Неотложная медицинская помощь при интоксикации фенитоином

Как противосудорожное средство фенитоин действует прежде всего посредством торможения на распространение эпилептических конвульсий, а также (в значительно меньшей степени) путем подавления самого очага судорожной активности. На мембранном уровне стабилизация сопровождается стимуляцией натриево-калиевого насоса, блокадой пассивного поступления натрия в клетки, а также блокадой притока кальция.

Кроме того, фенитоин увеличивает опосредованный ионами хлора ингибиторный постсинаптический потенциал и повышает концентрацию гамма-аминомасляной кислоты в мозге. ГАМ К является одновременно ингибиторным нейротрансмиттером для коры больших полушарий и стимуляторным трансмиттером — для коры мозжечка. Как было недавно показано, возбуждение мозжечка может непосредственно подавлять судороги, электростимуляция мозжечка уже применялась с этой целью в эксперименте. И напротив, у подопытного животного с предварительно удаленным мозжечком купирование индуцированных судорог достигается значительно труднее.

Допуская, что эффективность и токсичность препарата — понятия клинические, а не арифметические, можно сделать определенные обобщения. Фенитоин оказывает терапевтическое действие при концентрации в 10—20 мкг/мл. При концентрации 20 мкг/мл повышение возбуждения мозжечка и стимуляция его вестибулярных связей приводят к чрезмерно выраженному горизонтальному нистагму. При концентрации 30 мкг/мл амплитуда горизонтального нистагма увеличивается и появляются спонтанный нистагм, вертикальный нистагм при взгляде вверх и небольшая атаксия. При концентрации 40 мкг/мл и выше у пациента отмечаются дизартрия, сонливость, спутанность сознания и (иногда) психоз.

Хорошо известное осложнение при фенитоиновой интоксикации — повышение судорожной активности. Его механизм неизвестен. При увеличении дозы фенитоина для подавления судорог опасность еще более возрастает. Его летальный уровень в крови составляет примерно 100 мкг/мл. Смерть всегда наступает вследствие кардиологических побочных эффектов. Приведенные значения представляют сумму связанной с белками (неактивной) фракции и свободной (активной) фракции, пересекающей гематоэнцефалический барьер.

Фенитоин на 90 % связывается с белками, почти исключительно с альбумином. Гипоальбуминемия любой этиологии (вследствие почечной или печеночной недостаточности, кахексии) резко повышает концентрацию свободного препарата. Уменьшение связанной фракции с 90 до 85 % увеличивает активную фракцию на 50 %. В тех ситуациях, когда имеются серьезные подозрения на интоксикацию, а сывороточный уровень фенитоина нормальный или слегка понижен, следует провести повторное измерение сывороточного уровня препарата и альбумина, а также (если возможно) определить не связанную с белками фракцию препарата или его концентрацию в СМЖ. Лечить надо больного, а не цифры.

Без учета нескольких сомнительных сообщений только в хорошо документированных случаях кардиологические осложнения вследствие применения фенитоина связаны с его внутривенным введением.

Действие фенитоина на сердце прямо противоположно эффекту гликозидов наперстянки. Фенитоин служит антагонистом индуцированной ими аритмии, подавляя автоматизм синусно-предсердного узла, замедляя проведение по пучку Гиса и уменьшая автоматизм и сократимость миокарда. Усиление этих эффектов чревато возникновением брадикардии и новой блокады сердца, а также осложнением уже существовавшей блокады, появлением самостоятельного желудочкового ритма и остановкой сердца. Блокаду сердца иногда удается снять внутривенным введением 0,5 мг атропина, однако упорная блокада третьей степени требует установки временного кардиостимулятора.

Гипотензия лучше всего лечится восстановлением водного баланса, иногда в сочетании с применением положительных инотропных препаратов. Нередко внутривенное введение фенитоина сопровождается гипотензией и головокружением, которые быстро исчезают при прекращении инфузии или снижении ее скорости.

У 10—50 % принимающих фенитоин наблюдаются деминерализация костей и гипокальииемия, а в исключительных случаях развивается рахитоподобная картина. Предполагаемый механизм — инактивация фенитоином витамина D. Лечение состоит в повышенном потреблении этого витамина.

У пациентов, принимающих фенитоин, сывороточный уровень фолата на 50 % ниже, чем в сравниваемой контрольной группе. Примерно у 1 % таких пациентов развивается фолатзависимая мегалобластная анемия. Кроме того, дефицит фолата чреват многочисленными врожденными дефектами у детей, чьи матери принимали фенитоин в период беременности- все эти дефекты в совокупности называют плодным гидантоиновым синдромом. Его постулированный механизм — нарушение абсорбции и синтеза фолата, его ускоренная метаболизация и повышение использования фолата при метаболизме фенитоина.

Упомянутая выше анемия легко лечится усиленным приемом фолата. Ряд других гематологических осложнений, связанных с потреблением фенитоина, включают следующее: тромбоцитопению, иногда в сочетании с фенитоинзависимыми антителами- лимфомоподобную картину, быстро исчезающую при отмене антиконвульсанта- перинатальную и (реже) младенческую кровоточивость, обусловленную ускоренной метаболизацией витамина К и ингибированием продукции витамин-К-зависимых факторов свертывания, особенно фактора VII. Последние симптомы легко устраняются при увеличении потребления витамина К.

