Акушерство и гинекология- сравнительное исследование клинической эффективности протоколов стимуляциисуперовуляции с применением агонистов гонадотропин-рилизинг гормона

Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (АГРГ) в сочетаниис гонадотропинами начали использоваться для стимуляции суперовуляциив рамках вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) с середины80-х годов. К настоящему времени таким комбинированным схемамуправляемого фолликулогенеза отдается предпочтение большинствомспециалистов-репродуктологов.
На сегодняшний день синтезировано более 3000 аналогов ГРГ.Наиболее активными из них оказались декапептиды, у которых былизаменены аминокислоты в положении 6 и 10-й молекулы естественногогормона. Их биологическая активность превышает таковую у естественногоГРГ в 50-100 раз, а продолжительность действия зависит от методавведения и используемых растворителей.
Ввиду того, чтовсе декапептиды разрушаются кишечной пептидазой, их применяютинъекционно или интраназально.
После введения депо-формы аналогов ГРГ плазменный уровеньЛГ и ФСГ повышается в течение первых 2 дней, снижается до исходныхзначений к 3-му дню и на 8-й день достигает минимума, регистрируемогона протяжении действия депо-формы препарата. Вследствие паденияуровня гонадотропинов в крови возникает блокада функции яичниковс резким снижением уровня эстрадиола.
В соответствиис двухфазностью действия аналогов ГРГ в программах ЭКО используют2 принципиальные схемы: “короткую” и “длинную”. При “короткой”схеме введения аналоги ГРГ и ЧМГ назначают в ранней фолликулиновойфазе одновременно или ЧМГ вводят через 2-3 дня после первого введенияаналога ГРГ, т.е. в фазу активации гипофиза. Блокада аденогипофизавозникает уже после начала стимуляции суперовуляции гонадотропинами.Считают, что данная схема более предпочтительна для пациентокс ранее установленным “бедным” ответом на стимуляцию суперовуляции,так как начало введения ЧМГ приходится на фазу активации аденогипофизаи суммирование эффекта эндогенных гонадотропинов и экзогенно вводимыхЧМГ способствует развитию большего количества фолликулов. Даннаяконцепция, базирующаяся на предположении о полезности потенциированияэффекта гонадотропинов, по сути малоубедительна, поскольку в другихисследованиях было установлено, что у больных с ограниченным фолликулярнымрезервом попытки усиления действия гонадотропинов за счет увеличенияих назначаемой дозы и удлинения периода применения редко сопровождаютсяклиническим успехом.
При “длинной” схеме введение аналога ГРГ начинают в раннейфолликулиновой или середине лютеиновой фазы менструального цикла,а стимуляцию ФСГ или ЧМГ начинают после достижения блокады гипофиза.В условиях “длинного” протокола целесообразно вводить депонированнуюформу аналога ГРГ или начинать введение его дейли-формы в лютеиновуюфазу менструального цикла, поскольку в этом случае клиническиеэффекты подавления функции яичников выражены мягче, а фаза первоначальнойгиперактивации функции гипофиза проявляется менее ярко. Последнеевыражается в меньшей частоте образования фолликулярных кист яичникови в определенной мере снижает риск развития синдрома гиперстимуляциияичников (СГЯ).
Предполагается, что при использовании любой из перечисленныхсхем улучшению результатов стимуляции суперовуляции способствуетпредотвращение “паразитарного” выброса ЛГ в период использованияэкзогенных гонадотропинов, что обеспечивается предшествующей десенситизациейгипофиза аналогом ГРГ. Наиболее успешно эта задача решается приприменении “длинного” протокола.
Изучение эффективностиразличных схем стимуляции суперовуляции с использованием аналоговГРГ указывает на определенные преимущества “длинного” протокола,что, собственно, и является причиной его более частого применения.
Вопрос выбора лекарственнойформы аналога ГРГ в настоящее время решается в пользу современныхдепонированных препаратов, что обусловливается их способностьюдлительно поддерживать адекватную концентрацию активного веществав крови и тем самым позволяет отказаться от необходимости введенияподдерживающих доз. Сегодня фирмы-производители предлагают разныепрепараты депо-агонистов ГРГ, что делает актуальным сравнительныеисследования их клинической эффективности в программах ЭКО.
В контексте обозначеннойпроблемы нами были проведены исследования, ставившие целью сравнениеклинической эффективности депо-декапептила (“Ferring Pharmaceuticals”)и золадекса/гозерелина, (“Astra Zeneca”) в процедуре ЭКО, а такжесопоставление результатов использования этих протоколов с контрольнымиданными, полученными при применении схемы стимуляции суперовуляции,не предусматривающей применение аналогов ГРГ (т.е. использующейтолько гонадотропины в комбинации с клостилбегитом).
Для обеспечениякорректности проводимых сравнений осуществляли стандартизациюпротоколов стимуляции суперовуляции по следующим параметрам:
1) в группах сравненияоба препарата депо-аналоги ГРГ использовали только в “длинном”протоколе стимуляции суперовуляции, предусматривавшем их введениена 21-й день менструального цикла-
2) для стимуляции фолликулогенеза во всех группах использовалисопоставимые по активности и механизму действия препараты ЧМГ,а для индукции овуляции препараты ХГ. В контрольной группе гонадотропиныназначались в схеме с клостилбегитом;
3) все этапы процедуры ЭКО, связанные с гормональным иультразвуковым мониторинговым контролем созревания фолликулов,забором и инсеминацией ооцитов, инкубацией, отбором и переносомэмбрионов выполняли идентично у всех отобранных в исследованиебольных. Помимо этого, для обеспечения корректности сопоставляемыхрезультатов в каждую из обследуемых групп были включены больные,сопоставимые по возрасту и с одной и той же формой бесплодия -только трубно-перитонеальной, продолжительностью не более 5 лет.
Критерии, используемыепри отборе больных, а также стандартизация приемов проведенияпроцедуры ЭКО исключали влияние на результаты лечения каких-либодругих, не изучавшихся в данном исследовании факторов.
Таким образом, при сопоставлении результатов ЭКО у пациентокдвух групп сравнения между собой представлялась возможность объективногосравнения клинической эффективности золадекса и депо-декапептила.Сопоставление этих же данных с результатами, полученными при лечениипациенток контрольной группы, позволяло объективно сравнить клиническуюэффективность протоколов стимуляции суперовуляции с использованиеманалогов ГРГ и без их применения.

