Неврология и невропатология-болезнь паркинсона. Основные направления лечения

Болезнь Паркинсона - хроническое, прогрессирующее нейродегенеративноезаболевание, обусловленное в основном утратой дофамин-содержащихклеток нигростриарного пути и характеризующееся следующими основнымисимптомами - брадикинезией, тремором, ригидностью.

Заболевание названо по имени Джеймса Паркинсона (James Parkinson,1817), описавшего симптомы болезни в книге "Эссе о дрожательномпараличе" (An essay on the shaking palsy).

Болезнь Паркинсона - одно из наиболее распространенных неврологическихзаболеваний. Эпидемиологические исследования указывают на то,что болезнь Паркинсона наблюдается во всех этнических группахи встречается с равной частотой у мужчин и женщин. Заболеваемостьсоставляет около 20 на 100 000 населения, распространенность -120-180 на 100 000 и достигает 1% в популяции лиц старше 60 лет(R.Martilla, U.Rinne, 1989).

По данным Z-X. Zhang, G. Roman (1993), распространенность в различныхвозрастных группах составляет 18-234 на 100 000 населения. Заболеваниевстречается, как правило, в пожилом и старческом возрасте. Поданным Mutch и соавт. (1986), средний возраст начала заболеваниясоставляет 65,3+12,6 года, распространенность в популяции лицстарше 85 лет - 2205,3 на 100 000.

Паркинсонизм обычно характеризуется классическим сочетаниембрадикинезии, ригидности и тремора. На поздних стадиях болезниприсоединяется постуральная неустойчивость. Согласно клиническимдиагностическим критериям (UK Parkinson’s Disease Society BrainBank), наличие брадикинезии в сочетании по крайней мере с однимиз трех остальных симптомов необходимо для постановки диагнозасиндрома паркинсонизма (A.Hughes, 1992).

Среди этиологических форм паркинсонизма наиболее часто выделяютидиопатический (болезнь Паркинсона, составляющая большинство случаевсиндрома паркинсонизма), лекарственный, сосудистый и постэнцефалитическийпаркинсонизм.

Для оценки выраженности нарушений применяют ряд шкал. Из нихнаиболее часто применяется шкала HOEHN, YAHR (1967) в модификацииLindvall (1989), Tetrud, Langston (1989) с выделением следующихстадий:

Стадия	Признаки
0.0	Нет признаков паркинсонизма
1.0	Только односторонние проявления
1.5	Односторонние проявления с вовлечением аксиальной мускулатуры
2.0	Двусторонние проявления без признаков нарушения равновесия
2.5	Мягкие двусторонние проявления. Сохранена способность преодолеватьвызванную ретропульсию
3.0	Умеренные или средней тяжести двусторонние проявления. Небольшаяпостуральная неустойчивость. Но больной не нуждается в постороннейпомощи
4.0	Тяжелая обездвиженность, однако больной еще может ходитьили стоять без поддержки
5.0	Без посторонней помощи больной передвигаться не может, прикованк креслу или кровати

Для оценки динамики заболевания, например в процессе фармакотерапии,широко используется "Унифицированная рейтинговая шкала оценкипроявлений паркинсонизма" (UPDRS, С.Falin, S.EIton и соавт., 1987).

ПАТОГЕНЕЗ

Среди дегенеративных заболеваний головного мозга болезнь Паркинсоназанимает особое место в связи с ее распространенностью, резкоувеличивающейся с возрастом, известностью ведущих биохимическихмеханизмов и определенной эффективностью заместительной терапии(Яхно Н.Н. и соавт., Шток В.Н., Федорова Н.В., 1997).

При макроскопическом патологоанатомическом исследовании мозгапациентов с болезнью Паркинсона основной особенностью являетсябледная окраска черной субстанции. Уменьшение числа меланин-содержащихдофаминергических нейронов компактной части черной субстанциис наличием внутриклеточных включений (телец Леви) в сохранившихсянейронах является важнейшим признаком болезни Паркинсона. Этоприводит к нарушениям нейротрансмиссии в дофаминергическом нигростриарномпути. Клиническая симптоматика проявляется при снижении количествадофамина не менее чем на 80%. Наблюдаются значительные изменениянорадренергической, холинергической, серотонинергической нейротрансмиссии.Подробный обзор нейротрансмиттерных нарушений при болезни Паркинсонапредставлен в монографии В.Л.Голубева, Я.И.Левина, А.М.Вейна "БолезньПаркинсона и синдром паркинсонизма" (1999).

