Первая помощь при отравлении ацетаминофеном

Ранние признаки и симптомы отравления ацетаминофеном бывают очень слабыми, незаметными или замаскированными более выраженными эффектами других агентов у пациентов с интоксикацией, вызванной несколькими препаратами. Хотя биохимические признаки поражения печени могут обнаруживаться лишь через 24—36 ч после передозировки, профилактическое введение N-ацетилцистеина способно предотвратить потенциальную интоксикацию, если оно начато не позднее чем через 16 ч (а возможно, и до 24 ч) после инцидента. Риск индуцированной ацетаминофеном интоксикации печени и, следовательно, необходимость назначения антидота определяются плазменной концентрацией препарата.

Если не проявлять постоянной бдительности и не включать ацетаминофен в рутинный токсикологический скрининг, то отравление им может остаться незамеченным вплоть до развития гепатотоксических симптомов, когда антидотовая терапия уже неэффективна.

Фармакология

Ацетаминофен, или N-ацетил-п-аминофенол (АПАФ), — это ненаркотический анальгетик и антипиретик. Его жаропонижающее действие, по-видимому, связано с ингибированием гипоталамической простагландинсинтетазы и осуществляется за счет расширения сосудов кожи. Угнетением ЦНС и, возможно, периферического синтеза простагландинов может объясняться и обезболивающий эффект АПАФ.

АПАФ выпускается в виде растворов, таблеток, капсул и суппозиториев. Биодоступность АПАФ, содержащегося в суппозиториях, составляет лишь 80 % его биодоступности в пероральных формах. Терапевтическая доза составляет 15 мг/кг каждые 4—6 ч для детей и 325—1000 мг каждые 4ч — для взрослых. Максимальная рекомендуемая суточная доза для детей составляет 80 мг/кг, а для взрослых — 4 г.

Большинство препаратов АПАФ быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Пик сывороточной концентрации (от 5 до 20 мг/мл) достигается через полтора — два часа после терапевтической пероральной дозы. Фармакологическое действие обычно наблюдается спустя 30 мин и продолжается примерно 4 ч. Явный объем распределения АПАФ составляет 0,9—1 л/кг, но его тканевые концентрации вариабельны. Быстрое поглощение АПАФ гепатоцитами приводит к относительно высокой концентрации препарата в печени. Поскольку связывание АПАФ плазменными белками (прежде всего альбумином) невелико (5—10 %), значительной конкуренции АПАФ за эти места связывания с другими препаратами не происходит.

АПАФ выводится из организма в основном за счет метаболизации в печени. Кроме того, небольшие количества препарата метаболизируются почками, а также при абсорбции в желудочно-кишечном тракте. Примерно 90 % терапевтической дозы превращается в неактивные конъюгаты с глюкуронидом и сульфатом, которые затем экскретируются. Основным метаболитом у взрослых является АПАФ-глюкуронид, а у новорожденных — АПАФ-сульфат. Параллельно созреванию пути глюкуронидирования различных соединений с возрастом, по-видимому, происходит изменение метаболизма АПАФ.

Взрослый тип метаболизма наблюдается в возрасте 9—12 лет. Менее 4 % терапевтической дозы АПАФ выводится в неизмененном виде- примерно такая же ее часть конъюгирует с глутатионом при участии зависимых от цитохрома Р450 оксидаз со смешанной функцией (Р450-ОСФ) и экскретируется в виде меркаптуровой кислоты и конъюгатов цистеина. У взрослых плазменный период полураспада АПАФ составляет примерно 2 ч при терапевтической дозе. У детей и, возможно, при повторном введении он несколько короче, а у новорожденных, пожилых и у лиц с предшествующим заболеванием печени — немного больше.

АПАФ сам является метаболитом двух других анальгетиков — фенацетина и феназопиридина (пиридиум). Хотя после перорального приема этих препаратов могут наблюдаться метгемоглобинемия, сульфгемоглобинемия и гемолитическая анемия, собственно АПАФ не вызывает таких эффектов у человека. Однако животные, например кошки, чувствительны к токсическому действию АПАФ, и его заглатывание может быстро привести к смерти этого домашнего животного.

