Лечение легочной артериальной гипертензии у беременных

Несмотря на то, что современные препараты обеспечивают более длительное выживание и облегчают состояние и самочувствие больных, все же следует помнить, что медикаментозное лечение остается сугубо паллиативным. Вследствие сложной природы действия этих препаратов, их в большинстве случаев назначают больным в многопрофильных специализированных центрах с отделениями легочной гипертензии, где есть условия и подготовленный персонал, обеспечивающий наблюдение больных, мониторинг эффективности лечения и, при необходимости, его изменения. Специфика лечения определяется множеством факторов: тяжестью заболевания и выраженностью симптомов, типом легочной гипертензии, возможностью принимать дорогостоящие лекарства и острым ответом на введение вазодилататора.

Выбор вазодилататора

Катетеризация правого сердца, включающая определение ответа на легочные вазодилататоры, является ключевым компонентом диагностики легочной гипертензии. После определения исходных параметров гемодинамики и подтверждения диагноза прекапиллярной легочной гипертензии больному назначают легочный вазодилататор (ингаляцию окиси азота или внутривенное введение эпопростенола) и регистрируют максимальный ответ. Около 50 % больных с легочной артериальной гипертензией, которые быстро реагируют на введение вазодилататора (то есть у них происходит снижение среднего легочного артериального давления более чем на 10 мм рт. ст. и до величины ниже 40 мм рт. ст.) отмечают уменьшение жалоб и отвечают увеличением срока выживания на фоне лечения блокаторами кальциевых каналов. Однако только 10-12 % больных отвечают на острое введение вазодилататоров. Практически ни один больной с заболеванием соединительной ткани или с врожденным пороком сердца не отвечает остро на пробное введение вазодилататоров. Больные, относящиеся, по классификации ВОЗ, к IV классу, или больные, страдающие тяжелой правожелудочковой недостаточностью, никогда не отвечают на лечение блокаторами кальциевых каналов, поэтому им нет необходимости проводить пробу. Такие больные нуждаются в лечении альтернативными средствами.
С 1996 года Управление по пищевым продуктам и лекарствам одобрило для клинического применения у больных легочной артериальной гипертонией пять лекарств.

Эпопростенол

Простациклин — мощный эндогенный вазодилататор и ингибитор функции тромбоцитов синтезируется в эндотелиальных клетках из арахидоновой кислоты под действием фермента иростациклинсинтазы. У больных легочной артериальной гипертензией выявлен дефицит простациклина. Натриевая соль эпопростено-ла, синтетического аналога простациклина, повышает переносимость физических нагрузок, улучшает качество жизни и гемодинамические показатели у больных с идиопатической легочной артериальной гипертензией и у больных с легочной артериальной гипертензией, обусловленной склеродермией, а также увеличивает продолжительность жизни у больных идиопатической легочной артериальной гипертензией. Частота выживания на фоне приема эпопростенола равняется 85—88, 70-76 и 63% в первый, второй и третий год, соответственно (ср. с ожидаемой частотой выживания при отсутствии лечения — 59, 46 и 35% соответственно).
Лечение эпопростенолом (флоланом) отличается сложностью и дороговизной. Так как время полувыведения препарата равняется нескольким секундам, его приходится вводить путем длительной инфузии в катетеризированную центральную вену. Препарат нестабилен при комнатной температуре, поэтому необходимо часто менять раствор в дозаторе (не реже трех раз в сутки) или охлаждать его, для чего насос дозатора обкладывают мешками со льдом. Больной во время введения препарата подвержен риску побочных эффектов. К распространенным побочным эффектам эпопростенола относятся головная боль, покраснение кожи, боль в челюсти, понос, тошнота, дерматит и болезненный дискомфорт в ногах. Может произойти инфицирование введенного в центральную вену катетера. Внезапное прекращение цнфузии может вызвать резкое повышение давления в легочной артерии и внезапную смерть. Несмотря на некоторое смягчение симптомов, ожидаемая продолжительность жизни увеличивается незначительно, а переносимость физической нагрузки (которую определяют по расстоянию, которое больная может пройти по ровной поверхности за шесть минут) улучшается весьма скромно- то же самое можно сказать и о гемодинамических показателях. Улучшение состояния некоторых, но отнюдь не большинства больных, происходит в результате стабилизации и приостановления прогрессирования заболевания вместе с сопутствующей правожелудочковой недостаточностью. Некоторые специалисты полагают, что долговременный эффект достигается за счет подавления пролиферации эндотелия, приводящего к благоприятному ремоделированию легочных сосудов. Была также выдвинута гипотеза о благоприятном инотропном действии лекарства.

