Акушерство и гинекология- тактика ведения женщин с привычным невынашиванием беременности и хроническойэнтеровирусной инфекцией

Видео: Мини-МВА по гинекологии. Модуль 3. НЕВЫНАШИВАНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ. Ксения Хажиленко и Светлана Шиянова

Вирусным инфекциям принадлежит одноиз первых мест среди факторов, неблагоприятно влияющих на развитиеплода и исход беременности. В настоящее время в литераторе имеютсяединичные данные, касающиеся связи самопроизвольных выкидышейс персистентной формой Коксаки-вирусной инфекции или ее обострениемво время беременности [1, 2]. Персистенция вирусов данной группышироко распространена и выявлена при различных хронических болезнях,например, при ревматизме, затяжных и рецидивирующих миокардитах,ревматоидном артрите, пиелонсфрите и других нефропатиях, сахарномдиабете, аллергиях [1, 3-10]. Данные заболевания являются показателемвысокого риска вертикальной передачи энтеровирусной инфекции отматери к плоду, причем вертикальная передача инфекции от одногопоколения хозяина к другомушироко распространена для большинства вирусов, персистирующихв организме хозяина (вирусы простого герпеса, краснухи, цитомегало-,энтеровирусы) [11] Известно, что в патогенезе повторных самопроизвольныхвыкидышей и преждевременных родов существенная роль принадлежит аутоиммунным состояниям [12-14].В то же время в этиологии большинства аутоиммунных процессов ведущаяроль отводится инфекционным факторам, в частности вирусной инфекции.По данным В.Б. Семенова и соавт.[15, 16], более 40 вирусов (вирусыгриппа, аденовирусы, энтеровирусы) индуцируют различные неспецифическиеизменения иммунного ответа. Так, в современную классификацию аутоиммунныхболезней, для которых доказана этиологическая связь с хроническойКоксаки-вирусной инфекцией, входят миокардиты, кардиомиопатии,ревматизм, сахарный диабет и другие заболевания [17].
Известно, что для лечения этой патологии восновном применяется иммуносупрсссивная (например, кортикостероиды)терапия, которая имеет побочные эффекты и осложнения. Вто же время при проведении глюкокортикоиднойтерапии у пациента может наблюдаться обострение очагов хроническойинфекции, связанное с угнетением продукции иммунных и естественныхантител, подавлением неспецифической реактивности. Естественнаянеспецифическая иммуносупрессия, наблюдающаяся по время беременностии обеспечивающая иммунологическую толерантность материнского организмав отношении плода [18-20], также создаст дополнительные условиядля активации эндогенной вирусной инфекции, трансплацентарнойпередачи вируса плоду и различным осложнениям в течение беременности.
Кроме того, неблагоприятные факторы (переохлаждение,стресс, интоксикации, сопутствующие острые заболевания, применениеантимикотических препаратов, оперативные вмешательства) могугнарушить равновесие между вирусом и защитным иммунологическиммеханизмом и спровоцировать активацию эндогенной вирусной инфекциис тяжелыми последствиями для матери и плода.
Все указанные обстоятельстваосложняют процесс подготовки к зачатию, акушерскую тактику ведениябеременности в связи с возможностью возникновения таких осложнений,как угроза прерывания беременности, плацентарная недостаточность,гибель эмбриона и плода.
При наличии в анамнезематери самопроизвольных выкидышей, мертворождсиий и таких осложненийбеременности, как угроза самопроизвольноговыкидыша, был установлен высокий риск вертикальной передачи энтеровирусов,преимущественно вирусов Коксакн [1 Ц. Однако прямые доказательстваучастия различных вирусов (в частности, вирусов Коксаки) в этиологиипривычного невынашивания в доступной литературе немногочисленны.
Цель исследования - установить связьпривычного невынашивания беременности с наличием у женщины персистентнойформы энтеровирусной инфекции, а также разработать методы профилактикии тактику ведения пациенток с привычным невынашиванием до и вовремя беременности.

