комбинированный эстроген-гестагенныймонофазный контрацептив, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 150мкг дезогестрела. Используется по обычной для контрацептива схеме.Календарная упаковка содержит 21 таблетку, которые принимаются ежедневнопо одной таблетке в одно и то же время суток до конца упаковки.Таблетки из следующей упаковки принимают после 7-дневного перерыва.Менструальноподобная реакция обычно наступает через 2–3 дня послеокончания приема препарата.
Регулон относитсяк препаратам последнего поколения и содержит гестагенный компонентдезогестрел. Дезогестрел был синтезирован впервые в 1973 г. Дезогестрелв организме женщины подвергается метаболическим превращениям. Приэтом активным метаболитом дезогестрела является 3-кетодезогестрел.Многочисленными исследованиями было доказано, что именно этот метаболитобладает прогестагенной активностью [3]. Дезогестрел обладает самымвысоким индексом селективности (отношение между процентом связываниягестагенов с прогестероновыми рецепторами – гестагенный эффект иуровнем их связывания с рецепторами андрогенов – андрогенный эффект),а значит, и меньшим метаболическим влиянием на организм женщины[2, 4, 5].
Обобщение опыта применениятого или иного препарата всегда полезно и важно, особенно в техслучаях, когда он имеется в аптечной сети и доступен с экономическойточки зрения.
Под нашим наблюдениемнаходилось 80 женщин с СД типа 1 без признаков диабетической ретинопатиии/или нефропатии, с отсутствием в анамнезе эпизодов протеинуриии существенных отклонений со стороны биохимических и гемостазиологическихпараметров крови. Средний возраст пациенток составил 23,3 + 0,1года. Длительность течения сахарного диабета – от 1 года до 7 лет.Средняя доза вводимого инсулина – 35,7 ЕД. Все женщины перед включениемв данное исследование подписали информированное согласие и прошлицикл обучения и лечения по структурированной программе для больныхдиабетом "ПЛОД" в условиях стационара кафедры эндокринологии ММАим. И.М.Сеченова, включающей самоконтроль обмена веществ, интенсифицированнуюинсулинотерапию и "либерализованную диету", основанную на подсчететолько углеводов по системе хлебных единиц. Таким образом, все пациенткиданной группы в состоянии проводить самоконтроль во время всегопериода наблюдения по уровню сахара в крови с помощью тест-полосоки достоверно контролировать метаболические параметры состояния углеводногообмена.
Женщины, страдающиеСД типа 1, получали гормональную терапию регулоном в течение 960циклов. Всего проанализировано 1120 менструальных циклов.
Контрацептивную эффективностьопределяли по индексу Pearl, который вычисляли путем пересчета числабеременностей на 100 женщин, применявших данный метод контрацепциив течение 1 года. У пациенток, применяющих данный контрацептив,беременности в течение
12 мес наблюденияотмечено не было. Эффективность метода составила 100%, индекс Перлясоответственно был равен 0.
Приемлемость метода изучали по данным клинической эффективности,регистрации жалоб, анализа менограмм, результатов обследования.В процессе динамического наблюдения общее состояние женщин на протяжениивсего периода наблюдения оставалось удовлетворительным. Вместе стем у 13% пациенток, использующих данный препарат, зарегистрированыпобочные реакции в виде межменструальных кровянистых выделений (в10% случаев), тошноты (в 10%), масталгии (7,5%), изменения эмоциональнойлабильности (2,5%), желудочно-кишечных нарушений (3,8%), отсутствияменструальноподобного кровотечения (5%). Наиболее часто появляющимисяпобочными реакциями при использовании регулона являются тошнота,межменструальные кровянистые выделения. Женщины данной группы жалобна нарушение либидо и возникновение сухости влагалища не предъявляли.Аллергических реакций и отеков нижних конечностей не выявлено ниу одной пациентки. Все побочные реакции у женщин с СД типа 1 наблюдаютсяв основном впервые 1–4 мес использования оральных контрацептивов(ОК), частота их возникновения у женщин с СД типа 1 не превышаеттаковую, наблюдаемую в популяции здоровых женщин [1,6-8]. Все этиэффекты являются транзиторными и не требуют дополнительного леченияили отмены препарата. Отсутствие закономерной менструальноподобнойреакции при использовании регулона у 1 женщины отмечено на 2–3-ммесяце контрацепции, однако в дальнейшем менструальный цикл у даннойпациентки нормализовался самостоятельно. У 3 женщин этой группыотсутствие закономерной менструальноподобной реакции отмечено на8–10-м месяце использования регулона, из них 2 женщины отказалисьот дальнейшего использования препарата.
