Акушерство и гинекология- принципы заместительной гормонотерапии урогенитальных расстройств
Эстрогенный дефицит - установленная и доказанная многочисленнымиисследованиями причина развития урогенитальных расстройств (УГР)у женщин в климактерии [1, 2].
Проблема лечения УГР является дискутабельной. Обсуждаетсяв основном вопрос о том, какой вид терапии можно считать оптимальным- системное или локальное введение эстрогенов [1, 3-5]. Существуетнесколько причин имеющихся до настоящего времени разногласий. Основнаязаключается в том, что врачи и ряд ученых рассматривают УГР какисключительно локальную проблему у женщин в постменопаузе, возникающую,когда уровень образуемых эндогенно эстрогенов не станет ниже эстрогеннойактивности, необходимой для стимуляции пролиферации эндометрия,что составляет около 50 нг/мл [1, 3, 5]. Кроме того, длительноевремя считалось, что в отличие от эстрадиола, входящего в составпрепаратов для заместительной гормонотерапии, специфическим вагинотропнымсвойством обладает только эстриол. E. Bergnik и соавт. [6] быловыявлено специфическое связывание эстриола в тканях влагалища женщинв постменопаузе, не обнаруженное в матке. Это и сделало его предпочтительнымпрепаратом для лечения УГР. Исследованиями последних лет было доказано,что эстриол и эстрадиол связываются с одним и тем же специфическимрецептором, так как не было найдено никаких различий в физико-химическихсвойствах рецептора эстрогена во влагалище и матке [7].
Несмотря на многолетнийопыт использования, интерес клиницистов к эстриолу не только неувядает, но и увеличивается с тех пор, как были продемонстрированыего эффективность в отношении урогенитальной атрофии и снижениeв несколько раз потребления антибиотиков у пациентов старческоговозраста с развивающимися рецидивирующими инфекциями мочеполовоготракта [8, 9].
Наиболее широко применяемымив Европе эстрогенными компонентами в составе препаратов, используемыхдля заместительной гормонотерапии (ЗГТ), являются 17b-эстрадиоли его предшественник - эстрадиола валерат. При оральном применениипоследнего большая часть его быстро всасывается и метаболизируетсяв слизистой оболочке кишечника и печеночными факторами при прохождениичерез печень [10, 11]. Так как после приема внутрь эстрадиола валератабыстро гидролизируется, его доза эквивалентна дозе эстрадиола, афармакокинетика и эффекты обоих препаратов идентичны. Биологическаяактивность орального эстрадиола, по данным тех же авторов, составляет5%.
При сочетанном использовании эстрадиола и эстриола последнийне дает сколько-нибудь значимого биологического эффекта, он не усиливаети не подавляет действие эстрадиола [10, 11], что дает возможностьприменять их совместно при УГР, сочетающихся с другими климактерическимирасстройствами.
Местное применениеэстрогенов при УГР считается оптимальным в лечении атрофическихурогенитальных изменений в структурах урогенитального тракта. Эффектэстрогенов, вводимых местно, достигается двумя способами: локальнойдиффузией или вагинальной абсорбцией [5]. При локальной диффузииэстрогены способны диффундировать из влагалища в структуры нижнейтрети урологического тракта, достигать там адекватных концентраций,взаимодействовать с рецепторами и вызывать закономерную ответнуюреакцию в этих структурах. Однако этот механизм ставится под сомнение,возможно, и в связи с нарушением кровообращения в структурах урогенитальноготракта [12]. Вместе с тем выраженная вагинальная абсорбция эстрогеновпозволяет предполагать, что локально примененные эстрогены абсорбируютсяи достигают структур урогенитального тракта через общий кровоток[5].
Локально применяютсяи низкие дозы эстрадиола (8 мкг в день) [13]. Выраженная эффективностьстоль низких доз вагинально применяемых эстрогенов недостаточноясна [14]. Однако многочисленными исследованиями установлено, чтодля клинического снижения интенсивности симптомов УГР достаточновсего 10-15% от принятой оральной дозировки [15]. Столь низкий уровеньвводимого эстрадиола или эстриола не требует назначения гестагенов.Кроме того, для вагинально вводимых низкодозированных эстрогенныхпрепаратов не существует ни абсолютных, ни относительных противопоказаний[4, 14]. Однако отсутствие их системного воздействия делает неэффективнымприменение этих соединений при климактерическом синдроме и профилактикеостеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний [14].
С 1991 г. низкодозированныеэстрогены для влагалищного применения были объявлены в Швеции лекарственнымипрепаратами, отпускаемыми без рецепта и не требующими медицинскогомониторного наблюдения. В многочисленных исследованиях была продемонстрированаэффективность лечения низкими дозами эстрогенов атрофического вагинита,атрофического цистоуретрита и недержания мочи [8, 14].
Некоторые авторыполагают, что локальное применение эстрогенов эффективно толькодля лечения атрофического вагинита и цистоуретрита, а препаратыс системным воздействием предпочтительны при истинном недержаниимочи при напряжении и неотложном неудержании мочи, мнения об эффективностизаместительной гормонотерапии (ЗГТ) при истинном недержании мочипри напряжении неоднозначны. Однако анализ данных литературы показал,что до сих пор отсутствуют крупные плацебо-контролируемые исследования.Единственное двойное слепое плацебо-контролируемое исследованиеJ.Fante и соавт. [16] продемонстрировало отсутствие объективногоулучшения у 83 женщин в постменопаузе с истинным недержанием мочипри напряжении после 3 мес системной ЗГТ, что, по нашему мнению,явно недостаточно, так как объективное увеличение МУД отмечено намитолько через 6 мес от начала лечения.
