Бигуаниды (метформин)

Механизм действия. Метформин относится к классу фармпрепаратов бигуанидов. Он активирует АТФ-активируемую протеин-киназу, которая, в свою очередь, является внутриклеточным сигналом мобилизации клеточных запасов энергии. Влияние метформина на углеводный обмен реализуется главным образом на уровне печени и сводится прежде всего к подавлению продукции глюкозы печенью при СД2. Снижение продукции глюкозы печенью за счет действия метформина на 75% связано с подавлением глюконеогенеза и на 25% — модуляции гликогенолиза. Несмотря на подавляющее действие метформина на продукцию глюкозы печенью, она не теряет способность продуцировать глюкозу при голодании (натощак), что исключает развитие гипогликемии на фоне лечения метформином. Он также улучшает чувствительность мышечной ткани к инсулину, особенно при высоких дозах. Лечение метформином не сопровождается увеличением массы тела, она даже может снижаться. Метформин несколько улучшает липидный профиль и течение артериальной гипертензии, чем, вероятно, и объясняется снижение смертности на фоне лечения этим препаратом. В последнее время было показано также и антионкогенное действие метформина, особенно у больных СД2, получающих инсулин или препараты инсулинового ряда.

Фармакокинетика. Биодоступность метформина достигает 50—60%, и он всасывается главным образом в тонком кишечнике с полупериодом всасывания 0,09—2,6 часа. После приема метформина в дозе 500—1000 мг максимальная его концентрация в крови (Стах) наблюдается через 1—2 часа и составляет 1—2 мкг/мл. Метаболиты метформина в организме не образуются. До 90% метформина элиминируется почками в течение 12 часов после его приема, отчасти путем фильтрации через клубочки почек, но в 3,5 раза больше он экскретируется через почечные канальцы. Он более-менее равномерно распределяется в тканях организма в концентрации, равной концентрации его в плазме. Наивысшие концентрации метформина обнаруживают в слюнных железах и в кишечной стенке, и относительно высокая его концентрация наблюдается в печени и почках.

Взаимодействие с другими препаратами. Комбинация с сульфаниламидами не влияет на фармакокинетические свойства обоих препаратов.

Препараты, дозы и схемы лечения. Метформин — сахароснижающий препарат для лечения больных СД2. Обычно стартовая доза метформина непролонгированного действия составляет 500—850 мг один раз в день и назначается с самым большим по объему приемом пищи. Затем необходимая доза титруется путем ее увеличения на одну таблетку еженедельно до максимальной 2500 мг/сутки. Обычная схема лечения — 850—1000 мг, 2 раза в день, утро/вечер. Если больному назначена максимальная суточная доза, то она лучше переносится, если ее разбивают на три приема в день.
Метформин пролонгированного действия назначают в начальной дозе 500 мг один раз в день с наибольшим по объему приемом пиши. Доза титруется до эффективной путем увеличения на одну таблетку в неделю до максимальной 2000 мг/сут, которая принимается в вечернее время. Больным, которым ранее назначали непролонгированный метформин, можно назначить пролонгированный в той же дозе один раз в день, вечером.
Поскольку метформин обычно хорошо переносится, то у большинства больных его эффективная доза, как правило, близка к максимальной (2000—2500 мг), хотя предельная суточная доза составляет 3000 мг, которую нежелательно назначить ввиду повышения опасности развития побочных эффектов.
Несмотря на то что метформин позиционируется на сегодня как препарат для лечения явного СД2, в клинических экспериментах изучается и его профилактическое по отношению к СД2 действие. В заключение представим наши данные относительно эффективности профилактики СД2 у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена (НГН — 13 чел., НТГ — 21 чел. и НГН+НТГ — 16 чел.) препаратами метформин и акарбоза (курс лечения — 6 месяцев). На фоне лечения акарбозой или метформином гликемия нормализовалась у -40% обследованных, а СД2 развился у -20% обследованных, в то время как без таблетированных сахароснижающих препаратов нормализация гликемии наблюдалась у -16% обследованных, а диабет развился в -26% случаев. Таким образом, краткосрочное (6 месяцев) лечение метформином или акарбозой ранних нарушений углеводного обмена чаще нормализует углеводный обмен, чем предотвращает развитие СД2. Хотя аналогичные и вполне положительные результаты получены и другими исследователями, но лечение ранних нарушений углеводного обмена метформином сегодня рассматривается исключительно как экспериментальная терапия, т.е. не рекомендуется пока для широкой клинической практики и потому не входит в стандарты лечения сахарного диабета. Вместе с тем лечение предиабета акрбозой лицензировано, но пока не нашло широкого применения
Так как в препарате нуждается практически подавляющее большинство больных СД2, которых до 5% населения России, то конкуренция среди производителей метформина очень высока. В справочнике лекарственных средств Видаля представлено 12 препаратов метформина, зарегистрированных в России.