Мы выявили, что препаратрегулон, оказывает регулирующее влияние на менструальный цикл. Менструальноподобнаяреакция, как правило, наступала через 28–30 дней и продолжаласьот 3 до 5 дней. До назначения контрацепции у 10 пациенток отмечалисьобильные, более 7 дней, менструации, к 6-му месяцу использованияменструальноподобные реакции у всех женщин стали менее обильнымии продолжительными.
Необходимо также отметить лечебный эффект регулона у пациентокс дисменореей. Так, 36,3% женщин перед использованием контрацептиваотмечали дисменорею, симптомы которой к 6-му месяцу использованияпрепарата сохранялись лишь у 7% женщин.
Интересными также явились данные о влиянии регулона напроявления масталгии. Так, если 37,5% женщин отмечали жалобы наболезненность и нагрубание молочных желез, возникающих циклическидо его назначения, то через 3 мес эти жалобы предъявляли уже 15%пациенток, а через 12 мес – 1,3%.
У 30 (37,5%) женщиниз 80 отмечены те или иные проявления гиперандрогении. В процессеконтрацепции выявлен лечебный эффект данного препарата. Так, к 6-мумесяцу использования регулона явления гиперандрогении наблюдалиу 25% пациенток, через 12 мес – у 18,7% [9].


Использование регулона не изменяло массы тела и не оказываловлияние на артериальное давление пациенток
Изучение влиянияОК на углеводный обмен имеет особое значение, так как снижение толерантноститканей к глюкозе и как ответ на это увеличение концентрации инсулинав крови – это механизм увеличения риска развития сердечно-сосудистойпатологии. Хотя эпидемиологические исследования, проведенные ранее,не выявили увеличения частоты развития СД как у женщин, использующихвысокодозированные ОК, так и у пациенток, их не использующих, однакорезультаты некоторых исследований показали двукратное увеличениериска возникновения нарушения толерантности тканей к глюкозе прииспользовании высокодозированных комбинированных ОК (КОК) [3, 4,10]. Данные большинства исследований, проведенных в последнее время,наводят на мысль, что именно гестагенный компонент ОК оказываетвлияние на инсулиновую секрецию, хотя эстрогенный компонент такжеможет вызывать изменения. Механизм этого недостаточно ясен [5].Известно, что этот эффект дозозависим.
Учитывая данные литературыо повышении дозы инсулина, ухудшении метаболического контроля прииспользовании гормональной контрацепции, одной из задач нашего исследованияявилось изучение состояния углеводного обмена на фоне приемарегулона. Средняя суточная доза инсулина на 1 кг массы тела, рассчитаннаяс использованием данных за каждые 3 мес наблюдения, достоверно неотличалась от исходного уровня (p > 0,05) на протяжении всегопериода наблюдения и составила 0,6 ЕД на 1 кг массы тела. КомпенсациюСД оценивали по уровню гликированного гемоглобина, определяемогос интервалом в 3 мес. На фоне использования регулона не было отмеченодостоверных изменений динамических показателей по сравнению с исходнымуровнем (p > 0,05).Это свидетельствует об отсутствии ухудшенияметаболического контроля и развития инсулинорезистентности на фонеприема регулона у женщин с СД типа 1. Хотя статистически достоверныхизменений состояния углеводного обмена у пациенток данной группыв процессе наблюдения нами не обнаружено, однако увеличение дозывводимого инсулина на 4–8 ЕД отмечено у 9 пациенток в начале приемапрепарата, а к 12-му месяцу использования доза возвращалась к исходномузначению. Необходимо также отметить, что у всех 9 пациенток исходныезначения гликированного гемоглобина превышали допустимые значениядля женщин с СД более чем на 1,5%. Эти пациентки отмечали до использованияпрепарата частое возникновение гипогликемий, а в процессе контрацепцииколичество гипогликемий снизилось с 15 случаев в 1 мес до 3. Отменыпрепарата не потребовалось ни у одной пациентки.