В настоящее время развитие болезни Паркинсона расценивается какрезультат сочетанного действия генетических и экзогенных токсическихфакторов. Причина гибели клеток черной субстанции неизвестна.Последние годы существенно обогатились знания о механизмах патогенезапаркинсонизма, огромная роль при этом отводится апоптозу, оксидантномустрессу, феномену эксайтотоксичности. Ключевыми патогенетическимипроцессами, приводящими к гибели меланинсодержащих нигральныхнейронов, являются оксидантный стресс и митохондриальные нарушения.Многочисленные исследования последнего десятилетия показали, чтоодним из механизмов гибели нервной клетки при дегенеративных заболеванияхнервной системы, и в частности при болезни Паркинсона, являетсяапоптоз. Программированная гибель клеток, наблюдаемая при физиологическомпроцессе старения, может усиливаться под влиянием различных экзогенныхи эндогенных факторов. Имеются данные, что индуктором апоптозаявляется L-DOPA. Напротив, селегилин и агонисты дофамина оказываютнейропротекторное действие.

Таким образом, патогенез паркинсонических симптомов связан спрогрессирующей дегенерацией нигростриальных нейронов, в результатечего снижаются синтез дофамина и активность дофаминергическихсистем, активность же холинергических относительно или абсолютноповышается. Все основные подходы к фармакотерапии паркинсонизманаправлены на коррекцию этого дисбаланса нейромедиаторов, обеспечивающихдеятельность экстрапирамидной нервной системы.

ФАРМАКОТЕРАПИЯ

Для фармакотерапии паркинсонизма применяют холинолитические средства,производные аминоадамантана, ДОФА-содержащие средства, ингибиторымоноаминоксидазы (МАО) типа В, ингибиторы катехол-О- метилтрансферазы(КОМТ) и агонисты дофаминовых рецепторов.

Холинолитики

Эта группа препаратов начала применяться для лечения болезниПаркинсона более 100 лет назад, но и в настоящее время полностьюне утратила свое значение. В клинической практике холинолитическиепрепараты используют как изолированно, так и в сочетании с другимиантипаркинсоническими средствами, однако в последние годы преобладаетдостаточно сдержанное отношение к их применению вследствие относительнонизкой эффективности и широкого круга побочных эффектов (В.Н.Шток, Н.В. Федорова, 1998, В.Л. Голубев и соавт., 1999, Cohen,Scheife, 1977). Холинолитические препараты не восполняют дефицитадофамина и не останавливают прогрессирование заболевания, а лишьугнетают повышение активности холинергических систем. Применениеэтих препаратов показано в начальных стадиях заболевания и прииндивидуальной клинически выявляемой положительной динамике. Препаратыэтой группы противопоказаны при глаукоме, аденоме предстательнойжелезы, интеллектуально-мнестических нарушениях.

Холинолитические препараты оказывают наибольшее влияние на ригидностьи вегетативные проявления паркинсонизма. Лишь некоторые из нихэффективны в отношении тремора.

К числу широко используемых холинолитических препаратов относятциклодол, бипериден.

Производные амантадина

Существует несколько предположений относительно механизма действияамантадина и его аналогов. Препараты этой группы оказывают мягкоеантихолинергическое действие и угнетают обратный захват допамина,а также дают амфетаминоподобный эффект, способствуя высвобождениюдофамина из пресинаптических терминалей. В последние годы былоустановлено, что амантадин действует как антагонист NMDA-рецепторов,что с учетом доказанных нарушений глутаматергической нейротрансмиссиипри болезни Паркинсона и ее значении в изменении кортикостриарных,таламокортикальных и других взаимосвязей также является однимиз возможных механизмов действия препаратов этой группы.

Амантадины достаточно эффективны при ригидных и акинетическихформах, меньшее влияние оказывают на тремор. Отличительной ихособенностью являются малая токсичность, редкие побочные эффекты,практически отсутствие противопоказаний, однако в целом эффективностьэтих препаратов невысока и улучшение состояния наблюдается неболее чем у половины больных. (Walker и соавт., 1972). К числупобочных эффектов обычно относят головокружение, сухость во рту,беспокойство, зрительные галлюцинации. Препараты этой группы неследует применять больным пожилого возраста с интеллектуально-мнестическиминарушениями.

К числу препаратов этой группы относят амантадина гидрохлориди сульфат.

Дофа - содержащие препараты

Роль дофамина как возможного основного терапевтического средствапри лечении болезни Паркинсона изучается с 50-х годов, когда Carlssonотметил, что симптомы паркинсонизма вызываются резерпином. В последующиегоды было установлено уменьшение содержания дофамина в стриатумепри болезни Паркинсона (Ehringer, Hornykiewicz, 1960), что привелок появлению значительного количества дофаминсодержащих препаратов,составляющих и сейчас "золотой стандарт" терапии болезни Паркинсона.

