Неврология и невропатология-стратегия и тактика лечения болезни паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП)– неуклонно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, воснове которого лежит постепенная гибель (апоптоз) нигростриарныхнейронов. В течение последних лет интенсивно исследуются следующиеметаболические нарушения при БП: 1) окислительный стресс меланинсодержащихнейронов, обусловленный деградацией дофамина при участии ионовжелеза, который ведет к продукции свободных радикалов, снижениюактивности защитных протеаз, повышению образования супероксидов-2) торможение ферментов дыхательных цепей с утратой митохондриальнойДНК, вызывающее торможение электронного потока и окислительногофосфорилирования- 3) активация К+-АТФ-каналов- 4) нарушение гомеостазакальция- 5) активация фосфорилирования цитоскелетных элементовс образованием телец Леви. Эти факторы обусловливают утрату защитныхклеточных механизмов против эндогенных и экзогенных вредных воздействий,что ведет к нейрональной дисфункции.
Биохимическим субстратом патогенеза БП являетсянарушение баланса основных нейромедиаторов, обеспечивающих функциибазальных ганглиев – дофаминергической и ацетилхолинергическойсистем. В связи с прогрессирующей дегенерацией дофаминергическихнигростриарных нейронов наступает дефицит дофамина. Снижение тормознойфункции дофаминергических нейронов влечет за собой растормаживаниеи повышение функциональной активности холинергических систем.Этот дисбаланс усиливается в связи с повышением активирующеговлияния возбуждающего нейротрансмиттера – глутамата – на холинергическиенейроны через N-метил-D-аспартат-рецепторы холинергических нейронов.
Основными направлениями лечения БП являются:
1. Фармакотерапия:
- нейропротекторная терапия;
- симптоматическая терапия.
2. Медико-социальная реабилитация.
3. Лечебная физическая культура (ЛФК), физиотерапия.
4. Нейрохирургическое лечение.
5. Вспомогательная терапия (коррекция побочныхэффектов фармакотерапии, вегетативных, когнитивных нарушений идр.).

Рисунок. Лечение БП

Таблица 1. Антиацетилхолинергические средства (холинолитики)

Фармакотерапия
Нейропротекторная терапия является перспективной для уменьшения темпа прогрессированияБП. К средствам с предполагаемым нейропротекторным действием приБП относятся:
- средства с антиоксидантным эффектом (ингибиторыМАО типа В, токоферол, тиоктовая кислота, десфероксамин);
- агонисты дофаминовых (ДА) рецепторов;
- ингибиторы транспорта дофамина;
- антагонисты возбуждающих аминокислот (амантадин,будипин, ремацемид, рилузол);
- трофические факторы (глиальный нейротрофическийфактор, мозговой фактор роста, фибробластный фактор роста);
- противовоспалительные средства (ингибиторысинтетазы оксида азота, иммунофилины, талидомид).
В настоящее время в клинической практике наибольшееприменение нашла терапия ингибиторами МАО типа В, агонистами ДА-рецепторови амантадином в качестве средств с предполагаемым нейропротекторнымэффектом.
Симптоматическая терапия БП направленана нормализацию дисбаланса нейротрансмиттеров. Для этого применяютантихолинергические препараты- блокаторы возбуждающего влиянияглутамата на NMDA-рецепторы – амантадины- предшественники дофамина– леводопасодержащие препараты- средства, снижающие катаболизмуже образовавшегося дофамина в сохранных дофаминергических нейронах(ингибиторы МАО типа В, ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы– КОМТ)- агонисты ДА-рецепторов, непосредственно стимулирующиепостсинаптические рецепторы.
Таблица 2. Препараты амантадина

Таблица 3. ДОФА-содержащие препараты

Таблица 4. Агонисты дофаминовых рецепторов

Таблица 5. Ингибиторы КОМТ

Видео: Генетические аспекты развития и лечения болезни Альцгеймера. Сницкая Наталья

Таблица 6. Ингибиторы МАО типа В (селегилин)

