Новые направления в лекарственной терапии сахарного диабета

Благодаря организации в последние годы так называемых многоцентровых международных клинических фармисследований, информация о которых размешается в Интернете, появилась возможность знакомиться с ними на этапе клинических испытаний и заблаговременно подготовиться к оперативному их внедрению в широкую клиническую практику. В частности, если препарат допущен к клиническим испытаниям, то очень вероятно, что он в ближайшие годы появится и в аптечной сети. В связи с этим имеет смысл ознакомиться с такого рода исследованиями и в области лечения сахарного диабета.
Амилиномиметики хотя уже и поступили в продажу (препарат прамлинтид, например), но не в аптечную сеть России, и поэтому описываются нами как перспективные для отечественной диабетологической практики. Амилин — нейроэндокринный гормон, секретируемый бета-клеткой одновременно с инсулином. Как и следовало ожидать, его уровень снижен при СД1 (ввиду разрушения бета-клеток). Но при СД2, который сопровождается гиперсекрецией инсулина, тощаковый уровень амилина тоже повышен, однако после приема пищи его секреция оказалась заторможенной. Амилин, взаимодействуя с ядрами головного мозга, регулирует через центральные механизмы чувство насыщения, снижает аппетит, снижает скорость опорожнения желудка и, кроме того, подавляет секрецию глюкагона (глюкозозависимо), и в этом отношении его действие подобно ГПП-1. В конечном счете можно рассматривать роль пары «амилин—инсулин» как взаимодополняющих, комплементарных регуляторов углеводного обмена после приема пищи. Действие амилина при этом сводится к регуляции поступления глюкозы из желудочно-кишечного тракта и печени в кровь, а инсулина — в стимуляции утилизации глюкозы из крови мышцами и жировой тканью.
Поскольку сам по себе амилин не может использоваться как лекарственный препарат ввиду плохой растворимости в воде и высокой сорбции на пластике и стекле, то был разработан аналог амилина (амилиномиметик) — препарат прамлинтид (pramlintide), лишенный неблагоприятных фармакологических свойств, но сохранивший все биологические эффекты амилина. Он показан прежде всего больным, которые нуждаются в инсулинотерапии (при очевидном дефиците амилина), а именно всем больным СД1 и больным СД2, получающим инсулин. Его вводят подкожно три раза в день до приема пищи. При СД2 прамлинтид назначали больным, находившимся как на монотерапии инсулином, так и в комбинации с метформином и/или сульфаниламидами в дозе 120 мкг/3 раза в день перед едой, и через 12 месяцев А1с снизился на ~ 0,4 %, а вес на ~ 2 кг. При этом доза инсулина перед едой должна быть снижена на 50% как при СД1, так и СД2, когда назначается лечение прамлинтидом.
Углеводную нагрузку на систему регуляции гликемии можно снизить, уменьшив всасывание глюкозы из желудочно-кишечного тракта, что реализовано разработкой препарата Акарбоза. Но возможен в определенном смысле «симметричный» подход — усилить экскрецию глюкозы с мочой. В этом, собственно, и заключается механизм действия препарата дапаглифлозина (dapagliflozin), который в настоящее время проходит клинические испытания. Заметим, что в этих фармиспытаниях участвует и Россия, в частности наша клиника эндокринологии (МОНИКИ).

{module директ4}

У здорового человека вся поступившая в первичную мочу глюкоза реабсорбируется, что способствует сохранению в организме ключевого энергосубстрата — глюкозы, и соответственно глюкозурия у здоровых лиц отсутствует. У больных СД2, вследствие гипергликемии, в мочу поступает гораздо больше глюкозы, чем в норме, но и адекватно этому активизируется и процесс ее реабсорбции, что в определенной степени ухудшает эффективность этого адаптационного механизма элиминации глюкозы из крови. Дапаглифлозин как раз и подправляет эту «несовершенную» адаптацию — селективно подавляет натрий глюкозный котранспортер 2-го типа (SGLT2), который регулирует реабсорбцию глюкозы в почках. В результате экскреция глюкозы с мочой повышается. Дапаглифлозин метаболизируется в печени и выводится почками. Препарат назначали один раз в сутки в дозах 2,5, 5, 10, 20 или 50 мг больным СД2 с впервые выявленным диабетом в виде монотерапии или как дополнительное лечение больным СД2, получающим различные сахароснижающие препараты. На фоне лечения дапаглифлозином отмечалось снижение тощаковой (1—2 ммоль/л) гликемии, а уровень А1с через 12 недель снизился на ~ 0,7%. Кроме того, также наблюдалось и заметное снижение веса, около 4,5 кг (в контроле — около 2 кг). Специфическим побочным действием препарата было повышение частоты инфекции мочевых путей.
Следует обратить внимание на предлагаемое патогенетическое лечение СД1 — введение больным с впервые выявленным СД1 моноклональных антител, которые уничтожают лимфоциты, вырабатывающие антитела к бета-клеткам поджелудочной железы. В настоящее время открыт набор в международное клиническое исследование больных СД1 с впервые выявленным диабетом, в котором участвует и наша клиника. Теоретически этот метод лечения должен замедлить развитие абсолютной инсулиновой недостаточности. В экспериментах на мышах с генетически обусловленным СД1 устранение клона лимфоцитов, продуцирующих антитела к бета-клеткам, позволило полностью излечить у них диабет до конца жизни, несмотря на то что иммунотерапия была назначена на развернутой стадии диабета — эти животные уже не могли обходиться без инсулинотерапии. Если экстраполировать историю лечения инсулином экспериментального аутоиммунного диабета у этих мышей на историю СД1 у человека, то она соответствует 5-летнему лечению СД1 инсулином. Таким образом, необходимость в инсулинотерапии связана при СД1 не с тем, что в поджелудочной железе не осталось потенциала для восстановления бета-клеток, а с тем, что скорость их уничтожения антителами превышает скорость размножения бета-клеток. Блокирование антителообразования как раз и решает эту проблему.