Материал и методыВ соответствиис целью и задачами работы было отобрано 109 историй болезни пациенток,проходивших в разное время терапию бесплодия с использованиемЭКО в ЦПСиР и отвечающих критериям включения в настоящее исследование,т.е. только больные в возрасте до 35 лет с трубно-перитониальнымбесплодием продолжительностью менее 5 лет и без каких-либо другихзаболеваний, способных негативно отражаться на репродуктивнойфункции. Диагноз устанавливается на основании данных анамнеза,базальной температуры, ГСГ, ПКТ, гормонального и инфекционногоскрининга, диагностической лапароскопии.
Среди выделенныхтаким образом больных у 49 (45%) женщин для стимуляции суперовуляциииспользовали сочетание клостилбегита по 100 мг/сут со 2-го по6-й день цикла и ЧМГ (пергонал, хумегон) по 2-4 ампулы в деньсо 2-3-го дня цикла. Эти пациентки составили контрольную группу.
У остальных 60 больных для стимуляции суперовуляции использовали“длинный” протокол с применением депо-формы АГРГ - у 38 (34,9%)женщин золадекс (1-я группа сравнения) и у 22 (20,2%) женщин-депо-декапептил (2-я группа сравнения). Всем пациенткам группсравнения АГРГ вводили на 21-й день предшествующего стимуляциицикла. Активирование фолликулогенеза с использованием препаратовЧМГ начинали со 2-го дня менструального цикла.
Все последующиеэтапы процедуры ЭКО проводили во всех трех группах стандартнов соответствии с общепринятыми методическими указаниями, используемымив работе нашего Центра.
При оценке различиймежду сопоставляемыми показателями использовался непараметрическийкритерий x2. Статистически достоверными считались отличия приp<0,05, что соответствовало величине x2 не менее 3,841 причисле степеней свободы (v) равной 1.