В принципе, препараты любой из перечисленныхгрупп могут быть назначены как средства первого ряда для леченияначальной стадии БП, однако на выбор начальной терапии влияетряд факторов: возраст, степень двигательных расстройств, клиническаяформа заболевания, индивидуальная эффективность препарата, наличиепобочных эффектов терапии, сопутствующие заболевания, когнитивныенарушения, а также фармакоэкономические и субъективные ятрогенныеаспекты.
Принципэтапного лечения БП предусматривает применение в начале заболеваниямонотерапии, а в случае снижения ее эффективности при прогрессированииболезни – комбинированной терапии.
Если на ранней стадии БП отсутствуют функциональныенарушения и качество жизни существенно не нарушается, можно ограничитьсяназначением препаратов с предполагаемым нейропротекторным действием(селегилин), ЛФК и психотерапией.
При наличии функциональных нарушений и ухудшениикачества жизни на ранней стадии в зависимости от возраста и наличиякогнитивных нарушений назначают монотерапию каким-либо противопаркинсоническимпрепаратом (см. рисунок).
Если возраст больного менее 50 лет и у негоотсутствуют когнитивные расстройства, в качестве начальной терапииможно выбрать либо агонист ДА-рецепторов, либо амантадин, либохолинолитик, либо их комбинацию. В случае, если возраст больногоболее 50–60 лет, терапию следует начинать с агонистов ДА-рецепторовили амантадина. В возрасте старше 70 лет, когда ожидаемая продолжительностьжизни больного небольшая, а такжеимеются когнитивные нарушения, терапию можно сразу начинать сДОФА-содержащих препаратов в минимальной эффективной дозе, которуюподбирают постепенно.

Антихолинергические препаратыХолинолитики снижают повышенную активностьацетилхолинергических структур базальных ганглиев. К этой группеотносятся тригексифенидил, бипериден, трипериден, бензтропин (табл.1 на с. 239). Холинолитики назначают по 1 таблетке 2–3 раза вдень. Противопоказаниями для назначения холинолитиков являютсяпсихотические, когнитивные расстройства, глаукома, аденома предстательнойжелезы, пожилой и старческий возраст. Побочные эффекты проявляютсясухостью слизистых, запорами, нарушением зрения, галлюцинациями,возбуждением.

Видео: ACADEMIA. Константин Анохин. Мозг и разум. 2 лекция. Канал Культура

Препараты амантадинаАмантадины увеличивают синтез дофамина впресинаптических терминалях, ускоряют высвобождение дофамина всинаптическую щель, тормозят обратный захват дофамина в пресинаптическуютерминаль, обладают холинолитическим действием, блокируют NMDA-глициновыерецепторы и ослабляют возбуждающие кортикостриарные влияния. Амантадинасульфат (табл. 2 на с. 240) выпускается в таблетированной формеи во флаконах для внутривенных инфузий, что делает его полезнымпри лечении декомпенсаций БП в виде акинетических кризов с расстройствамиглотания, а иногда и сознания. Побочные эффекты при примененииамантадинов редки и проявляются сухостью во рту, "мраморностью"кожи, отеками голеней, зрительными иллюзиями и эпизодами возбуждения.

ДОФА-содержащие препаратыДОФА-содержащие препараты (ДСП) являютсянаиболее эффективными противопаркинсоническими средствами. Срокиназначения леводопатерапии зависят от темпа прогрессирования заболевания,рода профессиональной деятельности больного и его настроенностипродолжать работу, семейно-бытового статуса. В целом назначатьДОФА-содержащие препараты необходимо тогда, когда имеются выраженныедвигательные нарушения, не купирующиеся другими противопаркинсоническимисредствами.
В настоящее время применяются средства, содержащиелеводопу с ингибитором периферической ДОФА-декарбоксилазы, приэтом среди них имеются препараты пролонгированного и быстрогодействия (мадопар ГСС и мадопар быстрорастворимый) (табл. 3 нас. 240). При адекватном назначении ДСП стабильная эффективностьлечения поддерживается в течение 7 лет и более, улучшается качествои продолжительность жизни.
Однако при длительном течении заболевания возникаютизменения типичной клинической картины БП, появляются двигательныефлюктуации (застывания, феномен изнашивания однократной и суточнойдозы, феномен "включения–выключения") и лекарственные дискинезии.Патогенетическими факторами этих феноменов являются прогрессирующаядегенерация нигростриарных нейронов, денервация стриатума, изменениефункции ДА-рецепторов, нарушение способности нейроновк захвату леводопы, синтезу дофамина из леводопы, нарушение хранениядофамина и высвобождения его в синаптическую щель.
С целью коррекции моторных флюктуаций и лекарственныхдискинезий применяют средства, поддерживающие уровень дофаминав сохранных дофаминергических нейронах – ингибиторы МАО типа В,ингибиторы КОМТ, а также агонисты ДА-рецепторов. Кроме того, впрограмме коррекции моторных флюктуаций используют следующие приемы:
1) коррекция однократной и суточной дозы- 2)коррекция кратности приема лекарственных средств в течение суток-3) коррекция комбинации препаратов- 4) назначение пролонгированныхи быстрорастворимых форм ДОФА-содержащих средств.
Побочные эффекты ДСП проявляются чаще неврологическими(дискинезии, возбуждение, галлюцинации, диссомния, депрессия),реже – гастроэнтерологическими, сердечно-сосудистыми нарушениями.