Дофамин не проходит через гематоэнцефалический барьер. Поэтомудля заместительной терапии применяют метаболический предшественникдофамина леводопу (L-диоксифенилаланин), которая проходит черезгематоэнцефалический барьер и в дофаминергических нейронах поддействием церебральной ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) превращаетсяв дофамин (N.Quin, 1987).

Одна таблетка "чистой" леводопы содержит 250 или 500 мг активноговещества- максимальная суточная доза 3 г. Однако в силу особенностейметаболизма L-ДОФА, который подвергается "преждевременным" биохимическимпревращениям вне мозга посредством декарбоксилирования, трансаминированияи метилирования, чистую леводопу в настоящее время практическине применяют.

Патогенетически оправданной и поэтому широко распространеннойв мире является комбинация леводопы с ингибиторами периферическойL-ДДК карбидопой или бензеразидом. Это позволяет уменьшить дозуи увеличить длительность действия препарата (В.Н. Шток, 1995-В.Н. Голубев и соавт., 1999, N.Quinn, C.Olanow, 1996). Наиболеечасто применяемые препараты этой группы - мадопар (леводопа /бензеразид в соотношении 4: 1), наком (леводопа / карбидопа -10: 1), синемет (леводопа / карбидопа - 10: 1).

Препараты дофамина эффективны в лечении основных симптомов заболевания- акинезии, тремора, ригидности. Недостаточная эффективность препаратовэтой группы позволяет поставить под сомнение диагноз болезни Паркинсона(N.Quin, 1995).

Терапевтическое действие наступает у 75% больных с различнымлатентным периодом отдельных симптомов. Часто субъективные признакиулучшения наступают раньше, чем объективное улучшение моторныхсимптомов: акинезия поддается влиянию значительно сильнее, чемригидность и тремор.

Побочные эффекты леводопы проявляются в трех сферах: в вегетативнойнервной системе (тошнота, рвота, ортостатическая гипотония, тахикардия),моторной системе (дискинезии, клинические флюктуации), психическойсфере (беспокойство, возбуждение, галлюцинации, депрессии с опасностьюсуицида), кроме того, отмечено тератогенное действие препарата.Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применениидругих лекарственных средств, которые могут усилить лечебные ипобочные эффекты леводопы (агонисты адренорецепторов, трициклическиеантидепрессанты) или, наоборот, ослабить их (витамин В6, нейролептики,резерпин, метилдофа). Требуется осторожность при оперативных вмешательствахс общей анестезией.

Таким образом, при безусловной эффективности препаратов L-DOPAу пациентов с болезнью Паркинсона в настоящее время особое вниманиепривлекают осложнения, развивающиеся при длительной терапии этимипрепаратами (моторные флюктуации и дискинезии). Детальное описаниеэтих осложнений представлено в работах В.Л. Голубева и соавт.(1999)- В.Н. Штока и соавт. (1998)- Н.Н. Яхно и соавт. (1995).

Одним из направлений возможного уменьшения выраженности флюктуацийявляется применение форм "CR" (controlled - release) с контролируемымвысвобождением препарата, что обеспечивает стабильную концентрациюL-ДОФА в крови, уменьшение частоты и степени выраженности моторныхфлюктуаций и дискинезий. К числу таких препаратов относятся, например,Мадопар HBS, Синемет CR. Увеличение дозы L-ДОФА на 20-25% приприменении форм с контролируемым высвобождением препарата (посравнению с обычными формами), как правило, не сопровождаетсяувеличением частоты побочных явлений.

Еще одним направлением коррекции моторных флюктуаций являетсяпредотвращение катаболизма дофамина с использованием ингибитораМАО (В) селегилина.

И, наконец, перспективным считается прямая активация постсинаптическихдофаминергических рецепторов при помощи агонистов дофамина.

Следует отметить, что в последние годы высказываются предположенияо нейротоксическом действии дофамина. Предполагается потенцированиеоксидантного стресса и механизмов апоптоза под влиянием дофамина,однако имеется и значительное количество работ, не поддерживающихданные предположения. (B.Halliwell, 1992- C.Olanow, 1993- G.Walkinshaw,C.M.Waters, 1995- N.Quin, C.Olanow, 1996).

Ингибиторы МАО (В)

К ингибиторам МАО (В) относят селегилин. В одной таблетке содержится5 мг, средняя суточная доза 5 - 15 мг, максимальная доза – до40 мг/сут.

