Неотложная помощь при передозировке циклическими антидепрессантами

ЦА — это группа родственных циклических соединений, в разной степени обладающих антихолинергическими и блокирующими аминовый насос свойствами фенотиазинов. Кроме того, ЦА оказывают действие, стимулирующее адренергическую систему и стабилизирующее мембраны, и блокирует поступление норадреналина в синапсы. Первоначально все препараты этой группы были трициклическими антидепрессантами, но позднее появились также моноциклические, дициклические и тетрациклические ЦА.

Серьезных различий между старыми ЦА в отношении их токсичности не существует, поэтому схемы лечения всеми этими препаратами одинаковы. На рынок постоянно поступают новые ЦА с заявленной (в рекламе) пониженной токсичностью при передозировке, что обычно никак не обосновывается. Особого внимания заслуживают три новых ЦА. Мапротилин (лудиомил) является тетрациклическим антидепрессантом, при передозировке которого отмечаются более сильные судороги, но, вероятно, менее выраженные сердечно-сосудистые побочные эффекты.

Недостаточное число наблюдений пока не позволяет сделать более четких выводов. Амоксапин (асендин) — это метаболит локсапина, при передозировке которого отмечается меньше сердечно-сосудистых побочных реакций, но значительно более высокая частота судорог (36 %) и летальных исходов (15 %) по сравнению с остальными трициклическими антидепрессантами (до 5—10 % и менее 1 % соответственно). Тризадон (десирел) — это триазолопиридиновое соединение, не относящееся к трициклическим антидепрессантам, но имеющее такую же клиническую эффективность- при передозировке препарат практически не влияет на сердечно-сосудистую систему и слабо влияет на ЦНС. В нескольких описанных случаях передозировки наблюдалось достаточно благоприятное течение, сравнимое с картиной передозировки бензодиазепина.

Симптомы и признаки передозировки ЦА включают угнетение ЦНС, антихолинергическую интоксикацию и подавление проводимости и сократимости сердечной мышцы. К симптомам, связанным с ЦНС, относятся дезориентация, кома, миоклонус, клонус и судороги- кроме того, наблюдаются тахикардия, мидриаз, ослабление кишечных шумов и угнетение дыхания. Наиболее ранними признаками интоксикации являются, как правило, тахикардия, невнятная речь и сонливость, однако жизни они не угрожают. Кома наступает в 35 % случаев. Подергивания и миоклонические вздрагивания, наблюдаемые в 40 % случаев, часто принимаются за судороги и не купируются фенитоином. Судороги grand mal возникают у 10—20 % больных.

ЭКГ-аномалии наблюдаются часто и включают изменения зубцов ST и Т, увеличение интервала Q—T и комплекса QRS, блокаду пучка Гиса и предсердно-желудочкового проведения, аберрантную проводимость, желудочковую аритмию и в конечном итоге идиовентрикулярный ритм и электромеханическую диссоциацию. Аритмии типа желудочковой тахикардии и частых аберрантных сокращений наблюдаются после значительной блокады внутрижелудочкового проведения (с удлинением комплекса QRS) и до брадикардии- к моменту их возникновения сила сердечного сокращения составляет лишь небольшую часть нормы.

Хотя в литературе делается упор именно на желудочковые аритмии, лабораторные исследования показывают, что такие нарушения ритма не являются главной причиной смерти, а зачастую практически отсутствуют. Гораздо важнее угнетение миокарда. Большинство летальных исходов связано не с желудочковой аритмией, а с гипотензией, блокадой проведения и тахикардией.

При сильной интоксикации в случае передозировки ЦА эффективная добольничная помощь практически невозможна, поэтому больного нужно быстро доставить в клинику- 25 % впоследствии умерших пациентов во время первого контакта с медперсоналом были в сознании. У всех больных с передозировкой ЦА осуществляется непрерывный кардиомониторинг, а также внутривенное вливание физиологического раствора- во время транспортировки в отделение неотложной помощи необходимо постоянное наблюдение врача. Ипекакуана не рекомендуется, поскольку ко времени появления рвоты пациент может стать невосприимчивым к препарату.