Агонисты ДА-рецепторовДействие агонистов ДА-рецепторов совершаетсяв "обход" дегенерирующих нигростриарных нейронов и определяетсяих влиянием на постсинаптические рецепторы. Эффект агонистов ДА-рецепторовзависит от типа ДА-рецепторов, на которые они воздействуют. ПодтипыДА-рецепторов отличаются разной локализацией на пре- и постсинаптическихмембранах и различной чувствительностью к дофамину и агонистамДА-рецепторов. Как правило, терапевтический эффект связан со стимуляциейД2-рецепторов. Агонисты ДА-рецепторов вызывают более стабильную,длительную и физиологическую стимуляцию ДА-рецепторов, что снижаетриск развития моторных флюктуаций и дискинезий.
Агонисты ДА-рецепторов подразделяются на эрголиновыеи неэрголиновые, при этом последние реже вызывают побочные эффекты(табл. 4). Агонисты ДА-рецепторов применяют как на ранней стадиив виде монотерапии, так и на поздней стадии БП в комбинации спрепаратами леводопы, когда развиваются моторные флюктуации. Рядисследований показал, что на ранней стадии БП у части больныхэти препараты не уступают по эффективности ДСП и позволяют отсрочитьих назначение на несколько месяцев, а иногда и лет. Предполагаемыйнейропротекторный эффект агонистов ДА-рецепторов может быть связанс уменьшением синаптического кругооборота дофамина, прямым антиоксидантнымдействием через стимуляцию Д1-рецепторов и синтез белков с антиоксидантнымисвойствами, стимуляцией аутотрофической активности нейронов.
Суточную индивидуальную дозу агонистов ДА-рецепторовподбирают медленно, увеличивая ее в течение нескольких недельдля избежания побочных эффектов.
Побочными эффектами агонистов ДА-рецепторовявляются тошнота, рвота, ортостатическая гипотензия, галлюцинации,лекарственные дискинезии, нарушения сна, усиление либидо.

Ингибиторы КОМТОдним из перспективных направлений в терапиидвигательных флюктуаций и лекарственных дискинезий при БП являетсяназначение принципиально нового класса лекарственных средств –ингибиторов КОМТ. Снижение уровня леводопы и дофамина может бытьрезультатом метилирования под воздействием фермента КОМТ. Процессметилирования происходит в желудочно-кишечном тракте, кровеносномрусле и головном мозге. Метилирование может быть заторможено путемназначения ингибиторов КОМТ периферического или центрального действия.Ингибиторы КОМТ увеличивают биодоступность леводопы, уменьшаяуровень ее неактивных метаболитов в кровеносном русле и головноммозге.
Метилирование может быть заторможено путем назначения ингибиторов КОМТпериферического или центрального действия. Ингибиторы КОМТ преимущественнопериферического действия не проходят через гематоэнцефалическийбарьер и препятствуют метилированию леводопы в желудочно-кишечномтракте и кровеносном русле. К таким ингибиторам относится энтакапон(табл. 5). Ингибиторы КОМТ, проходящие гематоэнцефалический барьер,действуют и на периферии, и в головном мозге. К ним относитсятолкапон, применение которого в Европе из-за гепатотоксичностиочень ограничено.
Энтакапон назначают в дозе 200 мг с каждым приемомДСП, так как период полужизни препарата составляет от 1,5 до 3ч. Суточная доза энтакапона зависит от частоты приема леводопыи колеблется у разных больных от 600 до 1400 мг. Использованиеэнтакапона в качестве адъювантной терапии уменьшает двигательныенарушения, удлиняет эффект однократно принятой дозы ДСП, позволяетуменьшить дозу ДОФА-содержащих средств и выраженность лекарственныхдискинезий, в результате чего улучшается качество жизни пациентов.Энтакапон крайне редко вызывает побочные эффекты (тошнота, рвота),не обладает гепатотоксичностью.