{module директ4}

Побочные эффекты. Молочнокислый ацидоз — очень редкое, но чрезвычайно опасное для жизни осложнение (смертность -50%), которое может развиться вследствие токсического накопления метформина в организме. Вместе с тем его частота среди больных, получающих метформин, очень низкая и составляет -0,03 случая на 1000 больных/год, со смертельным исходом -0,015 на 1000 больных в год. Причем в большинстве случаев лактат-ацидоз развился на фоне тяжелой почечной недостаточности, которая является противопоказанием для лечения метформином. Если метформин не назначается больным, которым он противопоказан, то молочнокислый ацидоз развивается не чаще, чем у больных, которые не получают метформин. Желудочно-кишечные симптомы, такие, как тошнота, рвота, анорексия, вздутие живота, газы и/или понос, довольно часто наблюдаются на фоне приема метформина. По сравнению с плацебо их частота выше примерно на 30%. Эти симптомы часто проходят при продолжении лечения, но в некоторых случаях требуется снижение дозы метформина и редко — отмена. Желудочно-кишечные симптомы проявляются в меньшей степени, если доза препарата наращивается постепенно и он принимается во время еды. Но если у больного наблюдается выраженный понос и/ или рвота, то лечение должно быть прервано.
Нарушение вкусовых ощущений, в виде металлического привкуса или других подобных ощущений, развивается примерно у 3% больных и обычно самопроизвольно проходит через некоторое время.
Недостаточность витамина В₁₂ развивается примерно у 7% больных, получающих метформин. Однако редко при этом развивается анемия, которая быстро устраняется после отмены препарата или назначения дополнительно витамина В₁₂. В связи с этим больным СД2, получающим метформин, рекомендуется ежегодно исследовать гематологические параметры. У лиц с нарушением всасывания витамина В₁₂ рекомендуется дополнительно его назначать и эффективность контролировать исследованием витамина В₁₂ каждые 2—3 года.
Гипогликемии редко наблюдается на фоне лечения метформином, только в случаях комбинированного лечения с сульфаниламидами или инсулином, а также на фоне чрезмерных физических нагрузок и резкого ограничения калорийности пищи.

Противопоказания и ограничения. В настоящее время метформин относится к препаратам первого выбора в лечении больных, у которых сахарный диабет 2-го типа протекает на фоне избыточной массы тела, отчасти потому, что он не только не способствует дальнейшей прибавке в весе, но и вызывает его снижение у ряда больных. Кроме того, метформин в умеренной степени снижает в плазме уровень триглицеридов и липопротеидов низкой плотности. Его можно комбинировать с другими классами сахароснижающих препаратов, в том числе и инсулином. На фоне лечения метформином уровень HbA1c снижается в среднем на 1,5%. Однако он плохо переносится рядом больных, и у него достаточно большой спектр противопоказаний:

• острый и хронический ацидоз;
• ранее наблюдавшаяся гиперчувствительность к метформину;
• сердечная недостаточность класса 3 или 4;
• болезни почек или острое нарушение клиренса креатинина на фоне сердечно-сосудистого коллапса;
• возраст > 80 лет, пока не будет доказана сохраненная функция почек.

Так как метформин выводится через почки, то риск его аккумуляции резко возрастает у больных с тем или иным нарушением функции почек, так же как и риск развития молочнокислого ацидоза. Период полувыведения метформина снижается пропорционально снижению клиренса креатинина. Например, у лиц с нормальной функцией почек после приема 850 мг метформина его клиренс составляет 552 мл/мин. У больных с легким (60—91 мл/мин), средним (31—60 мл/ мин) и тяжелым (10—30 мл/мин) нарушением функцией почек клиренс метформина соответственно составляет 384, 108 и 130 мл/мин. Вместе с тем при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) >60 мл/мин/1,73 м² метформин может назначаться в максимальной дозе, при СКФ 30—59 мл/мин/1,73 м² целесообразно не превышать половины максимальной и только при СКФ <30 мл/мин/1,73 м² лечение метформином противопоказано. У пожилых больных, получающих метформин, функция почек должна исследоваться регулярно, тем более что у пожилых клиренс метформина ниже, чем у молодых, а период полувыведения и максимум его концентрации больше.
Метформин не должен назначаться больным в возрасте старше 80 лет до тех пор, пока не будет установлена у них 152 нормальная функция почек, тем более что больные в этом возрасте особенно предрасположены к развитию молочнокислого ацидоза. У лиц старше 80 лет скорость клубочковой фильтрации должна рассчитываться только по результатам исследования суточной мочи, что снижает вероятность ложных результатов.
При введение радиоконтрастных веществ, содержащих йод, может неожиданно развиться острая почечная недостаточность. В связи с этим до проведения такого рода исследования лечение метформином должно быть прекращено, по крайней мере, за 48 часов и возобновлено только после исследования креатинина крови, если его уровень окажется нормальным.
Поскольку гипоксия любой природы увеличивает риск развития молочнокислого ацидоза и метформин тоже, то не следует назначать его больным с потенциальной угрозой сердечно-сосудистого коллапса, острой сердечной недостаточностью, острым инфарктом миокарда, анемией и при других состояниях, вызывающих гипоксию. По этой же причине больным с предстоящей большой хирургической операцией за 48 часов до нее следует отменить метформин и возобновить лечение только под контролем креатинина крови, который должен быть нормален.
Метформин должен с особой осторожностью использоваться у больных, страдающих алкоголизмом, так как избыточное потребление алкоголя вызывает ацидоз.
Так как нарушение функции печени в некоторых случаях может вызывать развитие молочнокислого ацидоза, то не рекомендуется его назначать при нарушении функции печени. Тем более что каких-либо фармакокинетических данных относительно метформина при печеночной недостаточности пока не получено.