Акушерство и гинекология-

Ключевыеслова: невынашивание, вирусы, внутриутробная инфекция, аутоиммунныереакции, сосудистые поражения.
Среди факторов, неблагоприятно влияющих на исход беременности,одно из первых мест принадлежит вирусным инфекциям. В частности,внутриутробная вирусная инфекция может стать причиной гибели плода,неразвивающейся беременности, самопроизвольного выкидыша. Обычноэту патологию авторы связывают с ОРЗ, гриппом, корью, паротитом,полиомиелитом и острой Коксаки-вирусной инфекцией, перенесеннойженщиной во время беременности [1-4].
Решающим факторомв характере поражения, связанного с внутриутробной инфекцией,является период, во время которого произошло заражение эмбрионаили плода. Наиболее высока чувствительность к вирусным и бактериальныминфекциям, гипоксии и другим повреждающим факторам среды у плодана ранних стадиях внутриутробного развития, когда происходят процессыимплантации, онтогенеза и плацентации [5]. Тяжесть поражения,локализация процесса, возможность реализации инфекции в виде болезнимогут быть обусловлены степенью вирулентности, массивностью инфицированияи тропизмом возбудителя к тканям и органам, путями проникновениявозбудителя, способностью организма матери с помощью иммунныхреакций предотвратить заболевание плода или обеспечить менее тяжелоеего течение, а также способностью самого плода к осуществлениюиммунного ответа [5, 6]. В период эмбриогенеза вирусные инфекциипредставляют наибольшую опасность для плода в связи с тем, чтовозбудители инфекции размножаются более интенсивно в клетках свысоким уровнем метаболизма, например, в тканях развивающегосяэмбриона [5].
Течение беременности,патология развития эмбриона и плода при гриппе (первые сообщенияоб этом появились еще в 1919 г.), краснухе, кори, паротите, энтеровирусной,цитомегаловирусной, парвовирусной, герпетической инфекциях, СПИДеизучены наиболее полно [7-13], при этом острые вирусные инфекции,как правило, являются причиной спорадических самопроизвольныхвыкидышей [14, 15].
В зависимости отпродолжительности пребывания вирусов в организме различают несколькоформ их взаимодействия, одной из которых является длительное (персистенция)пребывание вируса.
Ведущим механизмомв патогенезе персистентных вирусных инфекций является выраженноеиммуносупрессивное действие вируса на организм плода и новорожденного,когда его собственные иммунокомпетентные органы еще не окончательносформированы [16]. В результате этого формирующаяся толерантностьявляется основным условием вертикальной передачи вирусов и развитияхронической вирусной инфекции [17], которая может проявиться ввиде отсроченной патологии [18, 19].
Многие вирусы (гриппа,кори, краснухи, СПИДа, адено-, онкорнавирусы) проявляют иммунодепрессивноедействие, в основном связанное с ингибированием Т-системы иммунитета[20], что и обеспечивает персистенцию вирусов в макроорганизме[21]. Вирусы Коксаки также обладают иммуномоделирующим эффектом,что и определяет феномен персистенции энтеровирусов [22, 23].В то время, когда равновесие между вирусом и защитными силаминарушается, происходит активация вирусной инфекции. У практическиздоровых беременных также возможно наличие персистенции различныхвирусов. Клинически это может не проявляться, но представляетопасность для развивающегося плода, поскольку эмбриональные ткани,как указывалось, особенно чувствительны к действию вирусов [5,6]. Неблагоприятные факторы: переохлаждение, стресс, интоксикации,сопутствующие острые заболевания, оперативные вмешательства, применениеантимикотических препаратов, глюкокортикоидов - могут нарушитьравновесие между вирусом и защитным иммунным механизмом и спровоцироватьактивацию инфекции с тяжелыми последствиями для матери и плода.
