Болезнь паркинсона и другие двигательные расстройства

Болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона — дегенеративное заболевание с преимущественным поражением экстрапирамидных дофаминергических нейронов, характеризуется клинической триадой:

• акинезия — обедненность движений
• мышечная ригидность
• тремор, преимущественно в верхних конечностях.

Этиология и патогенез

Несмотря на то, что причины болезни Паркинсона неизвестны, установлена этиология более редких акинетико-ригидных синдромов (табл. 1).

Таблица 1. Причины акинетико-ригидного синдрома

Установление факта, что побочный продукт синтеза героина N-МФТП (М-метил-4-фенил-1,2,3,б-тетрагидропиридин), по-видимому, вызывает синдром паркинсонизма, привело к некоторому пониманию этиологии этого заболевания (рис. 1). Если необычный экзогенный токсин может привести к повреждению ЦНС и развитию синдрома паркинсонизма, т. е. быть причиной болезни Паркинсона, этот факт выдвигает на первый план отрицательное воздействие различных природных факторов, хотя этот вопрос до конца и не изучен, однако здесь возможны те же механизмы, что и при действии N-МФТП. Имеются и другие доказательства патогенного воздействия окружающей среды:

• Заболевание встречается чаще у пожилых людей (средний возраст дебюта около 60 лет)
• Ген, ответственный за развитие болезни Паркинсона, не существует. Далеко не всегда заболевание носит семейный характер. Тем не менее описаны случаи семейной формы заболевания и выявлены мутации некоторых доминантных и рецессивных генов, связанных с развитием заболевания
• Имеется слабая взаимосвязь между развитием болезни Паркинсона и воздействием внешних факторов (например, был контакт с продуктами переработки древесины, пестицидами).

Рис. 1. N-МФТП (или англ. МРТР) и болезнь Паркинсона. Токсин N-МФТП проходит гематоэнцефалический барьер и в глиальных клетках под действием фермента моноаминооксидазы В (МАО-В) преобразуется в активный метаболит МФГГ (или англ. МРР⁺). МФГГ — свободный радикал, накапливающийся в дофаминергических нейронах, куда он поступает по механизму обратного захвата дофамина- он вызывает выборочное повреждение нейронов. МФГГ является митохондриальным ядом, ингибирующим комплекс I респираторной цепи и тем самым снижающим выработку энергии

Эпидемиология

Болезнь Паркинсона широко распространена и поражает 1-2% населения в возрасте старше 60 лет. Не установлено существенных различий частоты заболеваемости в зависимости от пола. Болезнь Паркинсона встречается по всему миру, хотя несколько чаще в Европе и Северной Америке.

Патоморфология

При болезни Паркинсона в основном поражаются дофаминергические нейроны, берущие начало в черной субстанции и направляющиеся в стриатум. По мере прогрессирования болезни Паркинсона более выраженной становится атрофия черной субстанции, что морфологически проявляется утратой характерной меланиновой пигментации этой области (рис. 2). При микроскопическом исследовании грубые поражения нейронов наблюдаются в черной субстанции, оставшиеся нейроны обычно содержат различимые клеточные включения — тельца Леви (рис. 3). Симптомы болезни Паркинсона появляются при потере 60-80% нигростриарных дофаминергических нейронов.

Рис. 2. Утрата пигмента черной субстанцией, а — норма- б — болезнь Паркинсона

Рис. 3. Тельце Леви указано стрелкой

Повреждение дофаминергических путей приводит к дисбалансу в экстрапирамидной системе с активацией холинергических и других нейротрансмиттерных систем (рис. 4).

Рис. 4. Концепция нейрохимического баланса в экстрапирамидной системе

Клинические симптомы

Акинезия

Пациенты, страдающие болезнью Паркинсона, жалуются на «заторможенность» при движении (брадикинезия), испытывают затруднения при выполнении сложных моторных задач, таких как одевание, бритье, письмо (почерк становится мелким — микрография).

Недостаток спонтанных (самопроизвольных) движений может проявляться как:

• скудность мимики, маскообразное лицо
• затруднения при смене положения (например, поворачивание в кровати)
• тихая и монотонная речь
• изменения походки и осанки, частично из-за акинезии и утраты нормального постурального контроля.