Значение метаболизмаэстрогенов во влагалище и участие в нем специфических энзимов продолжаютисследоваться.
Для лечения УГР одинаковоэффективными считают системные и локальные препараты для ЗГТ [3,5], а по мнению C.Sultana (1994), важными для лечения являются типи доза эстрогена, а не путь его введения.
Однако если роль эстрогенов в лечении симптомов постменопаузальнойурогенитальной атрофии на сегодняшний день не вызывает сомнений[3, 17], то роль прогестерона и андрогенов в терапии этих состоянийсчитается изученной недостаточно [5].
Установлена избирательная редукция прогестероном рецепторовэстрогенов только в матке, а не во влагалище или уретре, что ограничиваетприменение гестагенов без сочетания с эстрогенами в лечении УГР.
Роль андрогенов вЗГТ при климактерических расстройствах до настоящего времени окончательноне изучена. Мнения клиницистов по этому поводу весьма разноречивы:часть авторов считают, что добавление андрогенов в препараты дляЗГТ не представляет интереса, тогда как другие [18] полагают, чтоандрогены у женщин являются “ключом” в поддержании жизненной энергии,когнитивной (познавательной) функции и либидо.
Андрогены в постменопаузепродуцируются клетками theca interna стромы и надпочечниками. Андрогеныявляются основным источником эстрогенов у женщин этой возрастнойгруппы. Существуют три клинически значимые группы андрогенов:
- предшественники- дегидроэпиандростерон (ДГЭА), дегидро-эпиандростерон-сульфат (ДГЭА-С),андростендион-
- тестостерон - классический андроген;
- многочисленныеметаболиты тестостерона, к которым относится андростендион.
Андростендион, тестостерони ДГЭА у женщин секретируются и надпочечниками, и яичниками, а ДГЭА-С- исключительно надпочечниками. Помимо яичников и надпочечниковтретьим местом продукции андрогенов является жировая ткань [18].
Метаболизм андрогеновпроисходит в основном в печени. На тканевом уровне тестостерон можетметаболизироваться в эстрадиол или, подвергаясь воздействию 5a-редуктазы,конвертироваться в ДГЭА. Тестостерон, принимаемый орально, быстрометаболизируется и инактивируется в печени. Период полураспада егосоставляет 10-20 мин. Экскреция андрогенов осуществляется почками[18]. В связи с этим используют его масляные формы или медленновысвобождающие препарат капсулы.
Однако половина тестостеронаплазмы образуется в результате превращения андростендиона и ДГЭАв периферических тканях. В клетках-мишенях тестостерон трансформируетсяв 5a-дегидротестостерон, являющийся активным метаболитом.
В плазме только 1%тестостерона является свободным, 20% связано с альбумином, а 80%- с ПССГ, обладающим ограниченной связывающей способностью, но высокойаффинностью к тестостерону. Биологически активным является толькосвободный тестостерон.
С возрастом уровеньандростендиона снижается незначительно, а уровень ДГЭА-С уменьшаетсясо скоростью 2% в год и к 80 годам составляет только 20% от таковогоу молодых женщин.
Исключительным является влияние андрогенов на когнитивныефункции, ухудшающиеся с возрастом. В особенности это касается короткойи длительной памяти, а также способности к логическим рассуждениям.
Однако спорным остаетсявопрос, является ли это прямым действием андрогенов или результатомих конверсии в эстрогены. Полагают, что у женщин в постменопаузес развивающимися депрессивными симптомами именно андрогены, модулируясинтез и обмен b-эндорфинов, способствуют улучшению настроения иуменьшению признаков депрессии.
С обнаружением рецепторовк андрогенам на остеобластах связывают их положительное влияниена костный метаболизм, ремоделирование и формирование костной ткани.
Имеется достаточноеколичество работ, в которых показано, что под влиянием андрогенов[19] улучшаются трофические свойства структур урогенитального тракта,симптомы атрофического вагинита и цистоуретрита становятся менеевыраженными.
У части женщин, несмотряна адекватную ЗГТ, контролируемую снижением индекса Куппермана,дискомфорт в урогенитальном тракте не купируется [2]. В этой ситуации,как показали исследования с применением двойного слепого метода,добавление андрогенов положительно влияет на симптомы поллакиурии,никтурии, диспареунии и сухости во влагалище, а также на психологическиепроблемы, сопряженные с урогенитальной атрофией.
У женщин, несмотря на положительное влияние андрогенов,при климактерических расстройствах существуют и побочные эффектытерапии андрогенами (метаболические, косметические и психологические).Больше всего опасений вызывает возможное неблагоприятное воздействиеандрогенов на профиль липидов, вазодилатацию и атерогенез коронарныхартерий.
Данные литературы,посвященной этому вопросу, весьма разноречивы. Hichkok и соавт.(1993) отметили отрицательное действие комбинации метилтестостеронаи эстрогенов на метаболизм липопротеинов - снижение концентрациихолестерина липопротеинов высокой плотности и аполипопротеина-1.Позднее Barrett-Connor и соавт. (1996) сравнили профили липидови липопротеинов у женщин в постменопаузе, получавших сочетание эстрогенови метилтестостерона, с таковыми у женщин, получавших только конъюгированныеэстрогены.
Сочетание андрогенов с эстрогенами снижало концентрациюхолестерина липопротеинов высокой плотности практически на 18%,в то время как конъюгированные эстрогены увеличивали эти концентрацииприблизительно на те же 18%.