При метаболизме АПАФ путем Р450-ОСФ образуется арилирующий метаболит с высокой реакционной способностью. Этот пока не установленный свободный радикал при связывании с белковыми макромолекулами гепатоцитов способен вызвать некроз печени. Хотя все количество этого токсичного промежуточного соединения, образующегося при метаболизации терапевтических доз АПАФ, может быть быстро обезврежено посредством конъюгации с глутатионом печени, метаболизация токсических доз АПАФ в конечном итоге приводит к истощению резервов глутатиона.

Насыщение глюкуронидного и сульфатного путей конъюгации при передозировке АПАФ также может способствовать истощению запасов глутатиона посредством "переключения" большого количества АПАФ на путь Р450-ОСФ. При сокращении запасов глутатиона более чем на 70 % способность печени к детоксикации этого промежуточного высокореакционного метаболита исчерпывается и развивается ее некроз. В соответствии с локализацией максимальной активности Р450-ОСФ некроз печени имеет центрально-долевое распределение.

Минимальная доза АПАФ, способная вызвать интоксикацию печени при остром приеме, составляет 140 мг/кг для детей и 7,5 г — для взрослых. Однако в связи с неточностью анамнестических данных и индивидуальной вариабельностью запасов печеночного глутатиона, а также ввиду активности Р450-ОСФ и спонтанного возникновения рвоты отмечается лишь очень слабая корреляция между заявленным количеством принятого АПАФ и вероятностью интоксикации.

Кроме того, токсичность АПАФ имеет тенденцию к усилению при хроническом приеме таких препаратов, как антигистамины, фенитоин, барбитураты и другие седативы, стимулирующие систему Р450-ОСФ. И напротив, применение циметидина или пиперонилбутоксида может ингибировать эту систему и защитить, таким образом, от ацетаминофеновой интоксикации. Дети, по-видимому, менее чувствительны к интоксикации печени, чем взрослые- возможно, это обусловлено различиями метаболизма АПАФ.

Влияние потребления этанола на токсичность АПАФ различно. Поскольку этиловый спирт также метаболизируется с участием Р450-ОСФ (микросомная этанолокислящая система — МЭОС), он может конкурентно ингибировать превращение АПАФ по этому пути после острого приема обоих препаратов. В этих условиях вероятность индуцируемой АПАФ интоксикации печени может снизиться. Хроническое потребление алкоголя способно индуцировать ферменты Р450-ОСФ, однако у хронических алкоголиков бывают истощены запасы глутатиона и понижена активность Р450-ОСФ из-за неполноценного питания. Следовательно, влияние хронического потребления алкоголя на чувствительность к интоксикации АПАФ неоднозначно.

Тяжелая печеночная недостаточность обычно обусловливает интоксикацию ЦНС, сердца и почек, которая может наблюдаться при отравлении АПАФ. Однако почечная недостаточность при слабом гепатотоксикозе развивается редко. Предполагаемым механизмом является прямая интоксикация почек в результате образования реактивных метаболитов АПАФ в мозговом веществе почек.

В клиническом течении острого отравления ацетаминофеном можно выделить четыре стадии. На I стадии часто присутствуют желудочно-кишечные симптомы, особенно у детей, хотя некоторые пациенты остаются совершенно бессимптомными. Эти симптомы могут быть слабыми и часто не замечаются родственниками, самим пострадавшим и даже врачом. Поскольку АПАФ не вызывает прямых нарушений ЦНС, сердечно-сосудистой и дыхательной систем или расстройств метаболизма, в случае появления подобной симптоматики следует заподозрить действие других препаратов.

Стадия II начинается с исчезновения желудочно-кишечных симптомов и завершается появлением субъективных физических симптомов и лабораторных признаков интоксикации печени, а иногда и почек. Вначале может отмечаться временное клиническое улучшение, но примерно через 36 ч после приема АПАФ начинается увеличение активности печеночных ферментов, уровня билирубина и протромбинового времени. Затем возможно появление боли в правом верхнем квадранте живота, а также увеличение печени и ее болезненность при пальпации. Сообщалось и о развитии панкреатита. Олигурия может быть обусловлена дегидратацией, прямым токсическим действием АПАФ (острый канальцевый некроз) или дисфункцией печени (гепаторенальный синдром).