Походка

Осанка пациентов характеризуется сутулостью (рис. 5), иногда оскорбительно называемая обезьяньей осанкой. Больные не могут поддерживать устойчивое вертикальное положение в ответ на легкий толчок сзади, при этом пациент падает вперед (пропульсия) или назад (ретропульсия). Возможны затруднения при начале движения («замороженность») и при поворотах. Пациенты могут использовать компенсаторные приемы, такие как перешагивание через палочку, чтобы повернуться вокруг своей оси или войти в дверной проем. Шаги обычно мелкие и шаркающие. Походка описывается как учащенная, как если бы пациент пытался догнать свой центр тяжести. Обычное ритмичное покачивания рук при ходьбе отсутствуют. С выраженной постуральной неустойчивостью сопряжен риск падений при поздних формах болезни Паркинсона.

Рис. 5. Характерная поза пациента с болезнью Паркинсона

Ригидность

Повышение мышечного тонуса при болезни Паркинсона отличается от спастичности тем, что он относительно постоянный при всех направлениях движений в суставе (ригидность свинцовой трубки).

Ригидность по типу зубчатого колеса можно рассматривать как следствие тремора при болезни Паркинсона, наложенного на ригидность свинцовой трубки. Зачастую это выявляется при повторных сгибаниях-разгибаниях в запястье. Ригидность одной руки может быть усилена, если просить пациента одновременно несколько раз подряд поднять и опустить противоположную руку (синкинезия).

Тремор

Может быть описан как непроизвольные, повторяющиеся, ритмичные синусоидальные движения, вовлекающие обычно одну и более конечностей или голову, лицо, челюсть, туловище (титубация). При болезни Паркинсона тремор

• поражает в основном руки, однако возможно поражение и нижних конечностей, реже — челюстей и губ, головы и шеи
• тремор рук описывается как «катание пилюль»
• частота тремора 3-6 Гц
• присутствует в состоянии покоя и усиливается при тревоге или стрессе
• уменьшается или вовсе исчезает при активном движении.

На ранней стадии болезни Паркинсона тремор и другие признаки обычно выражены асимметрично. Подавляющие большинство пациентов с болезнью Паркинсона страдают только от акинезии и ригидности без тремора. У некоторых пациентов может наблюдаться постуральный тремор (см. ниже) скорее, чем классический тремор в покое.

Другие симптомы и проявления

• Черепные нервы. Обследование движений глазных яблок может выявить негрубые нарушения взгляда вверх. Веки могут подергиваться (блефароклонус), выявляется надбровный рефлекс. У здоровых людей рефлекторное мигание быстро исчезает, а у больных болезнью Паркинсона мигающий ответ без затухания выявляется при каждом прикосновении ко лбу. Однако этот признак не специфичен для болезни Паркинсона.
• Конечности. Мышечная сила, сухожильные рефлексы и чувствительность в норме, подошвенные рефлексы снижены. Боль или ломота в мышцах — частый признак- многие больные поступают в клинику с синдромом «замороженного плеча» или данный синдром развивается в последующем.
• Вегетативные нарушения. Кожные покровы сальные, возможна себорея. Нередко наблюдаются запоры. Другие вегетативные нарушения, такие как постуральная гипертензия, относительно умеренно выражены по сравнению с синдромом Шай-Дрейжера (табл. 2).
• Затруднения глотания (включая сглатывание слюны) могут привести к вытеканию слюны (сиалоррея).
• Инсомиия, депрессия и деменция часто сопровождают болезнь Паркинсона.

Таблица 2. Идиопатические акинетико-ригидные синдромы, отличные от болезни Паркинсона

Течение заболевания и прогноз

Течение болезни Паркинсона — прогрессирующее. У пациентов, не получающих лечения, развиваются тяжелые формы с инвалидизацией вследствие обездвиженности, с угрозой для жизни вследствие бронхопневмонии, септицемии или легочной эмболии, в среднем через 7-10 лет от дебюта болезни. Современные методы лечения по большей части симптоматические, могут увеличить среднюю продолжительность жизни.