У 5 % принимающих фенитоин появляется аллергическая кожная сыпь. Ее характер варьирует от обычной и относительно безобидной кореподобной формы до редкого, но летального синдрома Стивенса—Джонсона. С приемом фенитоина ассоциируется и красная волчанка.

Примерно у 50 % принимающих фенитоин наблюдается гипертрофия десен. Интересно, что этот симптом коррелирует с концентрацией антиконвульсанта в слюне, а не в крови. Слюнные железы у лиц с гипертрофией десен обладают повышенной способностью к извлечению фенитоина из крови и его секретированию в составе слюны.

Кроме того, прием препарата может сочетаться с гирсутиз-мом, огрубением черт лица и гипогликемией.

Фенитоин — это слабая кислота с рКа 8,3. Он плохо растворяется в воде, но гораздо лучше — в щелочных растворах с высокой ионной силой. Находясь в стабильном состоянии в кровотоке, он на 90 % связан с белками, в первую очередь с альбумином. Активна только свободная, не связанная с белками фракция. Объем распределения составляет 0,64 л/кг для всего препарата и примерно в 7 раз выше — для его активной (свободной) фракции.

Фенитоин может применяться перорально, внутривенно и внутримышечно. Пероральный фенитоин выпускается в виде капсул и суспензий. Пиковый уровень в крови достигается через 4—12 ч после приема капсул, а всасывание продолжается до 48 ч. Высокие пероральные дозы могут вызвать ирритативный гастрит, который лучше всего предупреждается приемом лекарства вместе с пищей или сведением его дозы к минимуму. При пероральном введении суспензии фенитоина пиковый уровень в крови отмечается примерно через полтора—два часа. Внутривенное введение фенитоина часто сопровождается острой гипотензией, нередко вызываемой разбававителем препарата (пропиленгликолем), а также жжением в месте инфузии из-за щелочной реакции раствора.

Вероятность таких осложнений сводится к минимуму, если инфузия производится прерывисто (из второго флакона с боковым отводом через катетер, по которому вводится в качестве разбавителя изотонический физиологический раствор) и со скоростью не более 25 мг/мин. Гипотензия или раздражение, которые могут возникнуть, не-смотря на указанные меры предосторожности, быстро купируются при замедлении или прекращении инфузии. Кроме того, осуществляется кардиомониторинг с целью выявления брадиаритмии или сердечной блокады во время инфузии.

Определенная часть внутривенно введенного препарата пересекает гематоэнцефалический барьер еще до связывания с сывороточными белками и установления динамического равновесия в крови. В конце инфузии уровень фенитоина в тканях головного мозга близок к максимальному- примерно около часа после инфузии он соответствует максимуму.

При внутримышечном введении фенитоин кристаллизуется в месте инъекции. Это сопровождается значительной болью и местным некрозом поперечнополосатых мышц. Скорость всасывания низка и весьма вариабельна. В старых публикациях сообщалось о потере примерно половины внутримышечной дозы, тогда как более поздние исследования свидетельствуют о 95 % биодоступности при средней длительности абсорбции в 5 дней.

Только 2 % фенитоина выводится в неизмененном виде почками. Остальное количество препарата подвергается конъюгации и гидроксилированию в печеночных митохондриях. Высокая концентрация препарата в крови связана как с его повышенным поступлением, так и с его замедленной метаболизацией. Последнее обусловлено многофакторным поражением печени или влиянием других препаратов, конкурирующих с фенитоином за ферментные системы. Среди препаратов, увеличивающих период полураспада фенитоина при прямой конкуренции, следует отметить хлорамфеникол, дикумарол, дисульфирам, изониазид и некоторые сульфонамиды.

Интоксикация фенитоином (иногда при его нормальной концентрации в крови) может возникнуть при увеличении его свободной, не связанной с белками фракции. Подобная ситуация наблюдается при уменьшении продукции или увеличении потери альбумина, а также при наличии в кропи веществ, конкурирующих с фенитоином за участки связывания с белками. К ним относятся фенилбутазон, сульфизоксазол и, возможно, салицилаты.

Период полураспада фенитоина колеблется от 7 до 40 ч- при терапевтических уровнях он составляет в среднем 24 ч. Период полураспада увеличивается при печеночной патологии, токсических концентрациях препарата в крови или в присутствии других агентов, конкурирующих за необходимую для их метаболизации ферментную систему. Период полураспада можно сократить с помощью карбамазепина, этанола и фенобарбитала, которые усиливают индукцию ферментов и биотрансформацию. Когда не все участки биотрансформации в печени заняты, наблюдается нелинейная связь первого порядка между количеством выводимого фенитоина и временем его выведения, т. е. в единицу времени удаляется определенная часть общей дозы. При высокотоксичных концентрациях, когда все участки биотрансформации заняты, эта зависимость бывает нулевой и линейной: в единицу времени метаболизируется постоянное количество препарата (приблизительно 3 г/сут).

Острая фенитоиновая интоксикация лучше всего лечится индуцированной рвотой или промыванием желудка через широкопросветную трубку с последующим пероральным введением активированного угля. Повторные дозы угля, как было недавно показано, увеличивают системную элиминацию родственных фенитоину соединений и, следовательно, могут быть полезными. При тяжелом отравлении применяется также гемоперфузия через активированный уголь.

К. Сакс