Материалы и методы исследования

С целью подготовкик беременности было обследовано 120 женщин, обратившихся в научно-поликлиническоеотделение Центра по поводу привычного невынашивания, при этомобследование проводилось по общепринятой в НЦ АГиП РАМН схеме:измерение базальной темперачуры в течение 3 менструальных циклов,бактериологический посев из цервикального канала, анализ кровина содержание гормонов по циклу (пролактин, кортизол, ЛГ, ФСГ,эстрадиол, тестостерон, прогестерон), анализ мочи на 17-КС, анализкрови на наличие аутоантител (ВА, анти-ХГЧ), гемостазиограмма,гистеросальпингография по показаниям, спермограмма мужа, генетическоеконсультирование. Ультразвуковая биометрия вне беременности включалаизмерение размеров матки и яичников, исследование эндометрия,при этом обращалось внимание на величину внутреннего зева, полостиматки (длину, ширину) и структуру эндометрия, наличие внутриматочныхсинехий, аномалий развития матки.
Исследование системы гемостаза включало определениеконцентрация фибриногена с помощью метода Рутберга, исследованиетромбоэластограммы крови. Для оценки внутрисосудистого тромбообразованияопределяли наличие растворимых комплексов мономеров фибрина. Крометого, проводилось определение количества и агрегации тромбоцитовв периферической крови.
Исследование ферментного статуса, который характеризуетактивность окислительно-восстановительных реакций в организме,включало определение активности сукцинатдегидрогеназы (СДГ) иа-глицерофосфатдегидрогеназы (аГФДГ) лимфоцитов периферическойкрови количественным методом [21,22].
Во время беременности для оценки внутрисердсчнойгемодинамики плода с 15-16-й недели беременности производили допплероэхокардиографию.Для оценки состояния плода, диагностики гипоксии в антенатальном,при сроке беременности более 32 нед, и перинатальном периодахпроводили непрямую (наружную) кардиотокографию.
В результате проведенного обследования из 120обратившихся женщин дальнейшее обследование и подготовка к беременностибыли проведены 51 женщине с привычным невынашиванием беременностив анамнезе. Основным критерием отбора для включения в основнуюгруппу явилось наличие изменений в системе гемостаза по типу гиперкоагуляциии/или гиперагрегации тромбоцитов.
Специальные методы исследования были примененыдля диагностики вирусных инфекций. Диагноз персистентной энтеровируснойинфекции ставили на основании повторных (с интервалом 3-12 мес)результатов вирусологического обследования путем идентификациив клетках осадка мочи антигенов энтеровирусов. Параллельно у обследуемыхпроводилась идентификация вирусов простого герпеса, цитомегалии,краснухи, кори, гриппа, респираторно-синцитиального методом непрямойиммунофлюоресценции (РНИФ). Кроме того, учитывая интенсивностьспецифического свечения, количество клеток, содержащих вирусныйантиген, определяли морфометрический показатель активности вируснойинфекции [22]. Вирусологическое обследование проводили женщинамс привычным невынашиванием при первичном обращении, а также вдинамике лечения при подготовке к зачатию и повторно во времябеременности.
В анамнезе у женщин основной группы (51 пациентка)было 234 беременности, 183 из которых закончились самопроизвольнымивыкидышами, преждевременными родами, 9 своевременными родами (3ребенка были здоровы).
Для наблюдения все пациентки были разделенына 3 группы. В 1-ю группу было включено 16 женщин, которым с цельюподготовки к беременности был проведен курс эндоваскулярного лазерногооблучения крови (ЭЛОК) по стандартной методике [23], во 2-ю группу- 10 женщин, получавших иммуноглобулин внутривенно до беременности.В качестве базисной все пациентки получали метаболическую терапию[24]. В 3-ю группу было включено 26 женщин, которым проводиласьтолько метаболическая коррекция энергетического обмена до беременности.