Роль персистентнойвирусной инфекции как причины самопроизвольных выкидышей, внутриутробнойгибели плода описана при герпетической, парвовирусной, цитомегаловируснойинфекции [4, 24]. Кроме того, было показано, что у женщин с самопроизвольнымивыкидышами достоверно чаще, чем в контроле, выявляются антителак респираторно-синтициальному вирусу и вирусу паротита [25]. Влитературе обсуждается вопрос о роли энтеровирусных, в частностиКоксаки-вирусных, инфекций в этиологии самопроизвольных выкидышей[26, 27].
Энтеровирусы (родЕпtеrovirus) - небольшие 25-27 нм РНК-содержащие, входящиев семейство Picornaviridae (от рiсо - маленький, RNA - РНК), эфиро-и кислотоустойчивые вирусы с кубическим типом симметрии. Род энтеровирусовпредставлен следующими группами: вирусы Коксаки А [24 типа), КоксакиВ (6 типов), ЕСНО (34 типа). Вновь выделенным энтеровирусам даетсяпорядковый номер, начиная с 68, последний, энтеро-72, являетсявозбудителем гепатита А [28, 29]. Кроме этого, у человека энтеровирусывызывают полиомиелит и другие острые инфекционные заболевания:асептический менингит и менингоэнцефалит, миокардит, гриппоподобныезаболевания, лихорадку с желудочно-кишечным синдромом, миокардитноворожденных, острый гломерулонефрит и пиелонефрит [30-32].
Но, как правило, энтеровирусы являются возбудителями скрытойинфекции, а инфицирование ими не всегда сопровождается клиническивыраженным заболеванием, что зависит от свойств возбудителя иреактивности хозяина. Впервые данные о возможной персистенциивирусов Коксаки группы В были высказаны О. Виrch и соавт. [33-34],изучавшими пораженные участки миокарда у больных с застойной хроническойкардиомиопатией, погибших от основного заболевания. Позднее персистенцияэнтеровирусов, преимущественно вирусов Коксаки А и В была выявленапри ревматизме [35], а также рецидивирующем и хроническом миокардите[36]. Г.Д.Залесский [35] высказал предположение о длительной персистенцииданных вирусов в организме больных ревматизмом, а активацию ревматическогопроцесса связал с экзогенной стрептококковой инфекцией. ИсследованиямиЕ. П. Когут [36] установлено, что вирусы Коксаки А 18 являютсяэтиологическими агентами при инфекционно-аллергическом миокардите,а вирусы Коксаки АЗ - при интерстициальном миокардите. Кроме того,персистенция вирусов Коксаки А и В у больных ревматизмом [37],миокардитом [4], с патологией нервной системы [38] была отмеченаи другими исследователями. При этом выраженная кардиотропностьвирусов Коксаки была многократно подтверждена клиническими наблюдениямии данными экспериментальных исследований. Персистенция вирусовКоксаки обнаружена также у больных инсулинзависимым сахарным диабетом[39-40]. Многими учеными доказано участие энтеровирусов в развитииразличной патологии как у человека, так и при экспериментальныхисследованиях на животных или в культуре клеток [41, 42]. Так,в 1969 г. О. Вurch и соавт. [43] обнаружили антигены вирусов КоксакиB в почках у людей с пиелонефритом и нефросклерозом, которые протекалилатентно и были диагностированы только посмертно при гистологическомисследовании. Кроме того, энтеровирусы выделены при ряде другихзаболеваний, различающихся длительностью течения: миозите, дерматите,при поражении нервной ткани, менингите [32]. Л.С. Лозовской исоавт. [19] обнаружена персистенция вирусов Коксаки А и В у женщинс осложненным течением беременности, обострением хроническогопиелонефрита или острой инфекции мочевых путей при наличии в анамнезепиелонефрита и/или нефропатии различной степени тяжести. По даннымВ.В. Богача и Л.С. Лозовской [41] вирус Коксаки А 13 выделялсяиз сердца, печени, почек, мозга, селезенки, кишечника, скелетноймускулату-ры и крови зараженных животных в течение 6 мес, чтоподтвердило возможность персистенции вирусов Коксаки.
