Секреция эстрогенов и прогестагенов во время беременности

При недостаточности желтого тела беременным следует назначать прогестерон. При искусственном оплодотворении с использованием донорских яйцеклеток хорошие результаты дает назначение эстрадиола, 1—2 мг/сут внутрь или накожно, в сочетании с прогестероном, 50— 100 мг/сут внутрь или интравагинально.

Если оплодотворения не происходит, уровни эстрогенов, прогестерона и 17-гидроксипрогестерона в сыворотке снижаются через 10—12 сут после овуляции. После оплодотворения и имплантации эмбриона в первые 6—8 нед беременности синтез данных гормонов желтым телом сохраняется и даже несколько усиливается под влиянием ХГ, вырабатываемого трофобластом. Начиная с 8—10 нед беременности гормональная активность желтого тела начинает снижаться. При этом уровни ХГ и 17-гидроксипрогестерона в сыворотке падают, тогда как уровень прогестерона не изменяется. В течение всей беременности концентрация прогестерона и эстрогенов в сыворотке поддерживается за счет синтеза прогестерона плацентой (возможно, под влиянием ХГ) и образования в ней эстрогенов путем ароматизации предшественников, поставляемых корой надпочечников матери и плода.

Несмотря на то, что плацента самостоятельно синтезирует прогестерон, ее способности к выработке эстрогенов ограничены, в основном из-за низкой активности 17а-гидроксилазы, превращающей прегненолон и прогестерон (С₂₁-стероиды) в андрогены (С₁₉-стероиды). Следовательно, синтез эстрогенов плацентой зависит от стероидогенеза в надпочечниках матери и плода.

Прогестерон

Клетки трофобласта почти не синтезируют холестерина. Источником холестерина для образования прогестерона в плаценте, как и в желтом теле, служат ЛПНП. У человека и некоторых видов животных в тканях, осуществляющих стероидогенез, с помощью рецепторов к ЛПНП происходит захват этих частиц, а содержащийся в них холестерин служит субстратом для синтеза стероидных гормонов и, возможно, других соединений. Уровень ЛПНП в сыворотке беременной обычно повышен, и они усиленно захватываются плацентой, ткань которой богата рецепторами ЛПНП. При недостатке ЛПНП или в их отсутствие синтез прогестерона в плаценте может нарушаться. Например, при гипобеталипопротеидемии уровень прогестерона снижается, хотя и не столь значительно, как можно была бы ожидать. Вероятно, это обусловлено компенсаторным усилением синтеза холестерина в плаценте, использованием ЛПНП плода или ЛПВП матери. Секреция прогестерона трофобластом не зависит от состояния плода и уровня эстрогенов. Она не снижается при анэнцефалии, приводящей к нарушению синтеза предшественников эстрогенов плода, или при гибели плода (по крайней мере, вначале). При трофобластической болезни выработка прогестерона значительно возрастает.

Прогестерон отвечает за подготовку матки к имплантации, а после имплантации, по-видимому выполняет и другие функции: снижает тонус миометрия и уменьшает синтез простагландинов, способствующих усилению сократительной активности матки и открытию канала шейки матки. Вероятно, высокая местная концентрация прогестерона защищает матку от действия иммунной системы. Кроме того, прогестерон играет важную роль в структурной перестройке эпителия канала шейки матки и изменении его секреторной функции, что предотвращает проникновение патогенных микроорганизмов в полость матки. Ранее считали, что из прогестерона в надпочечниках плода образуются глюкокортикоиды, однако это представляется маловероятным, поскольку в надпочечниках плода очень высоки скорости захвата ЛПНП и синтеза холестерина и, кроме того, показано, что в культуре клеток надпочечников плода кортизол интенсивно образуется и в отсутствие прогестерона.

При анэнцефалии ткань надпочечников (в пересчете на вес) содержит нормальное количество ферментов стероидогенеза и их мРНК и секреция прогестерона плацентой также не нарушена, однако уровни глюкокортикоидов и минералокортикоидов в пуповинной крови несколько снижены.

Видео: Эндометриоз и беременность

Эстрогены

Человек — единственное млекопитающее, для которого характерно повышение продукции эстрогенов во время беременности. К моменту родов экскреция эстриола с мочой становится в 1000 раз выше, чем до зачатия. У женщин детородного возраста в отсутствие беременности уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке составляет 0,05—0,4 нг/мл, тогда как эстриол практически не определяется (< 0,01 нг/мл). В синтезе эстрона и эстрадиола в равной мере участвуют надпочечники матери и плода, в то время как 90% эстриола образуется в печени плода путем гидроксилирования дегидроэпиандростерона сульфата по С-16.

Видео: Прогестерон при беременности, что такое прогестерон?

