Тиазолидиндионы (пиоглитазон)

Но вскоре Розиглитазон был снят с продажи из-за обнаруженных серьезных побочных эффектов. Так что на сегодня только пиоглитазон доступен клинической практике.

Механизм действия ТЗД до конца не изучен. Они улучшают действие инсулина, повышая к нему чувствительность инсулинзависимых тканей. Первичным механизмом действия является прямая стимуляция семейства рецепторов на поверхности ядра клетки, которые ответственны за модуляцию гомеостаза липидов, дифференцировки адипоцитов и действие инсулина. Кроме того, ТЗД являются активными и высокоселективными агонистами рецептора, активирующего пролиферацию пероксисом, англ. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor, PPAR, тип у. Он является ядерным регуляторным белком, изменяющим транскрипцию целого ряда генов, играющих важную роль в обмене жиров и глюкозы. Кроме того, ТЗД обладают и перекрестной активностью с рецепторами PPAR-a и PPAR-5, что объясняет различные их эффекты на липидный обмен. Вместе с тем PPAR-y является ключевым среди трех изоформ рецептором в реализации антидиабетического действия ТЗД. ТЗД стимулируют экспрессию генов, ответственных за продукцию транспортеров глюкозы (GLUT1 и GLUT4). Стимуляция PPAR-y также снижает уровень TNFa (фактор некроза опухоли альфа, Timor Necrosis Factor-alfa) и экспрессию печеночной глюкокиназы. Основное действие препарат оказывает на жировую ткань, усиливая экспрессию генов, ответственных за накопление в ней жира (триглицеридов). Глитазоны также инициируют размножение адипоцитов из стромальных предшественников, особенно в подкожно-жировой ткани. ТЗД могут снижать число и размер больших адипоцитов, что ведет к снижению в крови уровня свободных жирных кислот и триглицеридов и улучшает чувствительность к инсулину. Облегчение депонирования жира в жировой ткани ведет к снижению уровня свободных жирных кислот (СЖК) в крови, а также к перемещению в жировую ткань жира из печени, мышц и бета-клеток, что улучшает действие и секрецию инсулина. Глитазоны также влияют на экспрессию адипокинов, что также может улучшать чувствительность к инсулину. Метаболический эффект глитазонов развивается медленно, в течение нескольких недель, достигая максимума через 3—6 месяцев.
Глитазоны снижают уровень HbA1c на 1—2%, существенно уменьшая уровень тощаковой и постпрандиальной гликемии. Повышая чувствительность к инсулину, глитазоны снижают гликемию без заметного изменения, в частности снижения секреции инсулина. Они оказывают прямое влияние на функцию бета-клеток: нормализуют соотношение инсулин/проинсулин, улучшают динамику секреции инсулина и ее реактивность. В многоцентровом рандомизированном фармисследовании ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) было показано, что риск развития отсроченной (вторичной) нечувствительности к сахароснижающему действию розиглитазона ниже, чем к метформину или сульфаниламидным препаратам. На фоне лечения глитазонами характерное для СД2 падение со временем функции бета-клеток происходит медленнее, чем на фоне лечения сульфаниламидами или метформином.

Фармакокинетика. После приема пиоглитазона максимум его концентрации в крови наблюдается через 2 часа. Прием пищи может замедлять всасывание пиоглитазона, но не степень всасывания, и потому он может назначаться независимо от приема пищи. Пиоглитазон активно связывается с белками крови (>99%), так же как и его метаболиты М-III и M-IV (>98%). Пиоглитазон метаболизируется через механизмы окисления и гидроксилирования, и его метаболиты превращаются в глюкуронидные или сульфатные конъюгаты. Метаболиты М-III (кето-дериваты) и M-IV (гидрокси-дериваты), а также пиоглитазон преимущественно присутствуют в крови в состоянии равновесия. Возраст не влияет на фармакокинетику пиоглитазона, и потому никаких возрастных ограничений в его приеме нет. Пол также мало влияет на кинетику пиоглитазона.

Взаимодействие с другими препаратами. Не выявлено каких-либо изменений фармакокинети-ки пиоглитазона, когда он назначался в сочетании с акарбозой, глимепиридом, глипизидом, глибенкламидом, метформином, дигоксином или ранитидином. Не выявлено какого-либо взаимодействия умеренных количеств алкоголя и пиоглитазона. Комбинация пиоглитазона с пероральными контрацептивами (эстрадиол/норетиндрон) снижает содержание их в крови на 11%, но клиническое значение этого феномена пока неясно.

Препараты, дозы и схемы лечения. В таблетке может содержаться 15, 30 или 45 мг пиоглитазона, который назначается один раз в день в дозе 15, 30 или 45 мг. Обычно начальная доза составляет 15—30 мг. Доза пиоглитазона обычно повышается один раз в три месяца под контролем уровня HbA1c до тех пор, пока не будет достигнут желаемый результат (снижение HbA1c обычно не превышает 1,5%). Предельная суточная доза пиоглитазона, назначенного в виде монотерапии, составляет 45 мг, а в составе комбинированной сахароснижающей терапии — не более 30 мг.