За период наблюденияпоявления и прогрессирования диабетической ретинопатии и измененияфункционального состояния почек не выявлено. Таким образом, результатыпроведенного исследования свидетельствуют об отсутствии влиянияданного препарата на появление и прогрессирование диабетическихмикроангиопатий.
Важным аспектом проблемыявляется изучение влияния ОК, в том числе и содержащих дезогестрел,на липидный спектр крови. Известно, что гестагены подавляют синтезтриглицеридов в гепатоцитах и клетках тонкого кишечника. Повышаяактивность липопротеинлипазы, прогестагены ускоряют расщеплениелипопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и снижают их содержание вплазме крови. Они способствуют повышению липопротеинов низкой плотности(ЛПНП), а в больших дозах могут привести к повышению атерогенногоиндекса. Отношение ЛПНП и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП)к ЛПВП получило название индекса или коэффициента атерогенности(КА). Повышение КА в процессе использования контрацептивов являетсяпрогностически неблагоприятным признаком, так как предрасполагаетк повышению относительного риска развития сердечно-сосудистых осложнений.Выраженность влияния прогестагенов на концентрацию ЛПВП обусловленастепенью андрогенной активности стероидов. Эстрогены же обладаютпротивоположным действием на метаболизм липидов. Они повышают ЛПВПи снижают ЛПНП и ЛПОНП, чем способствуют профилактике атеросклероза,а значит инфаркта миокарда и инсульта [2, 9, 11].
Одним из аспектовнашей работы было изучение липидного спектра крови у женщинс СД типа 1 при использовании регулона. В результате исследованияне было выявлено отрицательных изменений липидного спектра кровиу пациенток с СД типа 1 в процессе контрацепции данным препаратом.Наоборот, динамика показателей ЛПВП, обладающих способностью акцептироватьсвободный холестерин (ХС) из различных тканей и органов и оказыватьантиатерогенный эффект на организм женщины, характеризовалась тенденциейк его увеличению на протяжении всего срока использования препарата.Тенденция к увеличению содержания ХС ЛПВП на фоне приема исследуемогопрепарата закономерно сопровождалась снижением индекса атерогенности,отражающего соотношение фракций ЛПВП и ЛПНП в межклеточной жидкости,также на протяжении всего срока наблюдения, что объясняется высокойселективностью дезогестрела и меньшим антиэстрогенным эффектом.


Имеются данные, чтоКОК могут вызывать изменения в свертывающей системе крови. Известно,что эстрогены увеличивают некоторые факторы коагуляции и агрегациютромбоцитов, одновременно снижая игибитор коагуляции – антитромбинIII. Эстроген также активизирует и фибринолитическую систему – увеличиваетконцентрацию плазминогена в крови и снижает уровень ингибиторовфибринолиза. Этот эффект дозозависим и наблюдается в основном прииспользовании высокодозированных препаратов. Прогестагены практическине оказывают влияния ни на факторы коагуляции, ни на активностьфибринолитической системы. Таким образом, изменения в свертывающейсистеме крови при использовании КОК зависят от дозы эстрогена впрепарате.
При изучении действияКОК, содержащих дезогестрел + этинилэстрадиол (ЭЭ), на гемостатическиефакторы отмечена очень пестрая картина. Результаты трудно интерпретировать,поскольку в каждом исследовании изучалось ограниченное количествоэтих факторов [1, 7, 8, 12–14].
В нашем исследованиипоказатели параметров гемостаза до назначения контрацепции у всехпациенток находились в пределах нормативных значений. В процессединамического контроля не обнаружено существенных, клинически значимых,достоверных изменений со стороны системы гемостаза. Однако в результатеиндивидуального анализа гемостазиограмм обнаружено появление хронометрическойи структурной гиперкоагуляции у 7 пациенток (8,6%) на 3–6-м месяцеиспользования регулона, которая в 6 случаях сочеталась с гиперфункциейтромбоцитов. Учитывая, что эти изменения параметров гемостаза былитранзиторными, не требовали дополнительного лечения или отмены препарата,мы их расценили как адаптационную реакцию организма на прием препарата.Появление случаев гиперкоагуляции при приеме регулона лишь у 7 пациенток,по-видимому, обусловлено индивидуальной чувствительностью женщинк воздействию синтетических прогестинов. Выраженность этих измененийразлична и вполне компенсирована адекватным функционированием системыингибиторов, о чем свидетельствует стабильность концентрации антитромбинаIII, отсутствие в крови продуктов деградации фибрина и фибриногенаи высокомолекулярных растворимых фибринмономерных комплексов и клиническихпроявлений тромбофилии.