Во время беременности лечебные мероприятияу всех женщин различались лишь сроком назначения иммуноглобулина:пациентки 1-й группы получали иммуноглобулин смомента появления признаков угрожающего выкидыша, пациентки 2-йи 3-й групп с началом беременности, в связи с чем они были объединеныв группу 2.
Контрольную группу для вирусологического, цитохимическогообследования составили 24 здоровые женщины - матери 2 и болеедетей, не имеющие самопроизвольных выкидышей в анамнезе.

Видео: Роль тромбофилии и иммунных нарушений в невынашивании беременности

Результаты обследования

Диагнозперсистентной (хронической) энтеровирусной инфекции был выставленв результате комплексного обследования пациенток, обратившихсяв НПО НЦ АГиП РАМН по поводу привычного невынашивания.
При проведении анализа заболеваемости у пациентокс привычным невынашиванием хронические болезни, в том числе дваи более заболевания, выявлены у 95,8% женщин, из них 3 - у 40%,а 4-у 15,8% женщин, в контрольной группе хронические болезни выявленыу 58,3% женщин, в том числе 2 лишь у 8,3% обследованных.
Посезонный анализ связи самопроизвольных выкидышейс эпидемическим подъемом энтеровирусных, острых респираторныхзаболеваний и Гриппа не выявил увеличения количества прерываниябеременности в осенне-зимний и летний периоды.
Клинико-лабораторное обследование, направленноена выявление основных звеньев патогенеза невынашивания, позволилоустановить, что в привычном невынашивании существенная роль принадлежитаутоиммунным процессам, выявленным у 76,5% обследованных до беременности,эндокринопатиям, в том числе недостаточности лютеиновой фазы (31,4%),гиперандрогении (15,7%), что еще раз подтверждает, что привычноеневынашивание - мультифакториальная патология [25].
На основании вирусологического обследованиядо беременности у всех пациенток была выявлена смешанная вируснаяинфекция: первое место по частоте обнаружения принадлежало энтеровирусам,в том числе Коксаки А (98,0%), Коксаки В (74,5%) и энтеро 68-71(47,1%). Параллельное обследование пациенток на представительнуюгруппу других широкораспространенных вирусов позволило у большинстваженщин обнаружить вирусы цитомегалии (60,8%), кори (60,8%), простогогерпеса (56,9%), краснухи (43,1%) и гриппа С (43,1%) и др. Приэтом все вирусы встречались только в ассоциации с энтеровирусами.Таким образом, для всех женщин с привычным невынашиванием былахарактерна смешанная вирусная инфекция.
При повторном вирусологическом обследовании,проведенном с интервалом от 3до 12 мес, выявлена персистенция энтеровирусов у всех обследованныхженщин.
У всех женщин с привычным невынашиванием беременностибыли выявлены изменения ферментного статуса лимфоцитов периферическойкрови: снижение активности СДГ и a-ГФДГ, что характерно для хроническойэнтеровирусной инфекции [11,26].
Подготовка к планируемой беременности проводиласьна протяжении нескольких месяцев (как правило, от 3 до 6 мес)и состояла из ряда этапов. Учитывая наличие у женщин с привычнымневынашиванием признаков гистотоксической гипоксии, связаннойс персистенцией токсигенных вирусов (Коксаки А и В, кори, гриппаС), пациентки получали тера пию, направленную на коррекцию энергетическогообмена, путем проведения курсов метаболической терапии на протяжениивсего срока подготовки к беременности, проводившегося под цитохимическимконтролем. Причем цитохимическое обследование и индивидуальныекурсы метаболической терапии при подготовке к беременности супругиполучали и отцы будущих детей.
Анализ эффективности ЭЛОК при подготовке кбеременности, который был проведен 16 женщинам, показал, что через2-3 нед после проведения курса лазерной терапии у большинстваженщин произошла нормализация параметров тромбоэластограммы, клеточногозвена иммунитета, восстановился ферментный статус лимфоцитов периферическойкрови. В течение 3-4 нед после курса ЭЛОК отмечалось некотороеповышение активности вирусурии. По-видимому, такое действие лазерногооблучения связано с активацией репродукции вируса в организмехозяина и его разрушающим действием на клеточные мембраны лимфоцитови других форменных элементов и выбросом в кровь вирусов, содержащихсяв этих клетках.
