Инкретиновый ряд

Инкретиновый ряд

Представление о тонких механизмах патогенеза сахарного диабета изменилось, когда выяснилось, что пероральный и внутривенный способы введения глюкозы очень по-разному влияют на секрецию инсулина, несмотря на идентичный уровень гликемии в обоих случаях.



Так были открыты вещества, которые продуцируются специальными клетками кишечной стенки (К- и L-клетки) в ответ на прием углеводов и которые дополнительно, кроме постпрандиальной гликемии, стимулируют секрецию инсулина. Они были названы «инкретинами», и оказалось, что постпрандиальная секреция инсулина на -50% обеспечивается инкретинами, а значит, инкретины, по крайней мере, столь же важны для постпрандиальной стимуляции секреции инсулина, что и глюкоза крови. Затем выяснилось, что клетками кишечника вырабатывается 2 типа инкретинов — глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) (L-клетки) и глюкозозависимый инсулинотропный пептид (ГИП) (К-клетки). При СД2 инкретиновый эффект снижен в результате комбинации дефицита секреции ГПП-1 и снижения стимулирующего влияния ГПП-1 и ГИП на бета-клетки. Однако в настоящее время ничто не указывает на какую-либо роль нарушения секреции и действия инкретинов в развитии СД2. Дефицита ГИП при СД2 нет, и ГИП не только не снижает уровень глюкозы крови, а может усиливать постпрандиальное повышение гликемии. Терапевтический потенциал ГИП пока только исследуется, в частности при ожирении изучается влияние антагонистов рецепторов ГИП.
При СД2 отчетливо выявляется дефицит секреции ГПП-1, который вырабатывают L-клетки тощей и толстой кишки. У лиц без диабета уровень ГПП-1 в плазме повышается через 10—15 мин после начала приема пищи и остается на достигнутом уровне в течение нескольких часов в результате постепенного включения в секреторный ответ последовательно вовлекаемых различных популяций L-клеток кишечника. У нативного ГПП-1 очень короткий период полувыведения — 1—2 мин, и потому он не может использоваться в клинической практике. Вместе с тем в пилотных исследованиях использовалось с успехом длительное внутривенное введение ГПП-1 при инфаркте миокарда и сердечной недостаточности, где ГПП-1 повышал потребление глюкозы миокардом и оказывал антиапоптозное действие на кардиомиоциты. Разрушает ГПП-1 дипептидил пептидаза— 4 (ДПП-4), которая широко распространена в организме и локализуется во многих тканях, включая печень, легкие, почки, желудочно-кишечный тракт и эндотелиальные клетки.
Таким образом, доминирующий эффект ГПП-1 при СД2 заключается во влиянии на постпрандиальную гликемию, а также у ГПП-1 были обнаружены еще два важных свойства:

  1. подавление повышенной при СД2 поспрандиальной секреции глюкагона (вероятно, по своеобразному механизму авторегуляции секреции глюкагона: инкретины относятся к классу глюкагоноподобных пептидов и глюкагоноподобное вещество подавляет секрецию глюкагона, поскольку любой гормон подавляет собственную секрецию);
  2. замедление опорожнения желудка. Кроме того, ГПП-1 снижает потребление пищи на уровне гипоталамических центров регуляции аппетита, и, соответственно, он способствует снижению веса.



Вышеуказанные открытия стимулировали разработку лекарственных препаратов так называемого инкретинового ряда:

  • — ингибиторы фермента ДПП-4 — глиптины, которые уменьшают разрушение эндогенных инкретинов;
  • — Ситаглиптин;
  • — Саксаглиптин;
  • — Вилдаглиптин;
  • — агонисты ГПП-1 рецепторов, которые устраняют дефицит ГПП-1 при СД2;
  • — Экзенатид;
  • — Лираглутид.


Совсем недавно было показано, что препараты этой группы вызывают выраженную пролиферацию ацинарных клеток протоков поджелудочной железы и, соответственно, может повышаться риск развития рака поджелудочной железы. Хотя при этом они уменьшают риск развития рака другой локализации (простаты, например). Это предварительные данные, которые будут уточняться.


Похожее