Таким образом, результаты проведенного исследования позволяютсделать вывод о том, что низкодозированный оральный контрацептивIII поколения регулон является высокоэффективным и приемлемым методомконтрацепции у женщин репродуктивного возраста, страдающих СД типа1. Данный препарат не оказывает отрицательного влияния на массутела, АД, карбогидратный метаболизм, липидный спектр крови, параметрыгемостаза у женщин с удовлетворительной компенсацией СД. Появленийи прогрессирования микроангиопатий не отмечено ни в одном случае.Кроме того, данный препарат снижает объем и длительность кровянистыхвыделений и оказывает лечебный эффект при дисменорее, масталгии,предменструальном синдроме и явлениях гиперандрогении. Побочныереакции, наблюдающиеся у пациенток в виде нарушения менструальногоцикла, при тщательном консультировании не вызывают тревогу у женщини не требуют дополнительного лечения. Данный контрацептив практическине оказывает системного влияния на организм большинства женщин.В связи с этим мы считаем возможным применение препарата регулону женщин с СД типа 1, прошедших обучение и умеющих контролироватьсвое состояние, не имеющих сосудистых осложнений сахарного диабетаи имеющих нормальные исходные параметры липидного спектра и гемостаза.При этом назначение контрацептива следует проводить индивидуально,с учетом имеющихся факторов риска и с обязательной коррекцией дозыинсулина, особенно в первые 3 мес использования препарата. Необходимтакже динамический контроль липидного обмена и особенно состояниясвертывающей системы крови.
Литература
1. Burcman R.T. Lipid metabolism effect with desogestrelcontaining oral contracthtive. Am J Obstet Gynаec 1993,168: 1033-40.
2. David F., Archer M.D. Clinical and metabolicfeature of desogestrel: A new oral contraceptive preparation. Am.J., Obstet Gynаec 1994- 170 (5): 1550-5.
3. Hasenack H.J. Serum levels of 3-ketodesogestrelafter oral administration of desogestrel and 3 ketodesogestrel.Contraception 1986- 33 (6): 590-6.
4. Hoppen H.O., Hammann P. The influence jf structuralmodification on progesteron and androgen receptor binding. ActaEndocrinol 1987- 115: 406-12.
5. Shoupe D. Effects of desogestrel on carbohydrate metabolism. Am J.ObstetGynаec 1993- 168: 1041-7.
6. Пал Шиклош Мультицентровое исследование контрацептивных препаратоврегулон и новинет/RGD: 52803|R.
7. Bengiano G. Comparison of twomonophasic oralcontraceptives:gestoden/ethinil estradiol versus desogestrel/ethinil estradiol.Int J Fertil 1989- 34: 31-9.
8. Billota P., Favili S. Clinical evaluation ofmonophasic ethinil estradiol/desogestrel – containing oral cjntraceptive.Arzneimittelforschung 1988- 38: 932-4.
9. Windler E. Modification of serum lipids andcardiovascular risk by estrogenic active compounds. Gynec Endocrinology1999- 13 (suppl 6): 21-9.
10. Philips A., Demarest K., Hahn DW. et al. Progestionaland androgenic receptor binding affinites andin vitro activitesof norgestimat and other progestins. Contraception 1990- 41: 399-410.
11. Culberg G., Samsioe G., Andersen RF. et al.Two oralcontraceptives, eficacy, serum proteins, and lipid metabolism.Contraception 1982- 26: 229-43.
12. Spitzer WO. Bias versus cousality: interpreting recentevidence oforal contraceptive studyes. Am J Obstet Gynаec 1998- 179: 43-50.
13. Stubblefield PG. The effect on hemostasis of oral contraceptivecontaining desogestrel Am J Obstet Gynаec 1993- 168: 1047-52.
14. Walling MA. Multicenter efficacy and safetystudy of an oral contraceptive containing 150 mcg desogestrel and30 mcg ethinil estradiol. Contraception 1992- 46: 313-26.