Диагностика

• Диагностика болезни Паркинсона основана на триаде клинических симптомов. Очень важна асимметрия признаков в начале заболевания.
• Сканирование мозга стандартными технологиями (КТ и МРТ) малоинформативно.
• ПЭТ в настоящее время используется как исследовательский инструмент- для большинства пациентов не доступен. Визуализация транспортера дофамина методом ОФЭКТ может обнаружить поражение нигростриарных дофаминергических нейронов, но изменения неспецифичны для болезни Паркинсона и могут быть выявлены при других акинетико-ригидных синдромах.
• В случае сомнительного диагноза дополнительную информацию может предоставить реакция пациента на препарат (см. ниже).

В большинстве случаев дифференциальная диагностика акинетикоригидного синдрома (табл. 1) и болезни Паркинсона не вызывает особых затруднений, для этого важны анамнез, где отражены особенности развития симптоматики, и результаты соответствующих обследований (наиболее часто лекарственно индуцированный паркинсонизм). Существуют и другие акинетико-ригидные синдромы (табл. 2), которые могут усложнить установление диагноза- при этом низкая эффективность антипаркинсонических препаратов может быть важным диагностическим критерием (вместе с тем у некоторых пациентов с мультисистемной атрофией результат этого теста положительный, по крайней мере, в начале приема препаратов).

Болезнь Паркинсона следует отличать от других причин тремора (см. ниже), таких как цереброваскулярные заболевания и нормотензивная гидроцефалия.

Лечение

Медикаментозное лечение

Основное лечение симптоматическое, и направлено оно на восстановление баланса между нейтротрансмиттерами (рис. 4) с помощью антихолинергических средств или, что более важно, препаратов, улучшающих дофаминергическую передачу (рис. 6). Лечение следует начинать после появления четкой симптоматики.

Рис. 6. Действия лекарственных средств, улучшающих дофаминергическую нейротрансмиссию при болезни Паркинсона. Амантадин – слабый противопаркинсонический препарат- фармакологический эффект обусловлен несколькими механизмами. В добавление к тем эффектам, которые показаны на рисунке, существуют также косвенные механизмы, использующие другие нейротрансмиттеры, такие как глутамат

Леводопа (L-ДОФА)

Препарат первого ряда в лекарственной терапии болезни Паркинсона — болезни, приводящей к значительной инвалидизации пациента. Это естественный субстрат для синтеза дофамина (рис. 7). В отличие от самого дофамина, L-ДОФА может преодолевать гематоэнцефалический барьер и поэтому поступает в ЦНС при оральном приеме.

Рис. 7. Пути метаболизма дофамина. Наряду с деградацией под действием ферментов МАО-В и катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) дофамин также удаляется из синаптической щели путем селективного обратного захвата нейронами

Большая часть принимаемого L-ДОФА метаболизируется в дофамин периферической ДОФА-декарбоксилазой до того, как препарат достигнет мозга. Поэтому леводопа назначается вместе с ингибитором периферической ДОФА-декарбоксилазы (бенсеразид или карбидопа). Благодаря этому уменьшается выраженность побочных эффектов леводопы (тошнота, рвота).

Комбинированные препараты, содержащие леводопу с карбидопой или бенсеразидом, также могут вызывать побочные эффекты (постуральная гипотензия, спутанность сознания, галлюцинации, бред), однако большинство пациентов с болезнью Паркинсона чувствуют улучшение после их приема, в особенности на ранних стадиях заболевания.

Осложнения при длительном приеме L-ДОФА

К сожалению, после 2-5 лет приема леводопы эффективность ограничивается осложнениями моторных флюктуации и дискинезий.

Двигательные флюктуации:

• «изнашивание» («wearing-off») — привычные дозы препарата оказывают лишь кратковременный эффект
• «включение/выключение» — пациент переходит из состояния улучшения после приема препарата («включение») к акинетико-ригидному состоянию («выключение»). Смена состояний может наступать вне зависимости от режима приема препарата.

Дискинезии — непроизвольные движения, появляющиеся при приеме препаратов, например вращательные движения при высоком уровне дофамина (дискинезия на пике дозы) или болезненные мышечные сокращения, обычно в мышцах ног, при низком уровне дофамина (дистония изнашивания дозы).