Если наблюдается активный рвотный рефлекс, то ввиду трудности удаления из организма уже всосавшихся за время транспортировки ЦА нужно дать пациенту перорально 50—100 г активированного угля. Больной с потерей чувствительности нуждается во вспомогательной вентиляции и кислородотерапии. Стабилизация пациента с интоксикацией в полевых условиях маловероятна.

Краеугольным камнем лечения при передозировке ЦА являются предупреждение абсорбции препарата и поддержание дыхания. Всосавшиеся ЦА прочно удерживаются в тканях, поэтому даже весьма эффективные методы их удаления, такие как гемоперфузия через активированный уголь, помогают слабо.

Каждому пациенту, поступившему в ОНП с анамнезом получения ЦА, следует обеспечить незамедлительное подключение к кардиомонитору, установку капельницы и опорожнение желудка. Таких пациентов ни в коем случае нельзя оставлять "ждать своей очереди", поскольку летальный исход возможен даже при слабых симптомах отравления, а сильная интоксикация и жизнеугрожающие осложнения могут развиться очень быстро. Опорожнение желудка обязательно. Ввиду возможного катастрофического обострения состояния вместо рвотного корня рекомендуется использовать промывание.

Ипекакуана может начать действовать, когда пациент уже утратит рвотный рефлекс- кроме того, она задерживает введение активированного угля примерно на 1 ч. Введение активированного угля через лаважную трубку до начала промывания может еще больше сократить количество всосавшегося ЦА.

Активированный уголь эффективно связывает ЦА, а повторное введение его доз каждые 2 ч еще более надежно. Такие многократные дозы уменьшают период полураспада препарата с обычных 36 ч до 4 ч. Для ускорения выведения препарата из желудочно-кишечного тракта обычно назначаются слабительные типа сульфата натрия и магния (250 мг/кг). Подобная практика, несмотря на отсутствие убедительных доказательств ее эффективности, представляется вполне оправданной и не приводит к серьезным побочным эффектам. Слабительного действия или стула может не быть, пока пациент не придет в сознание, поскольку циклические антидепрессанты обладают антихолинергическими эффектами, подавляющими перистальтику.

Вспомогательное дыхание и тщательный контроль кислотно-щелочного статуса при интоксикации ЦА еще важнее, чем при передозировке большинства других препаратов, поскольку многие сердечно-сосудистые осложнения в случае ЦА непосредственно зависят от рН и обостряются при ацидозе. У любого пациента с передозировкой ЦА даже при минимальном снижении уровня сознания проводится анализ газов артериальной крови. Падение рН ниже 7,4 немедленно корректируется, а высокий нормальный уровень РаО2 поддерживается введением кислорода.

Сразу же по прибытии пациента следует получить электрокардиограмму для выявления таких информативных симптомов, как тахикардия и увеличение комплекса QRS. Степень интоксикации не связана напрямую с величиной комплекса QRS. Хотя в исследовании Boehnert утверждается, что длительность QRS в 100 мс или меньше означает относительно низкий риск для пациента, эти данные впоследствии были поставлены под сомнение.

Удаление препарата из организма не может быть достигнуто путем перитонеального диализа или форсированного диуреза. Гемоперфузия через активированный уголь удаляет лишь очень небольшое его количество, однако этот метод можно испробовать при критическом состоянии больного, у которого все остальные меры (более простые и надежные), такие как ощелачивание, нагрузка жидкостью и введение вазодилататоров, оказались безуспешными.

Точное определение плазменного уровня ЦА с помощью газовой хроматографии имеет важное клиническое значение при контролируемой терапии, но не является прогностическим. Низкий уровень ЦА вовсе не означает, что его концентрация не станет токсической и, следовательно, опасной для жизни больного в ближайшие 30 мин.