На III стадии, когда наблюдаются наибольшие нарушения функции печени, могут вновь появиться желудочно-кишечные симптомы и признаки слабой желтухи. Уровень сывороточной глутаматоксалоацетаттрансаминазы (СГОТ) или аспартатаминотрансферазы (ACT) нередко превышает 10 000 ЕД/мл. Уровень сывороточной глутаматпируваттрансаминазы (СГПТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) также может стократно превысить норму. Если антидотовая терапия начата в течение 16—24 ч после приема АПАФ, то возможно полное выздоровление, несмотря на резкое повышение активности печеночных ферментов.

Стадия IV характеризуется постепенной нормализацией лабораторных показателей почечной функции. Обычно это наблюдается в конце первой недели, но иногда и гораздо позже, особенно если пациент не получал антидота. Хронической печеночной дисфункции не отмечается. После выздоровления гистологическое исследование печеночных биоптатов не обнаруживает отклонений от нормы в отсутствие предшествующего заболевания печени.

У небольшого процента больных наблюдаются спутанность сознания, ступор, кома и в конечном итоге смерть вследствие молниеносной печеночной недостаточности. К сопутствующим признакам и симптомам относятся гипогликемия, почечная недостаточность, ЭКГ-изменения, предполагающие поражение миокарда, желтуха и геморрагические проявления. Уровень билирубина выше 4 мг/дл, протромбиновое время, более чем вдвое превышающее норму, ассоциируются с плохим прогнозом.

Недавно описан синдром почечно-печеночной интоксикации вследствие терапевтического применения ацетаминофена алкоголиками. У таких больных после приема высоких терапевтических или чуть больших доз АПАФ (по анамнестическим данным) в течение нескольких дней развиваются желтуха, коагулопатия и гипогликемия. К сожалению, лабораторного подтверждения приема АПАФ не получено. Отмечено значительное повышение уровня сывороточных трансаминаз (более чем в 50 раз выше нормы), а также высокая частота острого канальцевого некроза (50 %) и смертельных исходов (20—40 %).

Исходя из наблюдения, согласно которому гепатотоксичность АПАФ соответствует истощению резерва глутатиона, подопытным животным и пациентам с передозировкой вводили ряд соединений с целью предупреждения истощения глутатиона и связанной с ним интоксикации печени. Поскольку глутатион, будучи трипептидом, с трудом проникает в клетки, с той же целью изучались и различные другие структурно близкие соединения с сульфгидрильной группой.

Хотя первый успех был получен при применении цистеина и метионина, лучшим препаратом выбора признан N-ацетилцистеин (НАЦ). Поступив в клетку, НАЦ метаболизируется до цистеина, предшественника глутатиона. Однако точный механизм, с помощью которого НАЦ предупреждает гепатотоксикоз, неясен. Он может действовать путем увеличения запаса глутатиона, непосредственно связывающегося с токсичным промежуточным метаболитом АПАФ, или посредством подавления образования этого метаболита. Не исключено также, что он выступает в роли предшественника сульфата и препятствует насыщению пути сульфатной конъюгации.

В противоположность слабой корреляции анамнестических данных с последующим поражением печени, обследование большой группы пациентов с передозировкой продемонстрировало связь плазменной концентрации АПАФ с прогнозом гепатотоксикоза. Эта зависимость представлена на номограмме Rumack— Matthew. Она применима только в случаях острого приема препарата и для периода от 4 до 24 ч после приема. Уровни АПАФ, измеренные в первые 4 ч после приема (фазы абсорбции и распределения) не отражают тканевой концентрации АПАФ и не имеют прогностической ценности.

При проведении только поддерживающего лечения частота гепатотоксикоза (повышенная трансаминазная активность) у пациентов, у которых уровень АПАФ попадает в область "вероятной интоксикации" на номограмме, составляет 14—89 %, а смертность 5—11 %. Существует нечеткая корреляция расстояния, определяемого между (выше) уровнем АПАФ и верхней линией номограммы, и риска гепатотоксикоза и смерти. При использовании НАЦ частота гепатотоксикоза составляет 2—7 %, если терапию антидотом начинают в пределах 10 ч после приема АПАФ- при этом смертность практически нулевая. Когда НАЦ применяется в период 10—16 ч после приема АПАФ, гепатотоксикоз развивается примерно в 29 % случаев, однако смертность близка к нулю. Эффективность антидотовой терапии резко снижается, если ее начинают позднее чем через 16 ч после приема АПАФ.