Однако сочетаниеэстрогенов с андрогенами не влияет на другие антисклеротическиеэффекты эстрогенов, не связанные с метаболизмом липопротеинов плазмы,к которым относится подавление утилизации липопротеинов низкой плотностив коронарных артериях и поддержание нормальной сосудистой резистентности[21, 22].
Исследованиями последнихлет было показано, что неблагоприятное воздействие андрогенов налипидный профиль крови у женщин в постменопаузе связано исключительнос оральным приемом метилтестостерона. Парентеральные формы андрогеновне оказывают неблагоприятного действия на уровень липидов в плазме[23].
При сравнении соотношенийлипидов в плазме женщин в постменопаузе, получавших парентеральнотолько эстрогены и эстрогены в сочетании с андрогенами в течение2 лет, не было выявлено различий в уровнях общего холестерина, триглицеридов,липопротеинов высокой и низкой плотности.
В настоящее время большой интерес проявляется к использованиюпарентеральных форм, содержащих сочетание естественных эстрогенови дегидроэпиандростендиона или его сульфата [24], оказывающих минимальноеотрицательное воздействие на липидный спектр крови, выраженное положительноевоздействие на формирование костной ткани, депрессивные состояния,ментальные функции и трофику структур урогенитального тракта. Этоблагоприятное сочетание позволяет широко использовать парентеральныеформы андрогенов при урогенитальных расстройствах, сочетающихсяс другими климактерическими расстройствами.
Нами установлено,что у женщин урогенитальная атрофия сочетается с климактерическимсиндромом (79,4%), дислипопротеинемией (86,25%) и остеопорозом (56,2%).При выборе типа препарата для ЗГТ эти факторы необходимо учитывать.
Если урогенитальныерасстройства развиваются у женщины в климактерии изолированно, вопросможет решаться в пользу локального применения эстрогенов. В случаесочетания симптомов урогенитальной атрофии с климактерическим синдромом,необходимости проведения профилактики или лечения сердечно-сосудистыхзаболеваний и остеопороза вопрос решается в пользу применения системнойЗГТ.
По данным M.Notelovitz[3], D. Barlow и соавт. [25, 26] и G. Bachman [1], у 40-55% женщинс атрофическим вагинитом и цистоуретритом, получающих системнуюЗГТ, отмечали неполное исчезновение симптомов. В этих случаях используетсясочетание системной и местной ЗГТ, причем благоприятным являетсяназначение препаратов, содержащих эстрадиол в качестве составляющихпрепарата для системного воздействия, и эстриола - локально, таккак при сочетанном использовании их биологический эффект не усиливается[11].
Назначение системной ЗГТ должно соответствовать общепринятымправилам с учетом абсолютных и относительных противопоказаний.
Обобщая данные литературы и результаты собственных исследований,механизмы действия эстрогенов на структуры урогенитального трактаможно представить следующим образом:
- пролиферация влагалищного эпителия, увеличение синтезагликогена, восстановление популяции лактобацилл во влагалищном биотопе,а также восстановление кислого рН влагалищного содержимого;
- улучшение кровоснабжениявлагалищной стенки, восстановление транссудации и ее эластичности,что приводит к исчезновению сухости, диспареунии, повышению сексуальнойактивности-
- улучшение кровоснабжения всех слоев уретры, восстановлениеее мышечного тонуса, качества коллагеновых структур, пролиферацияуротелия, увеличение количества слизи. Опосредованный эффект эстрогеновпроявляется увеличением внутриуретрального давления и уменьшениемсимптомов истинного недержания мочи при напряжении;
- нормализация сократительной активности детрузора путемулучшения трофики и развития адренорецепторов, что повышает способностьмочевого пузыря отвечать на эндогенную - адренергическую стимуляцию.Обладая свойствами ингибиторов кальциевых каналов, эстрогены способствуютснижению симптомов гиперактивности мочевого пузыря;
- улучшение кровообращения, трофики и сократительной активностимышц тазового дна, коллагеновых структур, входящих в состав связочногоаппарата малого таза, что также способствует удержанию мочи и препятствуетопущению стенок влагалища и развитию цистоцеле;
- эстрогены влияютна активность эффективных компонентов Т-клеточного звена локальногоиммунитета, что может являться одним из факторов, препятствующихразвитию восходящей урологической инфекции.
ЗГТ урогенитальных расстройств может осуществляться препаратамикак с системным, так и с местным действием. К первым относятся всепрепараты, содержащие эстрадиол, эстрадиола валерат или конъюгированныеэстрогены, андрогены, ко вторым - препараты, содержащие эстриол- эстроген, обладающий избирательной активностью в отношении урогенитальноготракта. Выбор системной или местной ЗГТ для лечения УГР являетсястрого индивидуальным и зависит от возраста пациентки, длительностипостменопаузы, ведущих жалоб, а также необходимости профилактикиили лечения системных изменений: климактерического синдрома, дислипопротеинемиии остеопороза. Выбор терапии зависит также от степени тяжести УГР.
Подбор препаратов для системной терапии осуществляетсяследующим образом:
- у женщин послегистерэктомии системное воздействие осуществляется применением монотерапиинатуральными эстрогенами в циклическом или непрерывном режиме оральноили трансдермально (эстрофем, прогинова, климара, дивигель)-
- при наличии интактнойматки применяется комбинированная терапия препаратами, содержащимиэстрогены и гестагены - двухфазные (дивина, фемостон, климонорм,климен, циклопрогинова), трехфазные - трисеквенс либо непрерывнаякомбинированная терапия (гинодиан-депо, ливиал, клиогест)-
В связи с тем, чтоприменение как двух-, так и трехфазных препаратов для ЗГТ вызываетзакономерную менструальноподобную реакцию, в большинстве случаевони применяются либо в перименопаузе, либо до тех пор, пока женщинапсихологически готова отвечать менструальноподобной реакцией напроведение терапии.