Трепостинил

Трепостинил (ремодулин) — это аналог простациклина со временем полувыведения свыше трех часов. Препарат стабилен при комнатной температуре, поэтому его можно вводить подкожно при помощи небольшого насоса, который не надо обкладывать льдом. Лекарство поставляется в готовой к применению форме (его не надо каждый раз разводить в растворителе, как эпопростенол). По сравнению с плацебо улучшает переносимость физических нагрузок, поданным пробы с шестиминутной ходьбой, повышает качество жизни и улучшает гемодинамические показатели, но в целом, положительный эффект весьма ограничен. При введении высоких доз больным тяжелой формой заболевания эффект более выражен. Побочные эффекты трепостинила такие же, как у эпопростенола. Кроме того, у некоторых больных возникает боль в месте введения, что ограничивает дозу и не позволяет довести ее до величины, вызывающей благоприятный эффект. В результате это лекарство также рекомендуется для внутривенного введения. Стоимость трепостинила практически не отличается от стоимости эпопростенола.

Илопрост

Третий аналог простациклина - илопрост (вентавис) — представляет собой аэрозоль для ингаляции. При таком способе введения лекарство достигает вентилируемых альвеол, расширяет местные легочные артериолы, улучшая таким образом вентиляционно-перфузионное отношение. Илопрост изменяет функциональный класс, улучшает переносимость физических нагрузок и легочную гемодинамику. К побочным эффектам относят покраснение кожи, головную боль и, у некоторых больных, кашель. Относительно короткое время действия лекарства требует ежедневного проведения от шести до девяти ингаляций продолжительностью 5-15 минут каждая для достижения устойчивого клинического улучшения. Совместное введение илопроста с другими легочными вазодилататорами, например, с силденафилом, усиливает действие и увеличивает его продолжительность.

Видео: Лечение артериальной гипертензии у беременных

Бозентан

Бозентан (траклир) — это неселективный антагонист эндотелиновых рецепторов, блокирующий действие эндотелина-1 (ЭТ-1), мощного вазоконстриктора и гладкомышечного митогена, на эндотелиновые рецепторы подтипов А и В (ЭТа и ЭТв). Терапевтический эффект бозентана обусловлен ослаблением вазоконстрикции и уменьшением степени гипертрофии сосудов, вызванной повышенным уровнем эндотелина-1 в плазме больных с легочной артериальной гипертензией, и опосредованной, вероятно, рецепторами ЭТа на клетках гладких мышц сосудистой стенки. Так же как и у простаноидов, клинический сосудорасширяющий эффект лекарства весьма скромен у больных с установленным диагнозом легочной артериальной гипертензии, но в клинических исследованиях бозентана было показано увеличение расстояния, которое проходит больная за шесть минут, в сравнении с расстоянием, пройденным на фоне приема плацебо- кроме того, происходит благоприятное изменение функционального класса заболевания. Отчасти благоприятное действие лекарства можно, видимо, объяснить его ингибируюшим воздействием на процессы пролиферации и фиброза, что стабилизирует течение заболевания и обеспечивает обратное ремоделирование. К побочным эффектам бозентана относят синкопальные состояния, покраснение кожи и зависимое от дозы повышение трансаминаз, что говорит о токсическом влиянии лекарства на печень. Выявлено взаимодействие бозентана с глибуридом (глибенкламидом) и циклоспорином- бозентан также тормозит действие гормональных противозачаточных средств. Одновременное введение силденафила повышает концентрацию бозентана в плазме, но одновременно снижает концентрацию силденафила. Лекарство назначают в таблетках для приема внутрь два раза в день. Ежемесячно необходимо проводить печеночные пробы. Лекарство это тоже очень дорогое.