По данным ряда исследований, при проведении лечения через 16—24 ч после приема АПАФ частота гепатотоксикоза составляет 53—62 %, а смертность — около 2 %. Номограмма не выходит за рамки 24 ч, поскольку лечение, начатое позже, по-видимому, неэффективно.

У пациентов с номографическим уровнем АПАФ в области "отсутствия гепатотоксикоза" очень редко наблюдаются аномалии активности печеночных ферментов- они не нуждаются в лечении. Пациенты с уровнем АПАФ в зоне "возможного риска" имеют низкий, но неопределенный риск гепатотоксикоза. Такие пациенты получают лечение НАЦ ввиду остающейся неопределенности, а также потому, что даже небольшая (и вполне возможная) погрешность в лабораторных измерениях или в оценке времени приема препарата может переместить их в группу пациентов с "вероятной интоксикацией".

Дети, случайно проглотившие менее 140 мг/кг АПАФ, могут лечиться дома при условии безусловной точности анамнестических данных и обеспечения надлежащего ухода. Если проглочено менее 100 мг/кг препарата, то лечения не требуется. Пациентам, принявшим 100—140 мг/кг, рекомендуется рвотный корень или активированный уголь, если с момента приема прошло менее 4 ч. Устойчивые желудочно-кишечные симптомы после индуцированной рвоты указывают на возможную неточность анамнестических данных. Детям с такими симптомами необходимо описанное ниже лечение.

Дети, проглотившие более 140 мг/кг препарата, и взрослые, принявшие более 7,5 г, а также все пациенты с преднамеренной передозировкой должны пройти обследование в медицинском учреждении. Пациентам с передозировкой показана очистка желудка, если после данного инцидента прошло не более 4 ч. Если установлено потребление пищевых продуктов, антихолинергических препаратов или наркотиков, то процедура очистки целесообразна и в более поздние сроки, поскольку такие продукты могут снизить перистальтику желудка или замедлить всасывание АПАФ. Оптимальный метод очистки желудка неизвестен.

В противоположность прошлым рекомендациям, по-видимому, вполне приемлемым в настоящее время методом является введение активированного угля (со слабительным) наряду с индуцированием рвоты и промыванием. Хотя сироп ипекакуаны рекомендуется довольно часто, некоторые специалисты выступают против его использования, поскольку из-за рвоты приходится откладывать введение активированного угля- к тому же совокупное рвотное действие токсической дозы АПАФ, ипекакуаны и НАЦ (см. ниже) может привести к неукротимой рвоте и неспособности организма усвоить антидот. Промывание желудка с использованием орогастральной трубки широкого диаметра предпочтительно у коматозных пациентов со смешанным потреблением (препараты, пища и т. д.), однако ее насильственное введение лицам, находящимся в сознании и не склонным к сотрудничеству, не рекомендуется ввиду риска серьезных осложнений, таких как перфорация пищевода.

Активированный уголь эффективно адсорбирует АПАФ и может применяться самостоятельно или в сочетании с рвотным корнем или промыванием желудка. Хотя активированный уголь адсорбирует и НАЦ, т. е. теоретически препятствует его всасыванию, этот эффект, по-видимому, не является клинически значимым. Однако ввиду недостатка данных, вероятно, лучше перед введением НАЦ вымывать активированный уголь из желудка или подождать (1—2 ч) его прохождения в двенадцатиперстную кишку. Если для ускорения элиминации нескольких одновременно принятых токсинов применяется многократное введение активированного угля, то дозы угля и НАЦ можно давать поочередно каждые 2 ч.

Кровь для определения плазменной концентрации АПАФ следует взять как можно скорее, в 4—24-часовой период после приема препарата. Поскольку колориметрический анализ не всегда дает надежные результаты, предпочтительными методами определения АПАФ являются жидкостная хроматография высокого давления, газовая хроматография и ферментативный иммуноанализ. Уровень АПАФ, находящийся выше нижней линии номограммы (зона возможной или вероятной интоксикации), указывает на необходимость терапии НАЦ. Даже если при последующем измерении уровень номофафически оценивается как нетоксический, рекомендуется полный курс антидотовой терапии.