Непрерывная комбинированнаятерапия проводится препаратами, содержащими в каждой таблетке иэстрогенный, и гестагенный компоненты, либо препаратами, оказывающимиодновременно эстрогенное, гестагенное и андрогенное действие. Учитываяналичие в структурах урогенитального тракта рецепторов не толькок эстрогенам, но и к прогестерону и андрогенам, препаратами выборадля лечения урогенитальных расстройств в постменопаузе являютсяливиал (тиболон) и гинодиандепо, особая эффективность последнегосвязана также с его андрогенным компонентом - прастероном энантатомили ДГЭА.
Местная терапия проводится в следующих случаях:
- при наличии изолированныхУГР-
- при наличии абсолютныхпротивопоказаний к назначению системной ЗГТ-
- когда при применениисистемной терапии симптомы атрофического вагинита и цистоуретритакупируются не полностью, возможно сочетание как системной, так иместной терапии-
- при нежелании пациенткипринимать системную ЗГТ-
- при первом обращении к гинекологу-эндокринологу по поводуУГР в возрасте старше 65 лет.
При местном применении эстриола и соблюдении правил и интерваловлечения побочные действия практически отсутствуют.
Наиболее часто дляместного применения используются эстриол - “овестин”, свечи. У некоторыхпациенток с выраженными атрофическими изменениями кожи наружныхполовых органов целесообразно использование крема “овестин” с дополнительнымувлажняющим эффектом. В некоторых случаях в начале местного примененияэстриола (свечи, крем) могут усилиться зуд и дискомфорт во влагалище.В такой ситуации лучше использовать эстриол в таблетированной форме- “овестин” (2 мг). У пожилых (старше 65 лет) и тучных женщин местноеиспользование соответствующих форм может быть затруднено, поэтомувозможно уменьшение дозировки вдвое - до 1 мг. При использованиилюбой формы эстриола препарат назначается 1 раз в сутки. Сочетаниеразличных форм “овестина” системного и местного применения недопустимо.
По нашему мнению,ЗГТ при УГР назначается длительно, практически пожизненно. Однаковид терапии и способ введения препарата могут меняться в течениежизни.
Эффективность леченияУГР тем выше, чем раньше оно начато. Раннее назначение ЗГТ при УГРявляется профилактикой развития тяжелых форм УГР. В назначении терапиипри средней и тяжелой степени УГР должен принимать участие уролог.Выбор селективных модуляторов негормональных рецепторов мочевоготракта должен основываться на результатах комплексного уродинамическогоисследования.
Литература:
1. Bachman G. Maturitas. 1995- 22(Suppl.): 1-5.
2. Samsioe G. Int J Fertil 1996- 41(2): 136-41.
3. Notelovitz M. Maturitas 1995- 22: 31-3.
4. Ulmsten U. Maturitas 1995- 21: 163-9.
5. Alsina CJ. Maturitas 1996- 33: 51-7.
6. Bergnik EW, Kloosterboer HS, Van Der Vies H.J Steroid Biochem 1997- 20: 1057-60.
7. Payne DW, Katzenellenbogen JA. Endocrinology1980- 166: 1345-52.
8. Heimer GM, Eglund DE. Maturitas 1992- 14: 171-9.
9. Raz R., Stamm W. N Engl J Med 1993- 329: 753-6.
10. Kaufman JM. Gur Menopause J 1997- 4: 14-22.
11. Kuhl H. Maturitas 1990- 12: 171-97.
12. Van Der Rest M, Garrone R. FASEB J 1991- 5:2814-23.
13. Nilsson K. Ed. By Moprlis Notelovitz Proceedingof the first international workshop on estring 1993- 11-7.
14. Samsioe G. Menopause Review 1998- 3(1): 9-17.
15. Smith P, Heimer G, Norgren A, Ulmsten U. GynecolObstet Invest 1990- 30: 127-30.
16. Fante JA, Kaschak DK et al. Clinical practiceguideline number 2, update, Rocville, Maryland: Us Department ofHealth and Human Services, Publie Health Service, Agency for healthCar Policy and Research, 1996.