Выраженность моторных флюктуации и дискинезии может быть несколько смягчена у некоторых пациентов следующими способами:

• частым приемом малых доз препаратов, содержащих L-ДОФА
• применением препаратов с контролируемым высвобождением
• совместным использованием препаратов L-ДОФА и селегилина (ингибитор моноаминооксидазы типа В (МАО-В)- блокирует метаболизм дофамина), энтакапона (ингибитор КОМТ, замедляющего катаболизм L-ДОФА), а также прямых агонистов дофаминовых рецепторов, таких как бромокриптин, каберголин, перголид, ропинирол, прамипексол, апоморфин (последний вводится подкожно дробными дозами или внутривенно медленно посредством специализированной системы).

Другие побочные эффекты L-ДОФА купируются препаратами с минимальным эффектами центрального антагониста дофамина, например домперидон — при тошноте и атипичные нейролептики (рисперидон, оланзапин, клозапин) или ингибиторы холинестеразы (донепезил и ривастигмин) — у пациентов с когнитивным снижением.

Другие препараты

Селегилин может играть важную роль в качестве средства для лечения болезни Паркинсона на ранних стадиях заболевания, когда может применяться в качестве монотерапии. Препарат должен назначаться при медленно прогрессирующей форме заболевания с учетом основного фармакологического эффекта — угнетения активности МАО-В и, как следствие, уменьшения образования предполагаемых протоксинов (аналогичных N-МФТП), в своей активированной форме обладающих свойствами свободных радикалов. Детали функционирования этого нейропротективного механизма остаются не до конца выясненными. Многие неврологи назначают на ранних стадиях болезни Паркинсона с дефицитом L-ДОФА селегилин в качестве монотерапии. Такое лечение позволяет отсрочить прием препаратов L-ДОФА на определенный период времени.

Агонисты дофаминовых рецепторов играют значительную роль в лечении ранних стадий болезни Паркинсона, потенциально отдаляя потребность в L-ДОФА, тем самым снижая вероятность возникновения двигательных осложнений. В настоящее время широко обсуждается возможность применение агонистов дофаминовых рецепторов в качестве монотерапии. Такой подход обоснован у больных молодого возраста, при высоком риске L-ДОФА-индуцированных дискинезии и двигательных флюктуации.

Амантадин, несмотря на потенциальную возможность достижения хорошего результата, основывающуюся на механизме действия (рис. 6), приносит лишь слабое улучшение на ранних стадиях болезни Паркинсона. В последующем его назначение может уменьшать выраженность дискинезии, вызванных приемом L-ДОФА.

Антихолинергические препараты, такие как тригексифенидил, орфенадрин и бензтропин, также обладают лишь умеренной эффективностью, хотя считается, что они могут уменьшать выраженность тремора, тогда как в данной ситуации препараты L-ДОФА менее эффективны. Антихолинергические препараты обладают серьезными побочными эффектами, такими как задержка мочеиспускания, сухость во рту, расплывчатость зрения и, конечно, частичная спутанность сознания и галлюцинации у пожилых.

Лекарственные пробы

Реакция на лечение при болезни Паркинсона имеет диагностическое значение, так как у большинства пациентов с идиопатическим процессом отмечается улучшение при активации дофаминергической передачи. Это может быть легко выявлено у амбулаторного больного, который ведет дневник обострений и ремиссий, связанных с применением препаратов L-ДОФА. Ведение дневника также полезно при изменении режима приема и дозировок других препаратов. Следующий подход к установке диагноза заключается в наблюдении за двигательными функциями пациента (например, за скоростью ходьбы) до и через несколько часов после приема одной дозы L-ДОФА-содержащего препарата или агониста дофаминовых рецепторов (для этих целей может оказаться полезным увеличение дозы вводимого подкожно апоморфина).

Хирургическое лечение

Стереотактическая таламотомия — хирургическое разрушение таламуса при наличии эффекта от медикаментозной терапии проводится редко- показана пациентам с тяжелым тремором, не поддающимся лекарственному лечению. Паллидотомия (разрушение бледного шара) используется при лечении лекарственных дискинезии. Новые технологии включают стимуляцию определенных мозговых центров вместо их иссечения и разработку хирургических доступов к субталамическому ядру.