Если определение уровня АПАФ по какой-либо причине затруднительно, то антидотовая терапия назначается на основании анамнестических данных: прием более 140 мг/кг детьми и более 7,5 г — взрослыми. Терапию можно отменить, если позднее этот уровень будет определен как нетоксический на номограмме. Если количество АПАФ или время его приема неизвестно, то НАЦ назначается при уровне АПАФ выше 8 г/мл. Второе измерение уровня АПАФ проводится через 4 ч. Поскольку плазменный период полураспада АПАФ более 4 ч ассоциируется с последующим гепатотоксикозом, полный курс НАЦ-терапии назначается в том случае, если при втором определении уровень АПАФ превысит половину исходного значения.

У пациентов с концентрацией АПАФ, соответствующей на номограмме зонам потенциальной интоксикации, проводятся рутинные лабораторные исследования, включающие определение амилазы, СГОТ (ACT), СГПТ (АЛТ), билирубина, протромбинового времени, азота, мочевины, креатинина, а также анализ мочи. Эти исследования нужно повторять ежедневно в течение по крайней мере 3—4 дней или до полной нормализации перечисленных показателей. По окончании антидотовой терапии и при удовлетворительном состоянии больного последующие наблюдения могут проводиться амбулаторно.

Пациентам, у которых развивается печеночная или почечная интоксикация, обычно помогают интенсивные поддерживающие мероприятия. Хотя гемодиализ и гемоперфузия способны удалить АПАФ из плазмы, они, как было показано, не изменяют клинического течения отравления АПАФ, поэтому их применение в подобных случаях не рекомендуется. Однако их проведение целесообразно при коррекции метаболических нарушений, обусловленных почечной или печеночной недостаточностью. У пациентов с профессирующей печеночной недостаточностью, не отвечающей на поддерживающую терапию, можно рассмотреть возможность пересадки печени.

НАЦ назначается перорально в начальной дозе 140 мг/кг с последующим введением еще 17 доз по 70 мг/кг каждые 4 ч. Такая схема утверждена Федеральным агентством США по контролю качества пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (FDA) в 1985 г. и больше не требует информированного согласия пациента. НАЦ выпускается в виде 20 % (20 г/100 мл, или 200 мг/мл) или 10 % (10 г/100 мл, или 100 мг/мл) раствора ("Мукомист", фирма Mead Johnson Labs). Поскольку "Мукомист" имеет отвратительный запах и вкус тухлых яиц, его разводят до 5 % раствора лимонадом или фруктовым соком (1:3) для облегчения перорального приема.

Частыми побочными эффектами являются тошнота и рвота. Если рвота возникает в первый час после приема НАЦ, то дозу следует повторить. При повторяющейся рвоте можно сменить разбавитель, охладить раствор льдом, разбавить его еще больше, принимать его медленно, мелкими порциями (а не одним глотком) или вводить через назогастральную или дуоденальную трубку. В качестве противорвотного средства с успехом применяется и метоклопрамид (реглан). Лечение НАЦ прекращают досрочно только в случае развития печеночной энцефалопатии, когда аминокислотная нагрузка может привести к тяжелым последствиям. В остальных случаях 18-дозовый курс терапии доводится до конца.

В Европе и Канаде уже несколько лет с успехом применяется внутривенное введение НАЦ, однако как рутинная терапия этот метод в США еще не утвержден. Сейчас в США проводится его клиническое исследование с участием ряда медицинских центров. Дозировка внутривенного НАЦ идентична схеме перорального приема, но с прекращением введения после 12-й дозы.

Если пероральное введение НАЦ невозможно (например, при активном желудочно-кишечном кровотечении или одновременном заглатывании коррозивных агентов) и пациента нельзя доставить в центр, то официально участвующий в исследовании внутривенного НАЦ врач может назначить Мукомист внутривенно и в своем медицинском учреждении. Но поскольку отсутствие пирогенов в препарате не гарантировано и он не рекомендуется (производителем) для внутривенного использования, в настоящее время требуется информированное согласие пациента.

К. Г. Линден, Б. Г. Рамек