17. Smith P. Acta Obstet Gynecol Scand 1993- 157:1-26.
18. Planffe L, Cohen DP. New York. - Springer-Verlag1994.
19. Coope J. Maturitas 1996- 23: 159-68.
20. Grodstein F, Stampfer MJ, Manson JE. N EnglJMed 1996- 335: 453-61.
21. Wagner JD, Clarkson TB, St. Clair RW, SchwenkeDC, Shively CA, Adams MR. JClin Invest 1991- 88: 1995-2002.
22. Williams JK, Adams MR, Klopfenstein HS. ArteriosclerThrombVasc 1996- 16: 1473-80.
23. Gambrell RD. Am Fam Physician 1992- 4(Suppl5): 87-96.
24. Mortola JF, Yeu SS. J Clin Endocrinol Metabol1990- 71: 696-704.
25. Barlow DH, Brockie JA, Rees CM. Br Med J 1991-Feb 2: 274-6.
26. Barlow DH, Samsioe G, Geelen MS. Maturitas1997- 27.
Проблема лечения УГР является дискутабельной. Обсуждаетсяв основном вопрос о том, какой вид терапии можно считать оптимальным- системное или локальное введение эстрогенов [1, 3-5]. Существуетнесколько причин имеющихся до настоящего времени разногласий. Основнаязаключается в том, что врачи и ряд ученых рассматривают УГР какисключительно локальную проблему у женщин в постменопаузе, возникающую,когда уровень образуемых эндогенно эстрогенов не станет ниже эстрогеннойактивности, необходимой для стимуляции пролиферации эндометрия,что составляет около 50 нг/мл [1, 3, 5]. Кроме того, длительноевремя считалось, что в отличие от эстрадиола, входящего в составпрепаратов для заместительной гормонотерапии, специфическим вагинотропнымсвойством обладает только эстриол. E. Bergnik и соавт. [6] быловыявлено специфическое связывание эстриола в тканях влагалища женщинв постменопаузе, не обнаруженное в матке. Это и сделало его предпочтительнымпрепаратом для лечения УГР. Исследованиями последних лет было доказано,что эстриол и эстрадиол связываются с одним и тем же специфическимрецептором, так как не было найдено никаких различий в физико-химическихсвойствах рецептора эстрогена во влагалище и матке [7].
Несмотря на многолетнийопыт использования, интерес клиницистов к эстриолу не только неувядает, но и увеличивается с тех пор, как были продемонстрированыего эффективность в отношении урогенитальной атрофии и снижениeв несколько раз потребления антибиотиков у пациентов старческоговозраста с развивающимися рецидивирующими инфекциями мочеполовоготракта [8, 9].
Наиболее широко применяемымив Европе эстрогенными компонентами в составе препаратов, используемыхдля заместительной гормонотерапии (ЗГТ), являются 17b-эстрадиоли его предшественник - эстрадиола валерат. При оральном применениипоследнего большая часть его быстро всасывается и метаболизируетсяв слизистой оболочке кишечника и печеночными факторами при прохождениичерез печень [10, 11]. Так как после приема внутрь эстрадиола валератабыстро гидролизируется, его доза эквивалентна дозе эстрадиола, афармакокинетика и эффекты обоих препаратов идентичны. Биологическаяактивность орального эстрадиола, по данным тех же авторов, составляет5%.
При сочетанном использовании эстрадиола и эстриола последнийне дает сколько-нибудь значимого биологического эффекта, он не усиливаети не подавляет действие эстрадиола [10, 11], что дает возможностьприменять их совместно при УГР, сочетающихся с другими климактерическимирасстройствами.
Местное применениеэстрогенов при УГР считается оптимальным в лечении атрофическихурогенитальных изменений в структурах урогенитального тракта. Эффектэстрогенов, вводимых местно, достигается двумя способами: локальнойдиффузией или вагинальной абсорбцией [5]. При локальной диффузииэстрогены способны диффундировать из влагалища в структуры нижнейтрети урологического тракта, достигать там адекватных концентраций,взаимодействовать с рецепторами и вызывать закономерную ответнуюреакцию в этих структурах. Однако этот механизм ставится под сомнение,возможно, и в связи с нарушением кровообращения в структурах урогенитальноготракта [12]. Вместе с тем выраженная вагинальная абсорбция эстрогеновпозволяет предполагать, что локально примененные эстрогены абсорбируютсяи достигают структур урогенитального тракта через общий кровоток[5].
Локально применяютсяи низкие дозы эстрадиола (8 мкг в день) [13]. Выраженная эффективностьстоль низких доз вагинально применяемых эстрогенов недостаточноясна [14]. Однако многочисленными исследованиями установлено, чтодля клинического снижения интенсивности симптомов УГР достаточновсего 10-15% от принятой оральной дозировки [15]. Столь низкий уровеньвводимого эстрадиола или эстриола не требует назначения гестагенов.Кроме того, для вагинально вводимых низкодозированных эстрогенныхпрепаратов не существует ни абсолютных, ни относительных противопоказаний[4, 14]. Однако отсутствие их системного воздействия делает неэффективнымприменение этих соединений при климактерическом синдроме и профилактикеостеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний [14].
С 1991 г. низкодозированныеэстрогены для влагалищного применения были объявлены в Швеции лекарственнымипрепаратами, отпускаемыми без рецепта и не требующими медицинскогомониторного наблюдения. В многочисленных исследованиях была продемонстрированаэффективность лечения низкими дозами эстрогенов атрофического вагинита,атрофического цистоуретрита и недержания мочи [8, 14].
Некоторые авторыполагают, что локальное применение эстрогенов эффективно толькодля лечения атрофического вагинита и цистоуретрита, а препаратыс системным воздействием предпочтительны при истинном недержаниимочи при напряжении и неотложном неудержании мочи, мнения об эффективностизаместительной гормонотерапии (ЗГТ) при истинном недержании мочипри напряжении неоднозначны. Однако анализ данных литературы показал,что до сих пор отсутствуют крупные плацебо-контролируемые исследования.Единственное двойное слепое плацебо-контролируемое исследованиеJ.Fante и соавт. [16] продемонстрировало отсутствие объективногоулучшения у 83 женщин в постменопаузе с истинным недержанием мочипри напряжении после 3 мес системной ЗГТ, что, по нашему мнению,явно недостаточно, так как объективное увеличение МУД отмечено намитолько через 6 мес от начала лечения.
Значение метаболизмаэстрогенов во влагалище и участие в нем специфических энзимов продолжаютисследоваться.
Для лечения УГР одинаковоэффективными считают системные и локальные препараты для ЗГТ [3,5], а по мнению C.Sultana (1994), важными для лечения являются типи доза эстрогена, а не путь его введения.
Однако если роль эстрогенов в лечении симптомов постменопаузальнойурогенитальной атрофии на сегодняшний день не вызывает сомнений[3, 17], то роль прогестерона и андрогенов в терапии этих состоянийсчитается изученной недостаточно [5].