Видео: Эффективная методика лечения рака и большинства неизлечимых заболеваний!

Ингибиторы МАО(В) по своему фармакологическому действию препятствуютметаболизму образовавшегося дофамина по пути окислительного дезаминированияс превращением его в конечном итоге в гомованилиновую кислоту.Показано, что селегилин также ингибирует обратный захват дофамина.Ингибиторы МАО увеличивают, таким образом, содержание дофаминав мозговой ткани, предотвращая его распад. Кроме того, имеютсяданные об антиоксидантном действии ингибиторов МАО(В), их нейропротекторнойспособности, что оправдывает применение селегилина на ранних стадияхпаркинсонизма (J.Knoll, 1996- Myllyla и соавт., 1992).

Более эффективной по действию, особенно на поздних стадиях, являетсякомбинация ингибиторов МАО (В) с ДОФА-содержащими препаратами,что позволяет существенно уменьшить дозу L-ДОФА, а значит и выраженностьпобочных эффектов.

Агонисты дофаминовых рецепторов

Важным и перспективным направлением стал поиск лекарственныхсредств, способных действовать "в обход" дегенерирующего нейрона,минуя пресинаптическую его часть, непосредственно на дофаминовыерецепторы. Так появился новый класс противопаркинсонических препаратов- агонисты дофаминовых рецепторов.

Их терапевтический эффект, как правило, связан со стимуляциейD2- рецепторов. Следует подчеркнуть, что различные агонисты дофаминахарактеризуются неодинаковым взаимодействием с различными рецепторами(см. табл.).

Таблица. Сродство агонистов дофамина к дофаминовыми другим рецепторам

Препарат	D2	D3	D1	5HT1/2	a1	a2
Бромокриптин	++	+	+	++	++	++
Перголид	++	++	++	++	+	++
Ропинирол	++	+++	-	-	-	-
Прамипексол	++	+++	-	-	-	-
Примечание. Бромокриптин - D1-антагонист, перголид- D1-агонист- a-рецепторы- 5HT-серотониновые рецепторы

Агонисты дофаминовых рецепторов показаны как монотерапия на раннихстадиях болезни и в более поздние сроки в сочетании с препаратамилеводопы. На ранних стадиях заболевания эффективность агонистовдофамина сравнима с таковой препаратами леводопы. Однако черезнесколько лет эффективность лечения агонистами дофамина уменьшаетсяи появляется необходимость присоединения препаратов леводопы.В литературе широко обсуждается вопрос о том, насколько применениеагонистов дофаминовых рецепторов позволяет отсрочить развитиеосложнений при применении препаратов L-DOPA.

У больных с умеренно или значительно выраженными признаками заболеванияприсоединение агонистов дофамина к препаратам леводопы позволяетво многих случаях увеличить эффективность лечения и снизить выраженностьмоторных флюктуаций. (A.Lieberman и соавт., 1983- C.Goetz и соавт.,1985- R.McDonald, R.Horowski, 1983- Y.Mizuno и соавт., 1995).

Побочными эффектами агонистов дофамина являются тошнота, рвота,ортостатическая гипотензия, что вызвано стимуляцией периферическихдофаминергических рецепторов. К числу побочных эффектов, обусловленныхвлиянием на центральные дофаминергические рецепторы, относят галлюцинации,ночные кошмары, изменения высших психических функций. У частибольных наблюдаются запоры.

В настоящее время накоплен значительный опыт по применению эрголиновыхагонистов дофаминовых рецепторов (бромокриптина, перголида, лизурида).

Видео: Пульсовая диагностика Доктора ТАЙ - иглоукалывание и восточный массаж

Перспективным является применение неэрголиновых агонистов - прамипексола,ропинирола, пирибедила и др. Так, применение прамипексола - D2/D3-агонистау получавших препараты леводопы и страдавших от моторных флюктуацийбольных позволило значительно снизить продолжительность периодовотключения и дозу леводопы (A.Lieberman, 1996). Наш опыт такжесвидетельствует о достаточно высокой эффективности и хорошей переносимостипрамипексола.

В то же время тактика применения, наличие и характер нейропротективногодействия агонистов дофамина нуждаются в дальнейших исследованиях.

