Неврология и невропатология-лечение болезни паркинсона

Биохимическим субстратом патогенеза болезни Паркинсона (БП)является нарушение баланса основных медиаторов, обеспечивающихфункцию базальных ганглиев - активности дофаминергической и ацетилхолинергическойсистем. В связи с прогрессирующей дегенерацией дофаминергическихнигростриарных нейронов наступает дефицит дофамина. Наступающеев связи с этим снижение тормозной функции дофаминергических нейроноввлечет за собой растормаживание и повышение функциональной активностихолинергических систем. Этот дисбаланс усиливается в связи с повышениемактивирующего влияния возбудительного нейротрансмиттера - глутаматана холинергические нейроны через N-метил-D-аспартат-рецепторыхолинергических нейронов.
Рис. 1. Схема синтеза и метаболизма дофамина и другихкатехоламинов (дана в упрощенном виде).

Для коррекции этого дисбаланса нейротрансмиттерныхсистем применяют холинолитики, блокаторы возбуждающего влиянияглутамата на NMDA-рецепторы - препараты амантадинового ряда, предшественникидофамина - леводопасодержащие препараты, возмещающие дефицит дофаминав сохранных дофаминергических нейронах, а также препараты, снижающиекатаболизм уже образовавшегося дофамина в сохранных дофаминергическихнейронах: ингибиторы МАО типа В и ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы(КОМТ) (рис. 1).
Таблица 1. Антиацетилхолинергические средства (холинолитики)

Международное непатентованное название	Патентованное название препаратов- аналогов	Содержание активного вещества в 1 таблетке, мг	Средняя суточная доза, мг
Тригексифенидил	Cyclodol	1, 2 или 5	6-8
	Artane
	Aparkan
	Parkan
	Parkisan
	Parkopan
	Romparkin
Бипериден	Akineton	то же	та же
	Dekinet
	Ipsatol
	Paraden
	Tasmolin
Трипериден	Norakin	“	“
Бензтропин	Cogentin	“	“
Дифенилгидрамин	Benadril	“	“
Цикримин	Pagitane	“	“
Проциклидин	Kemadrin	“	“

Кроме этого, применяютпрепараты, которые действуют "в обход" дегенерирующего нигростриарногонейрона - непосредственно на постсинаптические ДА-рецепторы.
В принципе препараты любой из перечисленныхгрупп могут быть назначены как препараты первого ряда при леченииначальной стадии БП, однако при традиционном подходе лечение БП начинаютс холинолитиков, потом добавляют препараты амантадина и ДОФА-содержащиесредства, а для коррекции моторных флуктуаций назначают ингибиторыМАО типа В и ингибиторы КОМТ.
Таблица 2. Препараты амантадина

Международное непатентованное название	Патентованное название Видео: 361. Болезнь Паркинсона. Отзыв пациентки о результатах лечения препаратов- аналогов	Содержание активного вещества в 1 таблетке, мг	Средняя суточная доза, мг
Амантадина гидрохлорид	Midantan, Viregyt, Sуmmetrel	100	300-500
Амантадинасульфат	PK-Merz	100	300-500
Мидантанаглюкуронид	Gludantan	200	600

Принцип этапноголечения БП предусматривает применение в начале заболевания монотерапии,а в случае снижения ее эффективности при прогрессировании заболевания- комбинированной терапии.
Рис. 2. Транспорт к головному мозгу L-ДОФА и L-ДОФА с ингибиторомДОФА-декарбоксилазы

Холинолитики.Основное фармакологическое свойство холинолитиков - снижение повышеннойактивности ацетилхолинергических структур базальных ганглиев.Повышение активности ацетилхолинергических систем наступает всвязи с утратой тормозной функции дегенерирующих дофаминергическихнигростриарных нейронов. Основные препараты-холинолитики относятсяк группе тригексифенидила, биперидена, триперидена, бензтропина(табл. 1).
Таблица 3. ДОФА-содержащие препараты