Пересадка клеток черной субстанции эмбриона является экспериментальной технологией. Эффективность при болезни Паркинсона не установлена, хотя у пациентов с N-МФТП-индуцированным паркинсонизмом отмечено заметное улучшение.

Другие нарушения движения — дискинезии

Эти нарушения объединяют все расстройства движений, противоположные акинетико-ригидному синдрому. Избыточные непроизвольные движения могут встречаться как последствия медикаментозной терапии болезни Паркинсона, как было описано выше, но существуют и другие причины.

Хорея

Хорееподобные движения, неритмичные, без четкой последовательности, могут описываться как «танцующие», иногда производят впечатление псевдоцелесообразных. В движение может быть вовлечена любая часть тела, нормальные двигательные акты прерываются хореическим гиперкинезом. Причины приобретенной хореи (кроме хронической терапии препаратами L-ДОФА):

• постинфекционные (хорея Сиденгама, ассоциированная с ревматизмом, в настоящее время встречается редко)
• истинная полицитемия
• системная красная волчанка
• тиреотоксикоз
• беременность и прием оральных контрацептивов
• прием неадекватных доз фенитоипа, алкоголя, нейролептиков.

Улучшение при хорее достигается назначением тетрабеназина (в Российской Федерации не применяется), уменьшающего запасы моноаминов, однако его применение связано с риском развития тяжелой депрессии. Альтернативой могут служить нейролептики, такие как сульпирид или галоперидол.

При гемибаллизме движения более резкие и грубые и ограничены одной стороной туловища, возникают вследствие поражения контралатерального субталамического ядра.

Атетоз

Насильственные движения значительно медленнее и более вычурные, чем при хорее. Атетоз представляет собой переход от одной дистонической позы к другой (см. ниже). Обычно ассоциирован с врожденным повреждением головного мозга (церебральный паралич), протекающим, в частности, с неонатальной гипербилирубинемией (ядерная желтуха).

Тремор

Причины тремора, помимо болезни Паркинсона, приведены в табл. 3.

Таблица 3. Причины тремора

Эссенциальный тремор — распространенное состояние, которое характеризуется:

• наличием семейного анамнеза
• постуральным тремором обеих рук, и поэтому сложностью держания ггредметов (кружка, ложка и пр.), нарушением письма и т. д., иногда вовлекаются и другие части тела, включая голову- в покое отсутствует
• отсутствуют экстрапирамидные или мозжечковые нарушения
• тремор может уменьшаться под действием алкоголя
• возможно улучшение при лечении пропранололом или примидоном.

Дистония

Непроизвольные мышечные сокращения — причина ненормальных поз:

• блефароспазм — непроизвольное закрывание глаз
• окулогирный криз — глаза закатываются как при постэнцефалитическом паркинсонизме
• спастическая кривошея — болезненное сокращение грудино-ключично-сосцевидной мышцы, которая может быть гипертрофирована (как и другие мышцы шеи), что приводит к непроизвольному повороту шеи в одну сторону, иногда — вперед (антеколлис) или назад (ретроколлис)
• ларингоспазм — спазм мышц гортани, сопровождающийся хрипом
• тризм — спазм жевательных мышц
• «писчий» спазм — болезненное, ненормальное положение кисти, обычно провоцируется определенной нагрузкой
• генерализованная дистония сходна с наследственной первичной торсионной дистонией (более известна как деформирующая мышечная дистония), также встречается как реакция на прием лекарственных препаратов и как проявление повреждения головного мозга, вызванного многочисленными причинами, например гипоксией.

Медикаментозное лечение обычно малоэффективно, хотя генерализованные дистонии могут купироваться применением высоких доз антихолинергических средств (тригексифенидил). Редкая форма наследственной дистонии обычно проявляется в нижних конечностях в раннем возрасте и хорошо реагирует на малые дозы L-ДОФА. Очаговые дистонии могут успешно купироваться введением в пораженную мышцу ботулинического токсина. Редкие пароксизмальные дистонии чувствительны к противосудорожным средствам.