Силденафил

Силденафил (виагра) является ингибитором фосфодиэстеразы-5, опосредованно усиливающий сосудорасширяющий эффект окиси азота (N0). Окись азота - это эндогенный вазодилататор, образующийся из L-аргинина под действием синтазы окиси азота (NOS) в эндотелиальных клетках. Основная функция окиси азота заключается в регуляции базального сосудистого сопротивления. В гладко-мышечных клетках сосудистой стенки окись азота стимулирует превращение ГТФ в циклический ГМФ (цГМФ), являющийся вторым мессенджером, запускающим каскад мембранных и внутриклеточных реакций, приводящих к уменьшению поступления ионов кальция в гладкомышечные клетки и, таким образом, стимулирующих вазодилатацию. Внутриклеточный уровень цГМФ регулируется фосфоди-эстеразами, катализирующими его превращение в 5-ГМФ. Средства, ингибирую-щие главным образом фосфодиэстеразу-5 (ФДЭ5) в легочных сосудах, будут следовательно, усиливать действие на них окиси азота. Силденафил является мощным и высокоспецифичным ингибитором фосфодиэстеразы-5, используемым для лечения эректильной дисфункции, так как ФДЭ5 присутствует в кавернозном теле. Силденафил увеличивает расстояние, проходимое больными за шесть минут, и сглаживает симптоматику легочной артериальной гипертензии. После одобрения применения этого лекарства при легочной артериальной гипертензии, его дозировка была изменена (20 мг), и оно получило название «ревацио». Ревацио принимают три раза в день.

Дополнительное лечение

Как правило, больные с легочной артериальной гипертензией получают варфарин в средних терапевтических дозах до достижения величины международного нормализованного отношения 2,0-2,5. Длительное назначение антикоагулянтов оправдывается результатами двух ретроспективных исследований, показавших благоприятное влияние такого лечения на выживаемость, вероятно, вследствие профилактики тромбоза мелких сосудов in situ. Инотропное лечение дигоксином показано при сопутствующей правожелудочковой недостаточности, а диуретики часто назначают для лечения перегрузки внутрисосудистым объемом, периферических отеков, асцита и застоя в печени. Гипоксемия, обусловленная уменьшением диффузионной способности, низким сердечным выбросом и снижением насыщения кислородом смешанной венозной крови, уменьшение вентиляционно-перфузионного отношения, а также шунтирования крови справа налево через незакрытое овальное отверстие могут потребовать оксигенотерапии.

Видео: Гипертония - Повышенное Давление У Беременных [Гипертония И Беременность]

Тактика лечения
Рекомендации относительно лечения больных с легочной артериальной гипертензией изложены в руководстве, опубликованном Американским колледжем врачей-пульмонологов.

Сочетанные гемодинамические эффекты легочной гипертензии и беременности
Нормальные адаптивные изменения гемодинамики во время беременности подвергаются влиянию со стороны сосуществующего повышенного сопротивления в малом круге и одновременно сами влияют на последнее, что приводит к нестабильности гемодинамики и повышению клинического риска.