Установлена избирательная редукция прогестероном рецепторовэстрогенов только в матке, а не во влагалище или уретре, что ограничиваетприменение гестагенов без сочетания с эстрогенами в лечении УГР.
Роль андрогенов вЗГТ при климактерических расстройствах до настоящего времени окончательноне изучена. Мнения клиницистов по этому поводу весьма разноречивы:часть авторов считают, что добавление андрогенов в препараты дляЗГТ не представляет интереса, тогда как другие [18] полагают, чтоандрогены у женщин являются “ключом” в поддержании жизненной энергии,когнитивной (познавательной) функции и либидо.
Андрогены в постменопаузепродуцируются клетками theca interna стромы и надпочечниками. Андрогеныявляются основным источником эстрогенов у женщин этой возрастнойгруппы. Существуют три клинически значимые группы андрогенов:
- предшественники- дегидроэпиандростерон (ДГЭА), дегидро-эпиандростерон-сульфат (ДГЭА-С),андростендион-
- тестостерон - классический андроген;
- многочисленныеметаболиты тестостерона, к которым относится андростендион.
Андростендион, тестостерони ДГЭА у женщин секретируются и надпочечниками, и яичниками, а ДГЭА-С- исключительно надпочечниками. Помимо яичников и надпочечниковтретьим местом продукции андрогенов является жировая ткань [18].
Метаболизм андрогеновпроисходит в основном в печени. На тканевом уровне тестостерон можетметаболизироваться в эстрадиол или, подвергаясь воздействию 5a-редуктазы,конвертироваться в ДГЭА. Тестостерон, принимаемый орально, быстрометаболизируется и инактивируется в печени. Период полураспада егосоставляет 10-20 мин. Экскреция андрогенов осуществляется почками[18]. В связи с этим используют его масляные формы или медленновысвобождающие препарат капсулы.
Однако половина тестостеронаплазмы образуется в результате превращения андростендиона и ДГЭАв периферических тканях. В клетках-мишенях тестостерон трансформируетсяв 5a-дегидротестостерон, являющийся активным метаболитом.
В плазме только 1%тестостерона является свободным, 20% связано с альбумином, а 80%- с ПССГ, обладающим ограниченной связывающей способностью, но высокойаффинностью к тестостерону. Биологически активным является толькосвободный тестостерон.
С возрастом уровеньандростендиона снижается незначительно, а уровень ДГЭА-С уменьшаетсясо скоростью 2% в год и к 80 годам составляет только 20% от таковогоу молодых женщин.
Исключительным является влияние андрогенов на когнитивныефункции, ухудшающиеся с возрастом. В особенности это касается короткойи длительной памяти, а также способности к логическим рассуждениям.
Однако спорным остаетсявопрос, является ли это прямым действием андрогенов или результатомих конверсии в эстрогены. Полагают, что у женщин в постменопаузес развивающимися депрессивными симптомами именно андрогены, модулируясинтез и обмен b-эндорфинов, способствуют улучшению настроения иуменьшению признаков депрессии.
С обнаружением рецепторовк андрогенам на остеобластах связывают их положительное влияниена костный метаболизм, ремоделирование и формирование костной ткани.
Имеется достаточноеколичество работ, в которых показано, что под влиянием андрогенов[19] улучшаются трофические свойства структур урогенитального тракта,симптомы атрофического вагинита и цистоуретрита становятся менеевыраженными.
У части женщин, несмотряна адекватную ЗГТ, контролируемую снижением индекса Куппермана,дискомфорт в урогенитальном тракте не купируется [2]. В этой ситуации,как показали исследования с применением двойного слепого метода,добавление андрогенов положительно влияет на симптомы поллакиурии,никтурии, диспареунии и сухости во влагалище, а также на психологическиепроблемы, сопряженные с урогенитальной атрофией.
У женщин, несмотря на положительное влияние андрогенов,при климактерических расстройствах существуют и побочные эффектытерапии андрогенами (метаболические, косметические и психологические).Больше всего опасений вызывает возможное неблагоприятное воздействиеандрогенов на профиль липидов, вазодилатацию и атерогенез коронарныхартерий.
Данные литературы,посвященной этому вопросу, весьма разноречивы. Hichkok и соавт.(1993) отметили отрицательное действие комбинации метилтестостеронаи эстрогенов на метаболизм липопротеинов - снижение концентрациихолестерина липопротеинов высокой плотности и аполипопротеина-1.Позднее Barrett-Connor и соавт. (1996) сравнили профили липидови липопротеинов у женщин в постменопаузе, получавших сочетание эстрогенови метилтестостерона, с таковыми у женщин, получавших только конъюгированныеэстрогены.
Сочетание андрогенов с эстрогенами снижало концентрациюхолестерина липопротеинов высокой плотности практически на 18%,в то время как конъюгированные эстрогены увеличивали эти концентрацииприблизительно на те же 18%.
Однако сочетаниеэстрогенов с андрогенами не влияет на другие антисклеротическиеэффекты эстрогенов, не связанные с метаболизмом липопротеинов плазмы,к которым относится подавление утилизации липопротеинов низкой плотностив коронарных артериях и поддержание нормальной сосудистой резистентности[21, 22].
Исследованиями последнихлет было показано, что неблагоприятное воздействие андрогенов налипидный профиль крови у женщин в постменопаузе связано исключительнос оральным приемом метилтестостерона. Парентеральные формы андрогеновне оказывают неблагоприятного действия на уровень липидов в плазме[23].