С целью подготовки к беременности и профилактикиинфекционных осложнений на ранних сроках беременности женщинам2-й группы проводилась терапия иммуноглобулином. Было установлено,что применение иммуноглобулина с целью подготовки к беременностии профилактики инфекционных осложнений на ранних сроках беременностинедостаточно эффективно: после иммуноглобулинотерапии отмечалосьдостоверное снижение экскреции вирусных антигенов, продолжающеесялишь 2-4 нед, не было положительных сдвигов в системе гемостазаи отсутствовали положительные сдвиги и в ферментном статусе лимфоцитовпериферической крови. Учитывая крайне отягощенный анамнез женщинс привычным невынашиванием и связанное с этим снижение фертильности,применение иммуноглобулина целесообразнее проводить в ранние срокибеременности.
Пациентки 3-й группы на протяжении 3-14 месполучали только метаболическую коррекцию энергетического обменапод динамическим цитохимическим наблюдением, антиагрегантную иантикоагулянтную терапию.
Кроме указанного лечения, направленного наснижение активности эндогенной вирусной инфекции, параллельноженщинам всех основных групп проводили патогенетическую терапиюпо индивидуальным показаниям. При гипофункции яичников назначалициклическую гормональную, витаминотерапию, при снижении фертильности- стимуляцию овуляции клостильбегитом.
При обнаружении патогенной флоры влагалищапроводили антимикробную ипротивовоспалительную терапию с учетом чувствительности микрофлорык антибиотикам, с последующим применением эубиотиков до нормализациимикрофлоры влагалища.
Кортикостероиды мы назначали при установлениифакта беременности по данным качественных тестов на беременностьи базальной температуре.
Нормализация показателей гемостазиограммы,восстановление ферментного статуса лимфоцитов, снижение активностивирусной инфекции на фоне метаболической терапии служили показаниемк разрешению беременности.
В результате проведенной подготовительной терапиибеременность наступила у 46 из 51 наблюдавшейся женщины.
Несмотря на выявленные возможные причины невынашиваниябеременности, длительную подготовку к зачатию женщин основнойгруппы, с проведением патогенетически обоснованной терапии с моментанаступления беременности, основным осложнением течения гестациибыли возобновление патологических гемостазиологических нарушенийи угроза прерывания. Подбор терапии в процессе беременности проводилсястрого индивидуально, с учетом основных звеньев патогенезапривычного невынашивания, возникающих осложнений и срока беременности.
Основным принципом проводимой терапии являлосьлечение угрожающих беременности осложнений, проведение раннейпрофилактики плацентарнойнедостаточности, а также лечебно-профилактических мероприятийдля предупреждения активации вирусной инфекции.
С наступлением беременности тактика веденияпациенток различалась сроками назначения первого курса терапиииммуноглобулином. В связи с этим пациентки 2-й и 3-й основныхгрупп были объединены в одну 2-ю группу. Пациенткам 1-й группы,прошедшим курс ЭЛОК перед беременностью, лечение иммуноглобулиномпроводили при появлении признаков угрозы прерывания. Пациентки2-й (объединенной) группы получали иммуноглобулип с момента установленияфакта беременности по данным базальной температуры и качественноготеста на беременность, на основании обнаружения р-субъединицыХГ в моче. Для лечения применяли высокоочищенный человеческийиммуноглобулин для внутривенного введения в дозе 25 мл, что соответствует1250 мг иммуноглобулина G, 3 раза через 1-2 дня. За 20 -30 миндо введения иммуноглобулина назначался прием антигистаминных препаратов.Зарубежные авторы, применяющие иммуиоглобулин при лечении женщинс привычным невынашиванием во время беременности, назначают болеевысокие дозы препарата от 400 мг/кг 3 курса (L. Can-eras, 1988)до 2000 мг/кг ежемесячно (J. Arnout и соавт., 1994). Однако благоприятныйисход беременности при назначении высоких доз иммуноглобулинаколеблется от 62% (С. Coulam,1995) до 82,4 % (A. Perino и соавт,1993). Назначение иммуноглобулина в комплексе с другими мероприятиямипозволяет добиться благоприятного исхода беременности в 84-87%случаев.