Результаты и обсуждениеКак видно из представленных в таблице данных, при примененииАГРГ в сравнении с контрольной схемой стимуляции, использующейклостилбегит и ЧМГ, отмечается:
1) удлинение продолжительности гонадотропиновой стимуляциис 8-9 до 11-13 дней и увеличение среднего количества расходуемыхампул ЧМГ в стимулируемом цикле с 14-16 до 40-50;
2) увеличение среднегоколичества аспирируемых фолликулов с 7-10 до 14-17, количестваполучаемых зрелых ооцитов с 4-6 до 9-13, зрелых эмбрионов с 3-5до 7-9. Следует отметить, что получение большого количества эмбрионовхорошего качества в обеих группах сравнения позволило часть изних подвергнуть криоконсервации. В стимулируемом цикле среднееколичество замороженных эмбрионов при использовании золадексасоставило 3,5±0,4, а депо-декапептила - 2,0±0,3. В контрольнойгруппе этот показатель равнялся 0.
3) возрастание частоты наступления беременности на переносэмбрионов (ЧНБ на ПЭ) с 19,6% до 35,1% (при применении золадекса)и до 38% (при применении депо-декапептила).
Несмотря на то, что % прерванных беременностей в контрольнойгруппе был примерно в 2 раза ниже, чем в обеих группах сравнения(11,1% против 23% и 25%), частота родов на перенос эмбрионов такжеоказывалась более высокой при применении золадекса - 27%, и депо-декапептила- 28,6%, тогда как без их использования данный показатель составил15,2%. Вполне очевидно, что такой результат объясняется большейчастотой наступления беременности на ПЭ при использовании золадексаи депо-декапептила. Тем не менее отмечаемый факт увеличения частотыпрерывания беременностей в обеих группах сравнения свидетельствуето возможном лютеолитическом действии АГРГ. В этой связи нельзяисключить необходимость более длительной и выраженной поддержкифункции желтого тела в период и после ПЭ в полость матки при применениикак золадекса, так и депо-декапептила.
Частота развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ)при применении АГРГ (28,9 и 27,3% при использовании золадексаи депо-декапептила соответственно) заметно превышала аналогичныйпоказатель, рассчитанный в контрольной группе (16,3%). Очевидно,что этот феномен является отражением более мощной стимуляции фолликулогенезапри использовании гонадотропинов на фоне предварительной десенситизациигипофиза.
Следует отметить, что различия между перечисленными параметрами,рассчитанными в контрольной и в сопоставляемых с ней группах сравнения,оказывались статистически значимыми (р<0,05). Разница значенийостальных показателей, определявшихся в контрольной и опытныхгруппах (толщина эндометрия в день введения ХГ, частота прерванныхциклов стимуляции) являлась недостоверной (р>0,05). Тем неменее необходимо указать, что при применении протокола стимуляциис клостилбегитом и ЧМГ отмечали несколько большую частоту прерыванияциклов стимуляции (3 из 49, что составило 6,1%), чем при использованиигонадотропинов с золадексом (1 из 38, т.е.2,6%) или депо-декапептилом(1 из 22, т.е. 4,5%).
При сопоставлении между собой параметров, рассчитанныхв группах сравнения, статистически значимые различия отмечалисьлишь в показателе среднего числа криоконсервированных эмбрионовв успешных циклах стимуляции. Его значение оказалось достоверноболее высоким при использовании золадекса (3,5±0,4), чем при применениидепо-декапептила (2,0±0,3). Теоретически обосновать данный фактна сегодняшний день не представляется возможным. Тем не менееесли данный феномен окажется стабильным, т.е. постоянно воспроизводимыми в последующем, то это может стать одним из весомых аргументовв пользу использования золадекса в схемах стимуляции суперовуляции.Данная предпосылка объясняется тем, что при увеличении резервакриоконсервированных эмбрионов возрастает потенциал ЭКО за счетповышения вероятности достижения беременности в повторных лечебныхциклах. Без учета данного фактора в остальном разность значенийрассчитанных показателей в группах сравнения не находила статистическогоподтверждения, что позволяет сделать заключение о практическиидентичной клинической эффективности однократного применения протоколовстимуляции с использованием золадекса и депо-декапептила.

ЗаключениеПроведенные сравнительные исследования подтверждают большуюклиническую эффективность протоколов стимуляции суперовуляциис использованием АГРГ в сравнении с классической схемой, состоящейиз комбинации ЧМГ с клостилбегитом. Преимуществом использованияАГРГ является индукция созревания большего количества фолликулови зрелых преовуляторных ооцитов. При этом особенности управленияпроцессом фолликулогенеза, вероятно, обусловливает получение большегоколичества эмбрионов в успешных циклах стимуляции, представляетсявозможность увеличить их число, используемое для криоконсервации.Это в свою очередь обеспечивает возрастание терапевтического потенциалаЭКО за счет возможности использования замороженных эмбрионов вповторных лечебных циклах.
Однако наряду снесомненными достоинствами следует отметить и недостатки использованияАГРГ: увеличивается продолжительность и стоимость лечения, в большейстепени проявляется необходимость длительной поддержки функциижелтого тела, чаще развивается СГЯ.
Сопоставление клинической эффективности однократного примененияпротоколов стимуляции с использованием золадекса и депо-декапептилапо “длинной” схеме не выявило существенных различий между ними.Таким образом, полезность использования этих препаратов в программеЭКО проявляется в равной степени, что позволяет рекомендоватьих к широкому использованию в протоколах управляемого фолликулогенеза.
Тем не менее несколько более предпочтительным представляетсяиспользование золадекса (а не депо-декапептила), что связано сбольшей простотой его применения, обусловленной отсутствием необходимостиприготовления суспензии. Кроме того, на фоне применения золадексаудается получить несколько большее количество эмбрионов, что позволяетувеличить их число, используемое для криоконсервации. Последнее,как уже отмечалось, способствует улучшению результатов ЭКО засчет использования замороженных эмбрионов в повторных лечебныхциклах.

Список использованной литературыможно получить в редакции.