Ингибиторы МАО типа ВПрепараты этой группы вызывают торможениеокислительного расщепления дофамина- ингибируют обратный захватдофамина- увеличивают содержание дофамина в стриатум- повышаютсодержание фенилэтиламина в мозговой ткани, который стимулируетвысвобождение и тормозит обратный захват дофамина. Кроме того,имеются данные о возможном нейропротекторном механизме действияпрепарата, что связывают с его антиоксидантной активностью.Селегилин может назначаться как нейропротектор на ранней стадиизаболевания, но он более эффективен в качестве адъювантной терапиипри лечении поздней стадии болезни. У части больных уменьшаетсявыраженность двигательных флюктуаций, появляется возможность снизитьсуточную дозу леводопы и уменьшить выраженность лекарственныхдискинезий. Средние терапевтические дозы селегилина указаны втабл. 6.
Таким образом, начало лечения на ранней стадииБП проводят в виде монотерапии с последующим переходом на комбинированноелечение. В качестве монотерапии назначают ингибиторы МАО, агонистыДА-рецепторов, амантадин или холинолитики. При недостаточной эффективностимонотерапии назначают комбинацию противопаркинсонических средств,добавляют ДОФА-содержащие препараты. С выбором индивидуальнойэффективной дозы нельзя спешить, ее подбирают медленно, в течениемесяца. Индивидуальная доза должна быть в пределах "фармакотерапевтическогоокна". Не следует назначать максимально переносимую дозу, оптимальнойможно считать дозу, которая обеспечивает достаточное улучшениедвигательных функций и позволяет улучшить качество жизни больного.При появлении моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий корригируютоднократную или суточную дозу, кратность приема препаратов, пересматриваюткомбинацию противопаркинсонических средств, добавляют пролонгированныеДОФА-содержащие препараты и растворимые формы. При акинетическихкризах назначают внутривенную инфузионную форму амантадина.

Медико-социальная реабилитация
Высокая степень инвалидизации при неуклонно прогрессирующейБП, социально-экономические потери общества обусловливают необходимостьсоздания системы медико-социальной реабилитации, которая должнавключать в себя диспансерное наблюдение больных группой специалистов(невролог, методист ЛФК, психотерапевт, социальный работник, медицинскаясестра)- создание школ для больных и их родственников с внедрениемобучающих программ, проведение психотерапевтических занятий, организациягрупп поддержки из активных пациентов.
Большое значение имеет ЛФК, которая подбираетсяиндивидуально в зависимости от степени тяжести болезни и выраженностипостуральных нарушений у пациента, а также трудотерапия, физиотерапия.

Нейрохирургическое лечениеОграничение перспектив фармакотерапии приснижении эффективности лечения, появлении моторных флюктуацийи лекарственных дискинезий и других побочных эффектов являетсяпоказанием к применению нейрохирургических методов лечения. Внастоящее время применяются три типа вмешательств при БП: деструктивныеметоды (вентролатеральная таламотомия, паллидотомия, субталамотомияи их комбинация), стимуляционные методы (имплантация электродовв подкорковые структуры с последующей их хронической электростимуляцией)и внутримозговая трансплантация дофаминергических нейронов мезенцефалонаэмбриона человека.
Стимуляционные и разрушающие стереотаксическиевмешательства имеют целью прерывание патологически функционирующихпаллидоталамических и таламокортикальных связей при БП. Высокочастотнаяэлектростимуляция ядер таламуса оказывает тормозящее влияние нацеребеллоталамическую и церебеллоспинальную системы, которые играютопределенную роль в генерации тремора при БП. При внутримозговойтрансплантации эмбриональной ткани мезенцефалона предполагается,что пересаженные дофаминергические нейроны либо сами станут продуцироватьнеобходимое количество нейротрансмиттера, либо смогут увеличитьсинтез дофамина из принимаемой больным леводопы. Данный вид нейрохирургическоговмешательства носит пока клинико-экспериментальный характер иэффективность его нуждается в дальнейших исследованиях.
В целом все нейрохирургические вмешательствапри БП уменьшают степень двигательных нарушений, выраженностьлекарственных дискинезий, позволяют уменьшить суточную дозу противопаркинсоническихсредств, выраженность побочных эффектов, т.е. улучшить перспективыдальнейшей фармакотерапии БП.
Перспективной задачей в лечении БП может статьразработка направлений фармакотерапии для получения средств коррекции окислительного стресса, а также препаратов,воздействующих на некоторые звенья синтеза дофамина. Продолжаетсяпоиск препаратов, способных задержать прогрессирование болезни.