Аналогично этому проглоченная доза препарата не может служить надежным прогностическим показателем даже в тех редких случаях, когда она точно известна. Существуют значительные индивидуальные различия в чувствительности к ЦА и в их метаболизме. Ввиду непредсказуемости вариантов ответной реакции рекомендуется проводить лечение, основываясь на клиническом состоянии пациента независимо от типа или количества потребленного токсина. При выборе лечебно-диагностических мероприятий, по крайней мере на начальном этапе, существенное значение имеет любое потребление ЦА.

Несмотря на огромное количество публикаций, посвященных этой теме, надежного и эффективного метода лечения осложнений при интоксикации ЦА не существует. Вероятно, более важное значение имеют перечисленные выше превентивные меры.

Несмотря на четкие объяснения, приводимые в обзорных статьях, относительная важность различных фармакологических эффектов ЦА остается предметом споров. Аналогично этому лечение, основанное на фармакологических механизмах (например, применение физостигмина или бета-блокаторов), не является ни успешным, ни безопасным.

Лечение физостигмином (вводимым внутривенно по 2 мг в течение 2 мин с повторением доз каждые 20—30 мин или по 2 мг внутримышечно комплекса 2 ч) периодически пользуется определенной популярностью. Физостигмин является холинергическим препаратом с очень кратковременным действием, который купирует антихолинергические эффекты циклических антидепрессантов. К сожалению, физостигмин, будучи также неспецифическим аналептиком, ослабляет пациентов, чувствительность которых пострадала по той или иной причине.

Кроме того, у него очень узкое лечебно-токсическое соотношение: он может вызвать холинергический криз, эпилептический припадок и усиление блокады проведения, а также обусловить остановку сердца и асистолию. Там, где это возможно, следует избегать использования физостигмина.

Ощелачивание крови до рН 7,5, вероятно, является наилучшим лечением при большинстве форм сердечно-сосудистой интоксикации ЦА- этот метод позволяет сузить комплекс QRS, подавить аритмию и улучшить перфузию в течение нескольких минут. Ощелачивание осуществляется либо посредством гипервентиляции, либо путем внутривенного введения бикарбоната натрия (1—3 мЭкв/кг или с титрованием до нужного рН). Немедленная гипервентиляция вполне доступна, а ее эффект полностью обратим. Бикарбонат натрия может вызвать гипернатриемию и парадоксальный внутриклеточный ацидоз, но его действие может быть более сильным. Гипервентиляция рекомендуется в начале лечения и может быть продолжена введением бикарбоната.

С теоретической точки зрения применение фенитоина является вполне логичным лечением, имеющим своих сторонников. В ранних исследованиях делалось ошибочное заключение о том, что препарат улучшает сердечное проведение и не вызывает депрессии- однако оба вывода оказались ложными. Впрочем, действие фенитоина при передозировке ЦА у человека никогда не изучалось систематически. Его широкое применение с целью "профилактики" в подобных случаях противопоказано, в основном потому, что недавние эксперименты на животных продемонстрировали резкое усиление желудочковой тахикардии при такой терапии.

Гипотензия наблюдается в 14 % случаев передозировка ЦА, но значительное угнетение сердечной сократимости присутствует задолго до развития гипотензии. Обычно сопровождаемое блокадой проводимости и явной желудочковой аритмией, оно прогрессирует до остановки сердца и наступления смерти в 2 % случаев. Здоровый миокард молодого пациента хорошо реагирует на пролонгированную до последней возможности сердечно-легочную реанимацию или экстракорпоральное кровообращение, когда интоксикация уже миновала.

Ощелачивание, как было показано, при гипотензии вполне безопасно. Полезно также внутривенное вливание растворов. В случае безуспешности этих методов целесообразно применение катехоламиновых сосудосуживающих препаратов. Желательны сильные агенты, например адреналин, норадреналин и фенилнефрин, поскольку ЦА вызывают тяжелую альфа-адренергическую блокаду. Применение изопротеренола может усугубить гипотензию и электрическую нестабильность сердца вследствие сохранения бета-адренергического эффекта.