Показания. ТЗД снижают гипергликемию у больных СД2, но эффективность значительно варьирует среди больных, в связи с чем было даже предложено разделять больных на «отвечающих» и «неотвечающих» на лечение ТЗД. Уровень HbA1c снижается на фоне лечении ТЗД на 0,5—1,5% у большинства больных, и они несколько менее эффективны, чем метформин или сульфаниламиды.
Пиоглитазон имеет достаточно высокое сродство к ядерным рецепторам PPARa и в результате улучшает у больных СД2 липидных профиль (снижается уровень триглицеридов и повышается уровень липопротеидов высокой плотности), но при этом может повышать уровень липопротеидов низкой плотности.

Противопоказания и ограничения. У ТЗД было обнаружено гепатотоксическое действие, в связи с этим до назначения ТЗД необходимо исследовать печеночные тесты и периодически контролировать функцию печени в процессе лечения ТЗД. Вместе с тем у пиоглитазона признаков гепатотоксичности обнаружено не было — у 0,26% больных наблюдалось обратимое повышение АЛТ более чем в три раза по сравнению с 0,25% больных на плацебо. Пиоглитазон не следует назначать больным с заболеванием печени, если уровень АЛТ в крови превышает норму в 2,5 раза. Если на фоне лечения пиоглитазоном уровень АЛТ повысился более чем в три раза, то он должен быть перепроверен, и при подтверждении этих результатов лечение пиоглитазоном следует прекратить. У больных с нарушенной функцией печени пик концентрации пиоглитазона снижается на 45%, хотя степень всасывании сохраняется.
В ряде исследований был обнаружен повышенный риск переломов на фоне лечения ТЗД, причем без снижения денситометрической плотности костной ткани. Предполагается, что прочность костной ткани под действием ТЗД уменьшается за счет того, что активированные PPAR рецепторы способствуют в костной ткани образованию из мезенхимальных клеток-предшественников преимущественно адипоцитов, а не остеобластов.
Лечение ТЗД сопровождается умеренной прибавкой в весе (1—5 кг) у ряда больных. У части больных эта прибавка связана с индуцированием отеков ТЗД, что часто ухудшает сердечно-сосудистую функцию у больных с явными или клинически скрытыми сердечно-сосудистыми болезнями. Этот эффект более выражен у больных, получающих инсулин. Задержка жидкости, провоцируемая глитазонами, клинически обычно проявляется периферическими отеками. В случае сердечной недостаточности глитазоны усиливают ее проявления, причем преимущественно в виде нарастания периферических отеков, но не в малом круге кровообращения (легких). В исследовании RECORD было показано, что при развитии отеков на фоне лечения глитазонами риск сердечно-сосудистой смертности существенно возрастает. В связи с этим лечение глитазонами нежелательно при наличии отеков или при высоком риске их развития, и лечение ими следует прекращать и не возобновлять у больных, у которых глитазоны вызвали отеки. Глитазоны противопоказаны больным с сердечной недостаточностью функциональных классов III или IV. Отеки, индуцированные глитазонами, устраняются мочегонными — тиазидами или спиронолактронами, которые в данном случае эффективнее фуросемида.
Хотя у части больных с вызванными глитазонами отеками была обнаружена эхокардиографическая систолическая дисфункция миокарда, но у большинства — диастолическая, что указывает на недиагностированное преморбидное состояние.
Если у больного дисфункция почек не сопровождается отеками, пиоглитазон назначается без ограничений.
Прибавка в весе уменьшается, если глитазоны применяют на фоне гипокалорийной диеты и регулярных физических упражнений или в комбинации с метформином. И наоборот, прибавка в весе увеличивается, если глитазоны комбинируются с сульфаниламидами или инсулином.
Пиоглитазон не назначается больным СД1 или при любом типе диабета, когда наблюдается кетоацидоз.
Гипогликемия наблюдается только у тех больных, которые получают комбинированное с пиоглитазоном лечение инсулином или другими сахароснижающими препаратами.
ТЗД могут индуцировать овуляцию у женщин в премено-паузе благодаря тому, что уменьшают инсулинорезистентность. В связи с этим возможно наступление беременности, если не применять средства контрацепции. ТЗД пробовали применять при синдроме склерокистозных яичников, и была показана их эффективность.
На фоне лечения пиоглитазоном наблюдалось падение уровня гемоглобина (< 4%) и гематокрита (< 1 г%), что, предполагается, обусловлено увеличением объема внеклеточной жидкости, а не прямым побочным действием препарата на систему кроветворения. Этот эффект развивается в первые 4—8 недель лечения и держится по крайней мере 2 года.
Назначение ТЗД противопоказано беременным и кормящим грудью женщинам.
Также описаны побочные эффекты в виде развития инфекции верхних дыхательных путей, синусита, фарингита, миалгии, нарушения со стороны зубов, головной боли, возникновения или ухудшения макулярного отека, ухудшения течения диабета, транзиторного повышения креатининфосфокиназы. Совсем недавно установлено, что на фоне длительного лечения пиоглитазоном в больших дозах повышается риск развития рака мочевого пузыря.