Ингибиторы КОМТ

Одним из перспективных и значительных достижений за последниегоды стало открытие принципиально нового, высокоэффективного классаантипаркинсонических препаратов - ингибиторов КОМТ. КОМТ - одиниз основных ферментов, обеспечивающих метаболизм леводопы, допамина,других катехоламинов и их метаболитов. КОМТ является достаточнораспространенным ферментом, присутствует в различных отделах организма,включая нейроны и глию, за исключением нигростриарных дофаминергическихнейронов (A. Kastner и соавт., 1994). Периферические ингибиторыКОМТ снижают метаболизм леводопы и увеличивают тем самым ее содержаниев стриатуме. В процессе регистрации в России находится перспективныйпрепарат этой группы - энтакапон.

Энтакапон является обратимым периферическим ингибитором КОМТ.Обычно препарат назначают в дозе 200 мг с каждым приемом леводопы.Препарат оказывает отчетливое положительное действие, уменьшаяпродолжительность периодов "выключения", увеличивая длительностьпериодов "включения" и позволяя существенно снизить дозу леводопы.Многие авторы отмечают достаточно хорошую переносимость препарата(K. Holm, C.Spencer, 1999- Kieburtz, 1996). Побочные эффекты,обусловленные увеличением содержания леводопы (тошнота, галлюцинации,нарушения сна), наблюдаются достаточно редко.

Видео: МУЛЬТИДИСЦИПЛИНАРНЫЙ ПОДХОД В НАБЛЮДЕНИИ БОЛЬНЫХ БАС

Энтакапон не проходит через гематоэнцефалический барьер и способенуменьшать поэтому только "периферический" путь метаболизма леводопы,другой ингибитор КОМТ толкапон проходит через гематоэнцефалическийбарьер и может действовать как на "периферии", так и в головноммозге.

Следует отметить, что препараты, являющиеся как центральными,так и периферическими ингибиторами КОМТ (толкапон), по мнениюбольшинства авторов, дают значительно более выраженные побочныеэффекты (K.Holm, C.Spencer, 1999). В настоящее время целесообразностьприменения толкапона обсуждается.

В комплексе противопаркинсонической терапии в последние годыбольшое внимание уделяется антидепрессантам, в частности флуоксетину.Имеются данные о его нейропротективном действии.

Дальнейшие исследования патогенеза болезни Паркинсона, вероятно,позволят оптимизировать тактику применения противопаркинсоническихпрепаратов и разработать новые, более эффективные.

Качество жизни больных паркинсонизмом

В последние годы во всех странах большое внимание уделяется вопросамкачества жизни больных, возможностям их медико-социальной реабилитации,активного участия в повседневной жизни.

По данным Wade, Hewer (1986), в регионе с населением 250 000человек ежегодно заболевают не менее 45 жителей, и около 300 человек,не находящихся в специальных учреждениях для ухода, являются инвалидамивследствие болезни Паркинсона. Haycock (1992) указывает, что затратына 1 пациента с болезнью Паркинсона в течение всего периода заболеваниясоставляют около 40 тыс. фунтов стерлингов.

Видео: АУТИЗМ 1-1. Вихревая медицина - лечебные катушки А.Мишина

Факторы, обусловливающие инвалидизацию при болезни Паркинсона,многообразны. Помимо физикальных симптомов, таких как тремор,ригидность мышц, постуральные нарушения, расстройства речи, амимия,следует отметить психические и психологические изменения, в томчисле деменцию, депрессию, беспокойство. Степень инвалидизациибольных, как правило, возрастает с увеличением тяжести заболевания.

Во многих странах, в частности Великобритании, создана системаподготовки медсестер, осуществляющих уход и основные реабилитационныемероприятия при болезни Паркинсона у находящихся дома пациентов.

Исследования, проводимые в разных странах, показали высокую эффективностьреабилитационных программ с применением физиотерапии, трудовойтерапии и речевой терапии (Commella и соавт., 1994- Gauthier исоавт., 1987). Разработан ряд реабилитационных программ различнойпродолжительности (от нескольких дней до нескольких месяцев),как амбулаторных, так и стационарных. В большинстве программ предусматриваетсяучастие и обучение не только самого больного, но и лица, осуществляющегоуход. Основой подобных программ являются комплексный подход синдивидуальной разработкой цели и задач при активном участии самогопациента, применение физиотерапии, трудовой и речевой терапии,лечебной физкультуры в сочетании с групповой терапией, специальнымобучением и работой с лицом, осуществляющим уход за больным. Применениереабилитационных программ происходит на фоне медикаментозной терапиис индивидуальным подбором препаратов. Значительное внимание уделяетсятакже проблемам урогенитальной сферы, коррекции амимии, измененийкожи. Разработана система объективной количественной оценки результатовреабилитации с анализом параметров активности в повседневной жизни,качества жизни, шкал депрессии и других.