Первые публикациио внутриутробной Коксаки В вирусной инфекции появились в 50-хгодах. В 1956 г. S. Kibrick и K. Benirsche [44] описали случайвнутриутробного заражения вирусом Коксаки В ребенка, мать которогоперенесла острое заболевание непосредственно перед родами. У новорожденногос первых дней жизни наблюдалось лихорадочное состояние с летальнымисходом в 7-дневном возрасте. Патоморфологические исследованиявыявили менингоэнцефалит и миокардит. Диагноз был подтвержденвирусологически (вирус Коксаки В3 был выделен из спинного мозга,в культуре тканей почечных клеток).
В.В. Ритовой и соавт. [45] на основании вирусологическихи серологических исследований материалов от родильниц с явлениямиострых респираторных инфекций и их новорожденных, а также в результатеизоляции вирусов Коксаки В2 и В3 из органов (тканей мозга и сердца)детей, умерших в первые дни жизни, была доказана возможность трансплацентарнойпередачи этих вирусов, подтвержденная и в эксперименте на животных.В дальнейшем внутриутробное заражение плодов при острой формеинфекции у матери и трансплацентарная передача вирусов Коксакибыли описаны мно-гими авторами. При этом заражение плода, какправило, сопровождалось преимущественным поражением ЦНС, сердца,печени и поджелудочной железы, в большинстве случаев с развитиемгепатоэнцефаломиокардита, миокардита, характеризовалось тяжелымтечением, как правило, с летальным исходом [46-48]. У беременных,перенесших заболевание в ранние сроки беременности, по даннымряда авторов, энтеровирусы вызывают гибель эмбриона или плода,самопроизвольные выкидыши, недоношенность [9, 27].
Однако высокийриск врожденной энтеровирусной инфекции, как правило, определяетсяне острым энтеровирусным заболеванием, перенесенным матерью вовремя беременности, а наличием у женщины персистентной формы энтеровируснойинфекции. К показателям высокого риска вертикальной передачи инфекцииотносятся различные хронические болезни матери, самопроизвольныевыкидыши, мертворождения, а также такие осложнения беременности,как угроза прерывания, гестоз [26]. В 1978 г. Л.С. Лозовской исоавт. [49] опубликованы данные об этиологической связи с КоксакиА13 вирусной инфекцией врожденных пороков сердца, ревматизма,дистрофических изменений миокарда у детей с хроническим тонзиллитом.Описан случай поражения миокарда вирусом Коксаки А13 у 5-месячнойдевочки, которое связывают с вертикальной передачей и длительнойперсистенцией вируса Коксаки А13 в семейном очаге (старшая сестрадевочки умерла от миокардита в 2-месячном возрасте). Кроме того,при вирусологическом исследовании из ткани сердца умершего ребенкас врожденным пороком сердца и эндомиокардитом был выделен вирусКоксаки А4. Таким образом, данное исследование свидетельствуето кардиотропности, о возможности вертикальной передачи и персистенциивирусов Коксаки А.
Л.М. Руденко [31]показано, что причиной хронического пиело- и гломерулонефритау детей являлась также персистентная Коксаки А и В вирусная инфекция.При этом заражение ребенка вирусами Коксаки произошло антенатально.В пользу вертикальной передачи вирусной инфекции в семьях больныхсвидетельствует преимущественная связь патологии ребенка с хроническимизаболеваниями матери и ее ближайших родственников. Е.П.Когут исоавт. [36] описали персистенцию вирусов Коксаки в семейном окружениибольных ревматизмом детей.
Установлено, что женщины, в анамнезе которых были самопроизвольныевыкидыши и другие перинатальные потери, значительно чаще, чемв популяции, страдали различными хроническими заболеваниями. Так,выявлена высокая частота самопроизвольных выкидышей у женщин сэндокринопатиями различного генеза, а также мертворождений притоксикозах второй половины беременности [50, 51], т. е. заболеваниях,этиологическая связь которых с Коксаки-вирусной инфекцией доказана.На основании этого высказана гипотеза об этиологической связипривычного невынашивания с энтеровирусами группы Коксаки.