I. Препараты,содержащие только леводопу
Международноенепатентованное название	Патентованноеназвание препаратов-аналогов	Содержание активного вещества в 1 таблетке, мг		Максимальная суточная доза, мг
Levodopa	Levopa, Dopaflex, Baradopa, Laradopa	250или 500		3000
II. Препараты,содержащие леводопу (ЛД) в комбинации с ингибитором периферическойДОФА-декарбоксилазы (ДДК)
Препарат	Содержаниелеводопы, мг	Содержание ингибитора, мг		Отношение ЛД: ингибитор ДДК			Максимальнаясуточная доза
Таблетки		карбидопа
Sinemet	250	25		10 : 1			750мг (3 таблетки)
Nakom	250	25		10 : 1			750мг (3 таблетки)
Tidomet LS	100	10		10 : 1			700мг (7 таблеток)
Tidomet Plus	100	25		4 : 1			700мг (7 таблеток)
Tidomet Forte	250	25		10 : 1			750мг (3 таблетки)
Капсулы		бензеразид
Madopar-62	50	12,5		4 : 1			700мг (14 капсул)
Madopar-125	100	25		4 : 1			700мг (7 капсул)
Madopar-250	200	50		4 : 1			600мг (3 капсулы)
Таблетки		бензеразид
Madopar-250	200	50		4 : 1			600-700мг (3-3,5 таблетки)
III.Препараты пролонгированного действия, содержащие леводопуи ингибитор ДДК
Sinemet CR	200	карбидопа50	4 : 1		900(4,5 таблетки)
Madopar HBS	100	бензеразид25	4 : 1		900(9 капсул)
IV.Растворимая лекарственная форма леводопы с ингибитором ДДК
Madopar125 дозе белая диспергируемая таблетка	100	25	4 : 1			Назначается в индивидуальной для коррекции моторныхфлуктуаций

Таблица 4. Ингибиторы МАО типаВ (СЕЛЕГИЛИН)

Международноенепатентованное название	Патентованноеназвание препаратов-аналогов	Содержаниеактивного вещества в 1 таблетке, мг	Средняясуточная доза, мг	Максимальнаясуточная доза, мг
Селегилин	Deprenil, Jumex	5	10-15 Видео: Болезнь Паркинсона: особенности лечения и реабилитации больных	40

Таблица 5. Ингибиторы катехол-о-метилтрансферазы

Международноенепатентованное название	Патентованноеназвание препаратов-аналогов	Содержаниеактивного вещества в 1таблетке, мг	Разоваядоза, мг	Суточнаядоза, мг
Tolcapon	Tasmar	100	50-100	400в 2 приема
Entacapon		200
Nitecapon

Таблица 6. Агонисты дофаминовыхрецепторов

Международное непатентованное название	Патентованное название препаратов- аналогов	Содержание активного вещества в 1 таблетке/ капсуле, мг	Средняя суточная доза, мг
Эрголиновые агонисты
Бромокриптин	Parlodel,	2,5	15-25
	Bromocryptin,	2,5
	Bromergon	2,5
Лизурид	Lisenyl	0,2	0,4-6
Перголид	Permax	0,05- 0,25- 1	0,75 - 5
Неэрголиновыеагонисты
Пирибедил	Trivastal	50	150
Прамипексол	Mirapex	0,125- 0,25- 1- 1,5	0,75- 4,5

Препараты назначаютпо 1 таблетке 2-3 раза в день. Противопоказаниями для назначенияхолинолитиков являются глаукома и аденома предстательной железы.В связи с тем, что холинолитики отрицательно влияют на состояниекогнитивных функций, их не назначают при начале БП в пожилом возрасте(старше 65 лет). Побочные действия проявляются сухостью во рту,замедлением моторики кишечника, "затуманиванием" зрения.

Рис. 3. Адекватная и неадекватнаятерапия противопаркинсоническими средствами

Рис 4. Ограничение целесообразной кратности (числа приемов)приема ППС в течении дня