Все сосудосуживающие препараты могут увеличить риск аритмии. Действие допамина при интоксикации ЦА у человека не изучалось- его назначение в высоких дозах вполне логично, однако и введение низких сопряжено с таким же риском, что и применение изопротеренола. Добутамин, оказывающий в основном бета-адренергическое действие, противопоказан. Применение симпатомиметиков непрямого действия, таких как метараминол и мефентермин, не является обоснованным, так как ЦА блокируют их захват в адренергических нейронах и они действуют при высвобождении эндогенного норадреналина, запасы которого могут быть уже истощены.

Список некатехоламиновых инотропных агентов невелик. В клинике при блокаде проведения (и без нее) с хорошими результатами используется наперстянка. У собак с уже увеличенными P—R и QRS положительного действия наперстянки не отмечается. Судя по литературе, у пациентов с тяжелой блокадой или эктопией наперстянка должна использоваться с осторожностью, но ее применение в качестве последнего средства целесообразно.

Физостигмин рекомендуется при гипотензии, однако он способен ухудшить как гипотензию, так и блокаду и привести к асистолии. Многие из описанных положительных эффектов физостигмина могут быть обусловлены его аналептическим воздействием на центральную нервную систему и дыхание. Этот препарат должен использоваться лишь как самое последнее средство.

Гемоперфузия через активированный уголь и ионообменные смолы обсуждалась выше. Хотя ее воздействие минимально, она может быть проведена в случае неэффективности более простых методов.

У поступивших пациентов проводятся начальное обследование и лечение, описанное выше, с последующим наблюдением в течение по крайней мере 6 ч. Если на этот период разовьются серьезные симптомы отравления (снижение уровня сознания, угнетение дыхания, эпилептические судороги, гипотензия, аритмия или блокада проведения), то больной госпитализируется. Если же в течение 6 ч наблюдения ни один из указанных симптомов не возникает, то больной получает последнюю дозу активированного угля и может быть направлен на психиатрическое обследование.

Пациенты с минимальными симптомами в период 6-часового наблюдения (тахикардия менее 120 уд/мин или слегка невнятная речь) могут быть выписаны при наличии активных кишечных шумов (показывающих, что ЦА, как и введенные активированный уголь и слабительные, продвигаются к выходу из желудочно-кишечного тракта), а также ослабления, а не прогрессирования признаков отравления. Если кишечные шумы отсутствуют или значительно ослаблены, то это может свидетельствовать о подавлении перистальтики антихолинергическими эффектами ЦА и о повышенной вероятности пролонгированной абсорбции. В этом случае рекомендуется госпитализация для дальнейшего мониторинга и наблюдения.

Использование алгоритма ведения пациентов обеспечивает быструю идентификацию и лечение при тяжелом отравлении ЦА. В то же время это позволяет снизить частоту госпитализации и неоправданные расходы при тривиальных передозировках, обеспечивая вместе с тем адекватные гарантии безопасности в сомнительных случаях.

Недавние исследования у госпитализированных больных ослабили определенные опасения (вызванные несколькими более ранними сообщениями) относительно развития серьезных поздних осложнений. В серии из 129 пациентов с сердечно-сосудистыми или ЦНС-осложнениями они развились в течение 1 ч после поступления в ОНП. Ни у одного из пациентов, имевших нормальную ЭКГ в течение первого часа, впоследствии не было отмечено серьезной аритмии.

По данным другого недавнего исследования, у 48 из 49 пациентов на ЭКГ, полученной в отделении неотложной помощи, максимальное увеличение QRS отмечено в момент госпитализации. В фатальных случаях 75 % смертей зарегистрировано в первые 6 ч, 100 % — в первые сутки, а период времени с момента поступления до возникновения первого серьезного симптома отравления составил в среднем 58 мин. В каждом летальном случае развитие основных симптомов наблюдалось в первые 2 ч после доставки пациентов.

Таким образом, критическим периодом являются первые сутки. После этого времени непрерывный мониторинг требуется только больным с тяжелыми признаками отравления, а таких, скорее всего, останется очень мало. Рекомендуемый мониторинг в течение 6 ч после исчезновения всех симптомов сердечно-сосудистой интоксикации (включая аномалии ЭКГ) является уже чисто страховочным.

М. В. Вэнс