Необходимо отметить, что во время беременностиу всех женщин были обнаружены аутоаититела (ВА и/или аитиХГЧ)в крови вне зависимости от их наличия до беременности и все пациенткиполучали иммуносупрессивную терапию.
Женщины с анти-ХГЧ антителами получали 2,5-15мг преднизола со 2-3-го дня подъема ректальной температуры в фертильномцикле. Пациентки с антифосфолипидным синдромом получали преднизолс первых недель беременности также в индивидуально подобраннойдозировке.
Строгий контроль (1 раз в 2 нед) за показателямитромбоэластограммы позволил вовремя проводить антикоагулянтную(гепарин) и антиагрегантную (реополиглюкин, курантил, аспирин)терапию и способствовал профилактике плацентарной недостаточности.
С целью выявления активности вирусной инфекции,особенностей ферментного статуса лимфоцитов у беременных с привычнымневынашиванием проводилось динамическое вирусологическое, цитохимическоеобследование.
При анализе результатов вирусологического обследованиявыявлено достоверное повышение активности эндогенной вируснойинфекции у всех беременных с привычным невынашиванием в анамнезе.Отмеченное на этом фоне нарушение показателей ферментного статусалимфоцитов периферической крови (СДГ, a-ГФДГ) свидетельствовало о гистотоксическойгипоксии, индуцируемой вирусами.
С целью профилактики активации вирусной инфекции,ранней профилактики плацентарной недостаточности всем женщинамво время беременности назначали индивидуально подобранные на основаниицитохимического анализа курсы метаболической терапии. Выявленнаяв течение беременности гистотоксическая гипоксия, по результатамцитохимического анализа, служила показанием к назначению иммуноглобулинотерапии.
Кроме специфической терапии, пациентки получалиспазмолитики (Спазмол), общеукрепляющую терапию, соблюдали лечебно-охранительныйрежим. При явлениях угрожающего самопроизвольного выкидыша, хирургическойкоррекции истмико-цервикальной недостаточности и в сроки 37-38нед также проводилось лечение внутривенным введением нормальногочеловеческого иммуноглобулиназа.
Применение иммуноглобулина сопровождалось достовернымснижением активности вирусной инфекции на протяжении 2-4 нед.
Анализ течения, исходов беременности и родовпоказал, что в 1 -и группе беременность завершилась благополучноу 86,7% пациенток, а во 2-й группе -у 87%.
Родилось 39 жизнеспособных детей, и 1 ребенокиз 1-й группы умер на третьи сутки жизни. У 22 (55%) детей, рожденныхженщинами с невынашиванием беременности, были выявлены признакихронической внутриутробной вирусной инфекции: внутриутробная пневмония(у 4,9%), генатомегалия и гепатоспленомегалия (у 19,5%)- по даннымУЗИ, синдром гипервозбудимости (у 24,4%), врожденный порок сердца(у 4,9%)- 3 беременности закончились самопроизвольными выкидышами.
Внутриутробная вирусная инфекция, выявленнаяу новорожденных от матерей с привычнымневынашиванием в анамнезе, была подтверждена при вирусологическомобследовании у всех обследованных детей (обследование проводилосьна 1-е- 3-е сутки жизни ребенка).
Таким образом, комплексное многократное обследованиеженщин с привычным невынашиванием вне и во время беременностипозволило установить этиологическую связь привычного невынашиванияс хронической формой вирусной, в том числе энтеровирусной (преимущественноКоксаки А и В) инфекцией. Активация эндогенной энтеровируснойинфекции во время беременности и внутриутробная инфекция плода,по-видимому, являются одними из ведущих этиологических факторовнарушений, которые могут привести к неблагоприятному исходу беременности.