Вклад дегидроэпиандростерона сульфата матери и плода в синтез эстрогенов в плаценте различен. Более того, образовавшиеся эстрогены выделяются в кровь матери и плода в разных пропорциях (у человека в материнской крови преобладает эстрадиол, а в крови пуповины — эстрон).

Основной эстроген сыворотки матери — эстрадиол, сыворотки плода — эстриол. Соотношение концентраций эстрона и эстрадиола в крови матери составляет 0,5, а в пуповинной крови — около 2. Эта пропорция сохраняется на протяжении почти всей нормальной беременности, несмотря на индивидуальные различия уровней эстрона и эстрадиола. В крови матери обнаружено 15 -гидроксилированное производное эстриола — эстетрол, который образуется исключительно в тканях плода.

Было высказано предположение, что, поскольку эстрогены, выявляемые в крови матери (особенно эстриол и эстетрол), синтезируются в основном из гормонов плода, по их экскреции с мочой можно судить о состоянии плода. Такой подход имеет веские теоретические предпосылки, и к тому же при ухудшении состояния плода уровень эстрогенов действительно часто снижается. Однако его практическая ценность невелика даже в тех медицинских учреждениях, где есть возможность быстро получать результаты анализов, так как концентрация эстриола в крови женщины значительно колеблется в течение суток, а при почечной недостаточности уровни эстрогенов часто оказываются высокими даже при угрозе для жизни плода. Кроме того, уровень эстрогенов в крови матери и их экскреция с мочой могут снижаться при пороках развития плода, сопровождающихся нарушением функции надпочечников (например, при анэнцефалии или агенезии надпочечников, при которых уровни эстрогенов, особенно эстриола, очень низкие), а также при длительной терапии глюкокортикоидами, подавляющей стероидогенез в надпочечниках матери.

Антибиотики угнетают нормальную микрофлору ЖКТ, которая гидролизует конъюгированные эстрогены- в результате возрастает экскреция эстрогенов с желчью и уменьшается их экскреция с мочой, в то время как их уровни в сыворотке остаются нормальными. Концентрация эстрогенов в крови значительно снижена при недостаточности стеролсульфатазы, при которой в плаценте не происходит отщепления остатка серной кислоты от дегидроэпиандростерона сульфата или 16-гидроксидегидроэпианд-ростерона сульфата, являющихся предшественниками эстрогенов. Частота недостаточности стеролсульфатазы составляет от 1:2000 до 1:6000. Часто встречается перенашивание беременности, при котором из-за неэффективности родовозбуждения приходится прибегать к кесареву сечению. При наличии в анамнезе переношенных беременностей, кесарева сечения или ихтиоза у родственников необходимо тщательное наблюдение за состоянием плода. Недостаточность стеролсульфатазы следует заподозрить при низких уровнях эстрогенов в крови матери, не нарастающих при в/в струйном введении дегидроэпиандростерона сульфата, их низкой экскреции с мочой, повышении концентрации дегидроэпиандростерона сульфата и уменьшении количества эстрогенов в околоплодных водах. Исследования уровней эстрогенов имеют важное значение при изучении биохимии и физиологии нормальной беременности, однако не следует полагаться только на них при определении состояния плода, пренебрегая другими современными методиками.

Видео: Прогестерон. Вред для репродуктивного здоровья женщин

Недавно была описана еще одна причина гипоэстрогении — недостаточность плацентарной ароматазы, обусловленная мутацией кодирующего ее гена у плода. В отличие от нарушений метаболизма дегидроэпиандростерона сульфата или снижения его образования, при недостаточности плацентарной ароматазы усиливается секреция андрогенов надпомечниками и повышается активность плацентарной стеролсульфатазы. Нарушение превращения надпочечниковых андрогенов матери и плода в эстрогены приводит к усилению синтеза более сильных андрогенов. В результате во второй половине беременности развивается вирилизация матери и плода женского пола. Развитие плодов мужского пола не нарушается.

Роль эстрогенов при беременности до конца не изучена. Было замечено, что при выраженном дефиците эстрогенов, анэнцефалии плода или недостаточности плацентарной стеролсульфатазы часто наблюдается перенашивание беременности, и это заставляет предположить, что эстрогены отвечают за своевременное начало родов. Однако механизм данного процесса у человека не установлен. Вероятно, эстрогены стимулируют синтез и метаболизм фосфолипидов, простагландинов, образование лизосом в эндометрии, а также влияют на адренергическую регуляцию тонуса миометрия. Эстрогены усиливают маточный кровоток, обеспечивающий нормальное развитие плода, а также подготавливают ткань молочных желез к лактации. Показано, что эстрогены участвуют в развитии плода и созревании его органов (например, способствуют образованию сурфактанта в легких).