При сравнении соотношенийлипидов в плазме женщин в постменопаузе, получавших парентеральнотолько эстрогены и эстрогены в сочетании с андрогенами в течение2 лет, не было выявлено различий в уровнях общего холестерина, триглицеридов,липопротеинов высокой и низкой плотности.
В настоящее время большой интерес проявляется к использованиюпарентеральных форм, содержащих сочетание естественных эстрогенови дегидроэпиандростендиона или его сульфата [24], оказывающих минимальноеотрицательное воздействие на липидный спектр крови, выраженное положительноевоздействие на формирование костной ткани, депрессивные состояния,ментальные функции и трофику структур урогенитального тракта. Этоблагоприятное сочетание позволяет широко использовать парентеральныеформы андрогенов при урогенитальных расстройствах, сочетающихсяс другими климактерическими расстройствами.
Нами установлено,что у женщин урогенитальная атрофия сочетается с климактерическимсиндромом (79,4%), дислипопротеинемией (86,25%) и остеопорозом (56,2%).При выборе типа препарата для ЗГТ эти факторы необходимо учитывать.
Если урогенитальныерасстройства развиваются у женщины в климактерии изолированно, вопросможет решаться в пользу локального применения эстрогенов. В случаесочетания симптомов урогенитальной атрофии с климактерическим синдромом,необходимости проведения профилактики или лечения сердечно-сосудистыхзаболеваний и остеопороза вопрос решается в пользу применения системнойЗГТ.
По данным M.Notelovitz[3], D. Barlow и соавт. [25, 26] и G. Bachman [1], у 40-55% женщинс атрофическим вагинитом и цистоуретритом, получающих системнуюЗГТ, отмечали неполное исчезновение симптомов. В этих случаях используетсясочетание системной и местной ЗГТ, причем благоприятным являетсяназначение препаратов, содержащих эстрадиол в качестве составляющихпрепарата для системного воздействия, и эстриола - локально, таккак при сочетанном использовании их биологический эффект не усиливается[11].
Назначение системной ЗГТ должно соответствовать общепринятымправилам с учетом абсолютных и относительных противопоказаний.
Обобщая данные литературы и результаты собственных исследований,механизмы действия эстрогенов на структуры урогенитального трактаможно представить следующим образом:
- пролиферация влагалищного эпителия, увеличение синтезагликогена, восстановление популяции лактобацилл во влагалищном биотопе,а также восстановление кислого рН влагалищного содержимого;
- улучшение кровоснабжениявлагалищной стенки, восстановление транссудации и ее эластичности,что приводит к исчезновению сухости, диспареунии, повышению сексуальнойактивности-
- улучшение кровоснабжения всех слоев уретры, восстановлениеее мышечного тонуса, качества коллагеновых структур, пролиферацияуротелия, увеличение количества слизи. Опосредованный эффект эстрогеновпроявляется увеличением внутриуретрального давления и уменьшениемсимптомов истинного недержания мочи при напряжении;
- нормализация сократительной активности детрузора путемулучшения трофики и развития адренорецепторов, что повышает способностьмочевого пузыря отвечать на эндогенную - адренергическую стимуляцию.Обладая свойствами ингибиторов кальциевых каналов, эстрогены способствуютснижению симптомов гиперактивности мочевого пузыря;
- улучшение кровообращения, трофики и сократительной активностимышц тазового дна, коллагеновых структур, входящих в состав связочногоаппарата малого таза, что также способствует удержанию мочи и препятствуетопущению стенок влагалища и развитию цистоцеле;
- эстрогены влияютна активность эффективных компонентов Т-клеточного звена локальногоиммунитета, что может являться одним из факторов, препятствующихразвитию восходящей урологической инфекции.
ЗГТ урогенитальных расстройств может осуществляться препаратамикак с системным, так и с местным действием. К первым относятся всепрепараты, содержащие эстрадиол, эстрадиола валерат или конъюгированныеэстрогены, андрогены, ко вторым - препараты, содержащие эстриол- эстроген, обладающий избирательной активностью в отношении урогенитальноготракта. Выбор системной или местной ЗГТ для лечения УГР являетсястрого индивидуальным и зависит от возраста пациентки, длительностипостменопаузы, ведущих жалоб, а также необходимости профилактикиили лечения системных изменений: климактерического синдрома, дислипопротеинемиии остеопороза. Выбор терапии зависит также от степени тяжести УГР.
Подбор препаратов для системной терапии осуществляетсяследующим образом:
- у женщин послегистерэктомии системное воздействие осуществляется применением монотерапиинатуральными эстрогенами в циклическом или непрерывном режиме оральноили трансдермально (эстрофем, прогинова, климара, дивигель)-
- при наличии интактнойматки применяется комбинированная терапия препаратами, содержащимиэстрогены и гестагены - двухфазные (дивина, фемостон, климонорм,климен, циклопрогинова), трехфазные - трисеквенс либо непрерывнаякомбинированная терапия (гинодиан-депо, ливиал, клиогест)-
В связи с тем, чтоприменение как двух-, так и трехфазных препаратов для ЗГТ вызываетзакономерную менструальноподобную реакцию, в большинстве случаевони применяются либо в перименопаузе, либо до тех пор, пока женщинапсихологически готова отвечать менструальноподобной реакцией напроведение терапии.
Непрерывная комбинированнаятерапия проводится препаратами, содержащими в каждой таблетке иэстрогенный, и гестагенный компоненты, либо препаратами, оказывающимиодновременно эстрогенное, гестагенное и андрогенное действие. Учитываяналичие в структурах урогенитального тракта рецепторов не толькок эстрогенам, но и к прогестерону и андрогенам, препаратами выборадля лечения урогенитальных расстройств в постменопаузе являютсяливиал (тиболон) и гинодиандепо, особая эффективность последнегосвязана также с его андрогенным компонентом - прастероном энантатомили ДГЭА.