Миоклонии

Резкие, быстрые подергивания мышц, которые в ряде случаев могут соответствовать патологическим электрическим разрядам в коре головного мозга, что позволяет их ассоциировать с эпилепсией. Причиной миоклонических судорог может быть поражение других отделов ЦНС, включая спинной мозг, вследствие дегенеративных и метаболических расстройств. Вальпроат натрия и клоназепам являются препаратами выбора при миоклонической эпилепсии.

Тики

Редкие, навязчивые, повторяющиеся, стереотипные движения. Могут произвольно сдерживаться в течение определенного времени, но обычно усиливаются сразу после того, как человек перестает им сопротивляться.

При синдроме Жиля де ля Туретта сложные тики ассоциированы с насильственной речью, которая носит характер повторения (эхолалия) или произношения непристойностей (копролалия). Эффект от медикаментозного лечения не всегда хороший, улучшение может наступить при приеме нейролептиков.

Нарушения движений, индуцированные лекарственными препаратами

Многие лекарственные препараты могут индуцировать тремор (табл. 3).

Прием нейролептиков — антагонистов дофаминовых рецепторов — может быть ассоциирован с многочисленными побочными двигательными эффектами, включая:

• острые дистонические реакции
• акатизия — двигательное возбуждение, сочетающееся с непроизвольными движениями в ногах и нарушением ночного сна
• паркинсонизм, вызванный приемом лекарственных препаратов
• отставленная дискинезия — у пациента развиваются непроизвольные движения мышц лица через длительный период после приема нейролептиков, которые могут сохраняться даже после их отмены.

Наиболее выраженные двигательные нарушения при приеме нейролептиков представляют угрозу развития злокачественного нейролептического синдрома, когда у пациента появляются генерализованная мышечная ригидность, тремор, измененное сознание и выраженные кардиоваскулярные изменения. Ригидность настолько выражена, что способна привести к повреждению мускулатуры и сопровождается повышением активности КФК и, иногда, миоглобину-рией. Лечение включает восстановительные мероприятия и отмену препаратов, эффект оказывает применение агониста дофаминовых рецепторов — бромокриптина и миорелаксанта дантролена.

Различные мышечные расстройства

• Синдром беспокойных ног (синдром Экбома) — часто встречающееся расстройство, характеризующееся мучительным, непреодолимым желанием двигать ногами (акатизия), с неприятными ощущениями в ногах. Состояние ухудшается в вечернее время или ночью, симптомы усиливаются в покое и исчезают при движении. Раннее начало болезни свидетельствует о ее наследственном характере. Часто встречается у пожилых женщин без отягощенной наследственности, но у которых имеется периферическая невропатия, что позволяет предполагать связь между этими состояниями. Возможны также ассоциированные заболевания: поражения поясничных корешков, железодефицитные состояния и почечная недостаточность. Если выраженность неврологического дефицита значительна, назначаются дофаминергические препараты или агонисты рецепторов дофамина. Используются также опиаты, клоназепам, габапентин и железозамещающая терапия. Синдром «болезненных ног и движущихся пальцев» встречается намного реже, чем синдром беспокойных ног и хуже поддается лечению. Боль у таких пациентов намного сильнее, отмечаются постоянные сводящие движения пальцев.
• Синдром ригидного человека — очень редкое состояние, характеризующееся медленно прогрессирующей ригидностью туловища и дистальных отделов конечностей с болезненными мышечными спазмами. Имеется связь с диабетом и эпилепсией. Диагноз может быть подтвержден ЭМГ, наличием специфических антител, в некоторых случаях — появлением олигоклональных антител в СМЖ. С учетом предполагаемой аутоиммунной причины заболевания положительный эффект у некоторых пациентов достигается назначением иммуномодуляторов (стероиды, внутривенное введение гаммаглобулина, плазмаферез). Возможен эффект симптоматической терапии, например применение бензодиазепинов. Существуют быстро прогрессирующие формы спинальной ригидности, некоторые из них имеют паранеопластическое происхождение.
• Психогенные расстройства движения должны быть тщательно исключены. Психогенный базис может рассматриваться как причина, если гиперкинезы имеют вариабельный характер, исчезают при отвлечении внимания и ассоциированы с другими клиническими симптомами предположительно «неорганического» происхождения.