Важную роль в патогенезеврожденной вирусной инфекции играет тканевая гипоксия. Попадаяв организм, вирусы становятся индуктором последней в антенатальномпериоде, а затем и в постнатальном. Перестройка биоэнергетикина анаэробное дыхание (гликолиз) сопровождается повышением активностирепликации вируса, а следовательно, и риска поражения эмбрионаи плода [52]. С одной стороны, гипок-сия может быть причиной повышенияинтенсивности вирусной репликации в организме плода и новорожденного,с другой - сама вирусная инфекция может индуцировать и/или усугублятьтканевую гипоксию в инфицированном организме [53]. В экспериментальныхисследованиях на уровне организма и клетки установлена способностьвирусов Коксаки А индуцировать нарушение энергетического обмена,конкретно подавлять активность a-глицерофосфат- и сукцинатдегидрогеназыв лимфоцитах крови [54, 55].
По мнению ряда авторов, аутоиммунным состояниям принадлежитведущая роль в структуре привычного невынашивания [56, 57]. Например,М. Тulрраlа и соавт. [58] при обследовании 63 пациенток с привычнымивыкидышами у 10% выявили антикардиолипиновые антитела, а такжедругие антитела у 43,3% женщин. Б.Ф. Семенов и соавт. [59] приводятданные о том, что более 40 вирусов индуцируют неспецифическиеизменения иммунного ответа на гетерологичные антиге-ны. Средитаких вирусов - вирусы гриппа, Коксаки. аденовирусы. При этомизменение антигенной структуры клеток хозяина, их гетерогенизация,происходит вследствие: а) индукции синтеза измененных белков винфицированной клетке, не входящих в структуру зрелого вирионаи здоровой клетки- б) изменения антигенной структуры клетки привзаимодействии с вирусными энзимами, в) изменения конфигурациибелковых и других высокомолекулярных структур при образованииустойчивого или обратимого соединения этих структур с вирусами.При этом на гетерогенизированные вирусом антигены организм реагируеткак на чужеродные. На-личие в структуре гетерогенизированных клеточныхмембран антигенов, сохраняющих детерминанты нормальной клетки,позволяет отнести их к аутоантигенам, а иммунную реакцию к аутоиммунным[17]. Считают, что клеточные иммунные реакции при вирусной инфекциинаправлены не против вирусных антигенов, а против инфицированныхвирусом тканей и в конечном счете ведут к отторжению инфицированныхтканей [60].
В настоящее время для лечения аутоиммунных состояний восновном применяется иммуносупрессивная терапия, которая, с однойстороны, уменьшает аутоагрессию, а с другой - может вызвать рядосложнений. Усиление общей и локальной физиологической супрессивнойактивности при беременности (Т-лимфопения, снижение количестваТ-хелперов и повышение количества Т-супрессоров, снижение содержанияВ-лимфоцитов, повышение количества 0-лимфоцитов, отмеченное вработах Р.В. Петрова и соавт. [61], В.А. Говалло [62]), направленноена становление и поддержание иммунологической толерантности материнскогоорганизма по отношению к плоду, также способствует активации латентнойвирусной инфекции и заражению плодного яйца.
Одним из важнейшихфакторов, приводящих к невынашиванию беременности, вызванным длительнойперсистенцией вирусов, является активация различных звеньев системыгемостаза, приводящая к развитию неспецифической ответной реакции,проявляющейся хронической формой ДВС-синдрома [41]. Интерес представляютсообщения о сосудистых поражениях при Коксаки-вирусных инфекциях.Описа-ны поражения коронарных сосудов и аорты при экспериментальномзаражении мышей вирусом Коксаки В4 с развитием системного флебитаи артериита. При этом и в стенках сосудов возникали репаративно-деструктивныепроцессы [63]. Происходящее при этом разрушение основной мембраныстенок сосудов, обусловленное повреждением эндотелия лизосомальнымиэнзимами и активированным комплементом, приводило к активацииXII фактора (Хагемана) свертывающей системы и развитию гиперкоагуляции[64, 63].