Местная терапия проводится в следующих случаях:
- при наличии изолированныхУГР-
- при наличии абсолютныхпротивопоказаний к назначению системной ЗГТ-
- когда при применениисистемной терапии симптомы атрофического вагинита и цистоуретритакупируются не полностью, возможно сочетание как системной, так иместной терапии-
- при нежелании пациенткипринимать системную ЗГТ-
- при первом обращении к гинекологу-эндокринологу по поводуУГР в возрасте старше 65 лет.
При местном применении эстриола и соблюдении правил и интерваловлечения побочные действия практически отсутствуют.
Наиболее часто дляместного применения используются эстриол - “овестин”, свечи. У некоторыхпациенток с выраженными атрофическими изменениями кожи наружныхполовых органов целесообразно использование крема “овестин” с дополнительнымувлажняющим эффектом. В некоторых случаях в начале местного примененияэстриола (свечи, крем) могут усилиться зуд и дискомфорт во влагалище.В такой ситуации лучше использовать эстриол в таблетированной форме- “овестин” (2 мг). У пожилых (старше 65 лет) и тучных женщин местноеиспользование соответствующих форм может быть затруднено, поэтомувозможно уменьшение дозировки вдвое - до 1 мг. При использованиилюбой формы эстриола препарат назначается 1 раз в сутки. Сочетаниеразличных форм “овестина” системного и местного применения недопустимо.
По нашему мнению,ЗГТ при УГР назначается длительно, практически пожизненно. Однаковид терапии и способ введения препарата могут меняться в течениежизни.
Эффективность леченияУГР тем выше, чем раньше оно начато. Раннее назначение ЗГТ при УГРявляется профилактикой развития тяжелых форм УГР. В назначении терапиипри средней и тяжелой степени УГР должен принимать участие уролог.Выбор селективных модуляторов негормональных рецепторов мочевоготракта должен основываться на результатах комплексного уродинамическогоисследования.
Литература:
1. Bachman G. Maturitas. 1995- 22(Suppl.): 1-5.
2. Samsioe G. Int J Fertil 1996- 41(2): 136-41.
3. Notelovitz M. Maturitas 1995- 22: 31-3.
4. Ulmsten U. Maturitas 1995- 21: 163-9.
5. Alsina CJ. Maturitas 1996- 33: 51-7.
6. Bergnik EW, Kloosterboer HS, Van Der Vies H.J Steroid Biochem 1997- 20: 1057-60.
7. Payne DW, Katzenellenbogen JA. Endocrinology1980- 166: 1345-52.
8. Heimer GM, Eglund DE. Maturitas 1992- 14: 171-9.
9. Raz R., Stamm W. N Engl J Med 1993- 329: 753-6.
10. Kaufman JM. Gur Menopause J 1997- 4: 14-22.
11. Kuhl H. Maturitas 1990- 12: 171-97.
12. Van Der Rest M, Garrone R. FASEB J 1991- 5:2814-23.
13. Nilsson K. Ed. By Moprlis Notelovitz Proceedingof the first international workshop on estring 1993- 11-7.
14. Samsioe G. Menopause Review 1998- 3(1): 9-17.
15. Smith P, Heimer G, Norgren A, Ulmsten U. GynecolObstet Invest 1990- 30: 127-30.
16. Fante JA, Kaschak DK et al. Clinical practiceguideline number 2, update, Rocville, Maryland: Us Department ofHealth and Human Services, Publie Health Service, Agency for healthCar Policy and Research, 1996.
17. Smith P. Acta Obstet Gynecol Scand 1993- 157:1-26.
18. Planffe L, Cohen DP. New York. - Springer-Verlag1994.
19. Coope J. Maturitas 1996- 23: 159-68.
20. Grodstein F, Stampfer MJ, Manson JE. N EnglJMed 1996- 335: 453-61.
21. Wagner JD, Clarkson TB, St. Clair RW, SchwenkeDC, Shively CA, Adams MR. JClin Invest 1991- 88: 1995-2002.
22. Williams JK, Adams MR, Klopfenstein HS. ArteriosclerThrombVasc 1996- 16: 1473-80.
23. Gambrell RD. Am Fam Physician 1992- 4(Suppl5): 87-96.
24. Mortola JF, Yeu SS. J Clin Endocrinol Metabol1990- 71: 696-704.
25. Barlow DH, Brockie JA, Rees CM. Br Med J 1991-Feb 2: 274-6.
26. Barlow DH, Samsioe G, Geelen MS. Maturitas1997- 27.
Изменения кожи и остеопороз при менопаузе. Изменения жирового обмена в менопаузе.
Лечение менопаузы и овариальной недостаточности. Осложнения эстрогенотерапии.
Гирсутизм. Вирилизация. Продукция и физиология андрогенов.
Функции эстрадиола и прогестерона. Синтез эстрогенов и прогестинов
Эстрогены синтез, метаболизм. Эстрогеновые рецепторы
Значение эстрогенов. Функции
Биоинтез и обмен эстрогенов. Продукция эстрадиола
Яичниковый стероидогенез. Теория двух клеток двух гонадотропинов
Определение уровня половых гормонов. Норма эстрогенов, прогестерона, андрогенов
Секреция эстрогенов и прогестагенов во время беременности
Применение эстрогенов в постменопаузе
Акушерство и гинекология
Гирсутизм и вирилизация
Стероидные гормоны
Стероидогенез в яичниках