Гемодинамические изменения, обусловленные беременностью
В норме беременность вызывает глубокие изменения гемодинамики матери. Адаптивная перестройка деятельности сердечно-сосудистой системы начинается в первом триместре нормальной беременности и продолжается до послеродового периода. Объем крови у матери прогрессивно возрастает до некоторой максимальной величины, на 40 % превышающей исходный объем- происходит это к третьему триместру, в первую очередь за счет увеличения объема циркулирующей плазмы на 45-50 % и увеличения массы циркулирующих эритроцитов на 20-30 %. К двадцать пятой неделе увеличение объема циркулирующей крови приводит к повышению сердечного выброса на 30-50 %. Благодаря сочетанному эффекту действия гормонов беременности, циркулирующих простагландинов и низкого сопротивления сосудистого ложа плаценты периферическое сосудистое сопротивление снижается на 20—30 %, что приводит к дальнейшему увеличению сердечного выброса в результате снижения постнагрузки левого желудочка. К тридцать второй неделе частота сердечных сокращений и, в меньшей степени, ударный объем достигают максимальных величин, на 10—30 % превосходящих исходный уровень, и остаются на достигнутом уровне до начала родов. Во время схваток и родов боль и сокращения матки приводят к повышению артериального давления и увеличению ударного объема. Немедленно после родов прекращение сдавливания нижней полой вены и поступление большого количества крови из сократившейся матки приводят к дальнейшему повышению сердечного выброса. По большей части эти гемодинамические изменения разрешаются в течение двух недель после родов.
Кроме того, в сердце во время беременности происходят структурные изменения. Пропорционально изменению объема циркулирующей крови увеличивается объем левого предсердия. Возрастает конечно-диастолический размер левого желудочка, в то время как конечно-систолический размер немного уменьшается в результате изменений сократимости сердечной мышцы и снижения постнагрузки. Толщина стенки левого желудочка увеличивается на 28 %, а масса левого желудочка - на 52 %, что уменьшает растяжимость левого желудочка.

Влияние нормальных для беременности изменений гемодинамики на патологически измененную гемодинамику малого круга
Некоторые гемодинамические изменения, происходящие в норме во время беременности, способствуют повышению летальности беременных с поражением легочных сосудов. Прогрессирующее нарастание объема циркулирующей крови приводит к чрезмерной нагрузке объемом правого желудочка, уже испытывающего перегрузку давлением, и может привести к клинически явной правожелудочковой недостаточности. Увеличение массы левого желудочка и смещение влево межжелудочковой перегородки в результате расширения полости уже расширенного вследствие хронической перегрузки давлением правого желудочка усугубляет нарушения диастолической функции левого желудочка.

Видео: Гипертония излечима - степени легочной гипертензии

Влияние патологической легочной гемодинамики на системную гемодинамику при беременности
Поражение легочных сосудов ограничивает способность организма к увеличению кровотока в ответ на возникновение и течение беременности. Это поражение увеличивает работу правого желудочка и снижает сердечный выброс, повышая предрасположенность к системной гипотонии и неадекватному перфузионному давлению в жизненно важных органах и в системе кровообращения плода. Если имеет место внутрисердечное шунтирование крови слева направо (то есть у больных с врожденными пороками и синдромом Эйзенменгера) то снижение системного сосудистого сопротивления во время беременности усиливает сброс крови справа налево (вследствие снижения величины отношения Qp/Qs), и приводит к усугублению гипоксемии и, следовательно, к усилению легочной вазоконстрикции.
В отличие от левого желудочка, миокард правого желудочка снабжается кровью, преимущественно во время систолы, по градиенту давления между эндокардом и аортой во время систолы. При легочной артериальной гипертензии этот градиент уменьшается, вследствие чего страдает коронарный кровоток правого желудочка. Возникающая ишемия правого желудочка приводит к его систолической дисфункции и дальнейшему уменьшению кровоснабжения плода и жизненно важных органов.
Во время схваток и родов тахикардия или артериальная гипотензия, возникающая вследствие гиповолемии в результате кровопотери или вазовагальной реакции на боль, может усугубить снижение давления и существовавшую исходно ишемию правого желудочка. Такие резкие изменения гемодинамики могут привести к внезапной сердечной смерти от желудочковой аритмии или инфаркта правого желудочка. Метаболический ацидоз, имеющий место во время второго периода родов, может в еще большей степени увеличить легочное сосудистое сопротивление. Кроме того, обусловленное беременностью состояние гиперкоагуляции может привести к тромбоэмболии легочной артерии или к диссеминированному тромбозу мелких сосудов in situ и к дальнейшему повышению давления в легочной артерии или даже к инфаркту легкого.
Неблагоприятное взаимовлияние эффектов легочной артериальной гипертензии и нормальных в остальном адаптивных изменений гемодинамики, обусловленных беременностью, создают серьезный риск для больной, у которой осложнения в этой ситуации могут нарастать как снежный ком. Эти изменения возникают иногда столь внезапно, что за ними бывает трудно или невозможно уследить.