Известно, что гиперкоагуляция,обусловленная рефлекторным освобождением тромбопластина из стеноксосудов, усиливается при гиповолемии, гипоксии, ацидозе, на фонекоторых еще более активизируется вирусная инфекция. В сообщенииЕ.Б. Красовского и В.И. Козловой [65] описаны связан-ные с вируснойинфекцией различные формы плацентитов. Ультраструктурные измененияпри вирусном плацентите выявлены на всем протяжении синцитиокапиллярноймембраны хориальных ворсин: микроворсинах, цитоплазме трофобласта,эндотелии и перицитарных кровеносных капиллярах. Аналогичные изменениябыли выявлены при гистологическом исследовании плацент при самопроизвольныхвыкидышах, а именно: обнаружены признаки длительного воспаленияв виде париетального децидуохориоамнионита и плацентарного хориоамнионита[66].
Таким образом,персистентная вирусная, в том числе энтеровирусная, инфекция можетпринимать участие в возникновении аутоиммунного процесса, гемостазиологическихнарушений, которые могут приводить к самопроизвольным выкидышам,гибели плода и заболеваниям новорожденного.
Литература:

1. Малевич Ю.К., Коломиец А.Г.//Материалы науч.сессии Бел. - Минск,1983- 35-6.
2. Цинзерлинг А.В., Шастина Г.В.//Вопр. охр.мат.1988-4: 34-8.
3. Чистякова М.Б., Васина А.Г.//Вопр.охр.мат. 1978- 11: 51-5.
4. Overall J.C.-1981- W.B.S.C. 684-711.
5. Трофимова Н.М., Ритова В.В.//Акуш. и гин. 1976- 11: 1-4.
6. Ивановская Т.Е.//Архив патол. 1990- 53(6):29-33.
7. Демидова С.А. и др.//М.-М.-1976- 167.
8. Зуев В.А., Шевченко А.М.//Минск, 1986- 318-20.
9. Alelsson C. et al.//J Med Vir 1993 Apr- 39(4):282-5.
10. Atmar R.L.,Englung J.A.,Hammill H.//Сl InfDis. 1992- 14(1): 217-26.
11. Re M.C. et al. //Diag. M/b Inf Dis.1992-15(6): 553-6.
12. Taino E.,Hanninen P., Gronroos M.//ActaOb/gyn.Sc. 1985- 64(2): 167-73.
13. Ueda K., Tokugawa K.,Kusuhara K.//Ear HumDev 1992 Jun-Jul- 29(1-3): 131-5.
14. Cook SM., Himebaugh KS., Frank TS.//DiagMol Path 1993- 2(2): 116-9.
15. Watts D.H., Eschenbach D.A.//Semin ReprodEndocrinol 1980- 6: 205-16.
16. Зуев В.А.//Клин.мед. 1988- LXVI(11): 11-9.
17. Лозовская Л.С. //М.-1973- 244.
18. Гутман Н.Р., Соловьев В.Д.//Вопр. вирусол. 1967- 4: 434-9.
19. Лозовская Л.С. и др.//Акуш. и гин. 1995-2: 26-30.
20. Анчева М.Н., Вархотина М.Ф., Гамбург В.П.//Вопр. вирусол. 1975- 2: 132-8.
21. Семенов Б.Ф., Гаврилов В.И. // ЖМЭИ 1974- 1: 12-8.
22. Бочаров А.Ф., Бочаров Е.Ф.//Новосибирск: Наука 1979- 151.
23. Бочаров Е.Ф.//Бюлл.Сиб.отд. АМН СССР. 1983-5: 91-6.
24. Shjoldebrand-Sparre et al//BJOG.2000 Apr-107(4): 476-80.
25. Irvine L.M. et al.//Fems micr Im 1990- 64(1):23-8.
26.Лозовская Л.С. и др.//Тез.док.Об.н-пр.кон.дет.ак.гин. ЛССР. Рига,1986- 141-3.
27. Вasso N.G. et al.//Ac.Vir.Praha.-1990, Feb-34(1): 49-57.