Литература:

1.ЛозовскаяЛ.С.КоноплеваТ.Н.Ледина, АВ., Зубкова И.В.//Акуш. и гин. 1996- 4:18-21.
2. Overall J.C.,Gasgov A.//J.Pediatr 1970-77(2): 315-33.
3. Когут Е.П. Лозовская Л.С, Жердева АИ. идр.//Вопр. вир. 1981- 4:446 - 52.
4.Коноплёва ТН.//Дисс.. канд.мед. наук. М..1991.
5. Лозовская Л.С., Соболева ВД..Дуб Н.В. и др//Вопр.вир. 1983- 28(6): 698-701.
6. Лозовская Л.С., Соболева ВД., Попова ПА.,Надеждина Е.А//Вестн. АМН СССР. 1978:7:58-67.
7. Лозовская Л.С, Соломатина ИИ, Руденко ЛМ.и др.//Вопр.охрмат. 1987:5:45-9.
8.Руденко Л.М.//Дисс-. канд.мед. наук. Томск,1987.
9.Burch GE., De Pasquale NP.//JAMA 1965- 192:701-4.
10.Burch GЈ.,HarbJ.,Hiramoto Y.//HamPathol1975- 1: 120-5.
11. Лозовская Л.С., Зубкова ИВ., Хелленов ЭА.и др//Вопр.вир. 1993- 38(5-6): 218-22.
12.КидралиеваА.С.//Автореф дисс-канд.мед. наук.М.1994- 31.
13. Lubbe WF. Lupus anticoagulant and pregnancy.//AmJOb/Gyn 1985- 15 (3): 32 2-7.
14. TulppalaM., Palosuo T.,Ramsay T. Et al.//HumRep1993- 8(5): 764-70.
15. Семенов Б.Ф.,Гаврилов ВИ.//ЖМЭИ 1974- 1:12-8.
16. Семенов Б.Ф. Каулен Д.Р., Бачандин ИГ.Клеточные и молекулярные основы противовирусного иммунитета.//М.-М.1982- 239.
17. Насонов ЕЛ.//Клин.мед. 1990- 68(7): 3-8.
18.ГoвaллoBA. Иммунология и репродукция //M,1987:304.
19. Петров РВ., Сотникова НЮ, Бабакова ЛИ.и др.//Акуш..и гин.1986:12:9-10.
20. Ройт А Основы иммунологии //Пер. с анг.М,1991:328.
21. Нарциссов РЛ .//Архив анат. гистол., эмбриол.1969- Вып.5: 85-91.
22. Прогнозированиеи дифференциальная этиологическая диагностикаврожденных вирусных инфекций.Методические рекомендации. ЛозовскаяЛ.С.,Шшценко ВМ., Хелленов ЭА. и др. М., 1992- 25.
23. Сидельникова В.М., Абубакирова А.М., ЛединаAB,Xлыcтoвa Т.Г..//Ceминар: "Гравитационная хирургия крови в акушерстве, гинекологии и клиническоймедицине". Тез. докл.М, 15-19 января1996:58-9.
24. Шиценко ВМ.//Автор. дисс. д-ра мед. наук.М, 1988- 43.
25. Сидельникова ВМ. Невынашиванние беременности//М.-М. 1986- 237.
26. Богач ВВ., Брауде НА, Катосова РЛ и др.//Бюлл.эксп. биол. 1986- 1:18-20.
27. Carreras L.O.,Peres CM., Vega H.K., CasavillaF.//Lancet 1988:2:393-4.
28. Coulam CB, Krusa L., Stern J., BustilloM.//AmJ Rep im. 1995- 35(6): 333-7.
29. PerinoA., Магсеnо К, Bavetta К. et al.//ItJ Gyn Ob 1993- 5(4): 119-24.