Препараты амантадина.Действие этих лекарств обусловлено антихолинергическим эффектом,в связи со способностью блокировать NMDA-глициновые рецепторыи, таким образом, ослаблять возбуждающие кортикостриарные влиянияглутаматергических систем. Чаще добавляются как препараты второгоряда, но могут быть назначены и в начале лечения. При назначениисредних терапевтических доз выраженных побочных эффектов не бывает.Основные коммерческие препараты амантадина гидрохлорида - мидантани симметрел, а амантадина сульфата - ПК-Мерц (табл.2).
Амантадина сульфат кроме таблеток выпускаетсяи в лекарственной форме для внутривенных вливаний, что делаетего полезным при лечении декомпенсации БП в виде акинетическихкризов с расстройством глотания, когда больной не может приниматьлекарства внутрь. Курс внутривенных вливаний продолжают в течение10-15 дней.
Группа ДОФА-содержащих препаратов. Представленаразными лекарственными формами, содержащими предшественник дофамина- леводопу (табл. 3).
Препараты "чистой" леводопы часто вызывают побочныеэффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистойсистемы, поскольку 4/5 принятого препарата превращается в дофамин,норадреналин и адреналин до того, как леводопа попадает через гематоэнцефалическийбарьер в головной мозг. Максимальная суточная доза "чистой" леводопыне должна превышать 3 г. Препараты леводопы в сочетании с ингибиторомДОФА-декарбоксилазы в 5 раз активнее, чем "чистая" леводопа. Ингибиторыпредупреждают превращение предшественника в дофамин в желудочно-кишечномтракте и кровеносном русле и благодаря этому резко снижают побочныеэффекты со стороны этих систем (рис. 2). При назначении препаратовс ингибиторами терапевтическая доза леводопы может быть в 5 разменьше, чем при назначении "чистой" леводопы. Общей особенностьюпередозировки ДОФА-содержащих препаратов являются неврологическиепобочные эффекты в виде различного рода дискинезий и дистоний,а также психические расстройства в виде галлюцинаций и нарушенийповедения. ДОФА-содержащие средства - наиболее эффективная группапротивопаркинсонических препаратов. При адекватном назначенииэтих лекарств стабильная эффективность может поддерживаться втечение 6-7 лет и более. Эти лекарства увеличивают и продолжительностьжизни, снижают смертность, связанную с осложнениями, вызваннымиснижением двигательной активности пациентов. В то же время сочетаниенеуклонного прогрессирования БП с многолетней леводопатерапиейприводит к неизвестным прежде изменениям клинической картины болезни,что мы предлагаем называть клиническим патоморфозом при длительнойлеводопатерапии. Эти изменения проявляются неравномерной двигательнойактивностью в течение дня (моторными флуктуациями), которые проявляютсяв разных сочетаниях с побочным действием леводопатерапии - дискинезиями.С целью коррекции моторных флуктуаций применяют средства, поддерживающиеуровень дофамина в сохранных дофаминергических нейронах - ингибиторыМАО типа В (табл. 4) и ингибиторы КОМТ (табл. 5).
Кроме того, в программе коррекции моторных флуктуацийиспользуют следующие подходы: 1) коррекция однократной дозы- 2)коррекция кратности приемов лекарств в течение дня- 3) коррекциякомбинации противопаркинсонических средств- 4) назначение ДОФА-содержащихлекарств пролонгированного действия и растворимых лекарственныхформ ДОФА-содержащих средств.
Агонисты дофаминовых рецепторов
Действие агонистов дофаминовых рецепторов принципиальноотличается от ДОФА-содержащих препаратов тем, что совершается"в обход" дегенерирующих нигростриарных нейронов и определяетсяих влиянием на постсинаптические рецепторы.
В этом заключалась "фармакологическая логика"создания и применения агонистов ДА-рецепторов на тех этапах болезни,когда наступает дегенерация всей популяции нигростриарных нейронов.Однако в последнее десятилетие появились работы, указывающие наэффективность агонистов ДА-рецепторов на начальной стадии БП.Их эффект на ранней стадии связывают с оптимизацией кругооборотадофамина в синапсе дофаминергического нейрона. Другое предположениео механизме действия агонистов ДА-рецепторов связано с концепцией,утверждающей антиоксидантную активность этих средств, а такжеингибиторов МАО типа В и ингибиторов КОМТ в качестве ингибитороваутоагрессивного характеракатаболизма дофамина в дегенерирующем нигростриарном нейроне (оксидантныйстресс).
Эффективность других антиоксидантных средствпри БП пока не доказана.
Стратегия и тактика применения противопаркинсоническихсредств при БП
На ранней стадии лечение начинают монотерапиейс последующим переходом на комбинированное лечение. В качествемонотерапии можно выбрать традиционный подход - холинолитики илиамантадин. В последние годы для начальной монотерапии назначаюттакже селегилин или агонисты ДА-рецепторов.
С выбором индивидуальной эффективной дозы нельзяспешить, ее подбирают медленно в течение месяца. Лучше начинатьс заведомо неэффективной дозы и постепенно ее увеличивать. Индивидуальнаядоза должна быть в пределах "фармакотерапевтического окна" (рис.3). Не следует "искать" максимально переносимую дозу, так какэто обычно ведет к появлению побочного эффекта. При назначениикомбинированного лечения оказывается возможным уменьшение дозыкаждого из препаратов.
При сокращении продолжительности действия однократнойдозы можно вместо 2-3 назначить 4 приема, не увеличивая общуюсуточную дозу. В то же время значительное увеличение кратностиприема с уменьшением однократной дозы может привести к отсутствиюэффекта вообще (рис. 4). При коррекции моторных флуктуаций можноиспользовать ДСС пролонгированного действия и растворимые формы.При акинетическом кризе назначают внутривенную инфузионную формупрепарата ПК-Мерц в течение 10-14 дней.