28. Эволюция вирусов /АМН СССР. Жданов В.М. //М.- М. 1990- 367.
29. Яворовская В.Е., Саратиков А.С. Томск. 1974- 133.
30. Общая и частная вирусология. Под ред. Жданова В.М. и ГайдамовичаС.Я. Т2, 1982- 520.
31. Руденко Л.М. Дисс... канд.мед.наук. Томск, 1987.
32. Серап В.Р.-Тарту 30-31 октября 1987.- Тезисы конф. 153-4.
33. Burch G. E., Garlson F.D.,Davies J. N. etal.//Nat Conf Car 1964- 2: 444-500.
34. Burch G.E., Harb J., Hiramoto Y. 1975- 1:120-5.
35. Залесский Г.Д.//Сб.тр.Новосиб.мед.ин-та,Т.47.-Новосибирск, 1966-13-69.
36. Когут Е.П.//Автор. дисс....канд.мед.наук,Хабаровск, 1970- 24.
37. Chandy K.G.,John T.J.,Mukundan P. et al.//Lancet. 1979- 1: 381.
38. Peres Rodriguez A. et al//Mem Ins Osv CruzSep-Oct.1996- 91(5): 543-50.
39. Foulis-AK et al.//Diabetol. 1990 May- 33(5):290-8.
40. Tuszkiewich-MisztalE// Kind.Prax.1991 Mar-59(3): 88-91.
41. Богач В.В., Лозовская Л.С. // Биол. характеристика лабораторныхживотных. 1980- 321-2.
42. McLaren J., Argo E.,Cash P.// Electrophoresis1993- 14(1-2): 137-47.
43. Burch G.E., Harb J., Hiramoto Y.//J Urol.1974- 112(6): 714-22.
44. Kibrick S., Benirsche K.// New Engl J Med1956- 255: 883-9.
45. Ритова В.В., Оганесян О.Т., Егорова Е.С.//Акуш. и гин. 1967- 2: 32-7.
46. Goren A. et al.//Arch Dis Child 1989 Mar-64(3): 404-6.
47. Iwasaki T. et al.// Acta Pat jap 1985- 35(3):741-8.
48. Kibrich S., Benirsche K.//Pediatrics. 1958-22: 857-75.
49. Лозовская Л.С.// Вестн. АМН СССР, 1978- 7: 58-67.
50. Лазарева-Голикова А.Н.//Труды Благ. мед.института 1963- ТVI: 70-1.
51. Раисова А.Т.//Акуш. и гин. 1991- 6: 28-31.
52. Лозовская Л.С.//Вопр. охр. мат.1990- 2: 34-7.
53. Чулкова В.И.. Такунов Ф.С.//Тр. Мос. НИИпед.и дет.хир. 1980- Вып.15: 71-4.
54. Богач В.В. и др.//Бюл.экспер.биол. 1986- 1: 18-20.
55. Лозовская Л.С. и др.//Вопр. вирусол. 1993- 38(5-6): 218-22.
56. Lubbe W.F.//Am J Obstet Gynec 1985- 15(3):322-7.
57. Reece E.A. et al. //Am J Obt Gyn 1990- 163:162-9.
58. Tulppala M. et al.// Hum.Rep. 1993- 8(5):764-70.
59. Семенов Б.Ф., Каулен Д.Р., Баландин И.Г.//М.,М.1982- 239.
60. Hotchin J.//Am J Clin Path 1971- 56: 333.
61. Петров Р.В. и соавт.//Акуш. и гин. 1986-12: 9-10.
62. Говалло В.А. М., 1987- 304.
63. Ф.Феннер., Б.Мак-Оспен, Мимс С.-М., 1977.
64. Патеюк В.Г.// Дисс...д-ра. мед. наук, Чита, 1984.
65. Красовский Е.Б., Козлова В.И.//Вопр.охр.мат. 1978- 23(11): 79-80.
66. Маккавеева М.Ю., Ласица Н.Ф.//Акуш.и гин.1977- 4: 51-4.