Ультрабыстрая опиоидная детоксикация

В последние годы большое распространение получила наркомания,вызванная злоупотреблением опием, его алкалоидами и синтетическимизаменителями. Среди опиоидов особое место занимает героин, злоупотреблениекоторым приводит к тяжелым последствиям, а абстинентный синдромпри героиномании отличается особой тяжестью.

Открытие опиоидных рецепторов и их эндогенных лигандов позволилоподойти к проблеме лечения опиатной зависимости патофизиологически,конкретизировать существующий опыт и найти более надежные методылечения.

Различные участки мозга обеспечивают реализацию специфическойинформации. Внутри лимбической системы мозга выделена система,которая активизируются при получении человеком положительно подкрепляющихсястимулов. Данная система названа системой удовольствия или вознаграждения– "reward" [6]. Проводящие пути reward-системы начинаются от ventraltegmental area (VTA), концентрируются в nucleus accumbens и заканчиваютсяв префронтальной корковой области (перечислены только те структуры,которые в reward-системе несут на себе наибольшую функциональнуюнагрузку). Естественными стимуляторами reward-системы являетсяпища, секс, вода, воспитание и др. Результат активизации rewardсистемы – испытание чувства удовольствия и желание повторять этотстимул многократно [6].

Нейроны VTA содержат в себе нейротрансмиттер дофамин, которыйвысвобождается в nucleus accumbens и префронтальную корковую область.При стимуляции VTA усиливается не только дофаминергическая нейротрансмиссия[17]. Путем многочисленных дентритных и аксосомальных связей происходитактивация норадренергических, ГАМК-ергических, опиоидных, серотонинергических,холинергических и других типов нейронов в различных структурно-функциональныхсистемах мозга. Но в поведении человека, направленного на получениеудовольствия, дофаминергический компонент является основным [17].

В reward-системе опиоидные рецепторы (преимущественно мю и каппа)расположены пресинаптически по отношению к дофаминергическомусинапсу и оказывают стимулирующее влияние, выполняя роль модулятора[3]. В норме агонистом опиоидного рецептора являются эндогенныеопиоиды: лей- и метэнкефалины и динорфин. Следует заметить, чтоколичественно-качественное соотношение мю, каппа и дельта рецепторовв структурах reward-системы, по данным литературы, определенодалеко не точно [5,20]. Экспериментальные и клинические данныеподтверждают в большей степени версию о том, что мю и каппа рецепторыявляются спаренными [5].

Точка приложения наркотических препаратов и возникновение зависимостисвязаны со структурами мозга, входящими в reward-систему, а механизмжелаемого результата ("кайфа", "прихода" и т.д.) с усилением дофаминергическойнейротрансмиссии [5,17]. Так как ультрабыстрая детоксикация применяется,в основном, при героиновой зависимости, рассмотрим влияние экзогенныхопиоидов на дофаминергическую передачу.

Повседневная тоническая стимуляция эндогенными энкефалинами опиоидногорецептора, расположенного пресинаптически по отношению к дофаминергическомусинапсу, определяет строго индивидуальный уровень выделения дофаминав количественном отношении, который является нормой для каждогочеловека. Острая морфинизация уменьшает выброс дофамина в количественномотношении, что снижает метаболизм постсинаптической нервной клеткии вызывает состояние торможения ЦНС, нейролепсию [3].

Хроническая морфинизация представляет собой новые рецепторно-метаболическиевзаимоотношения, при которых формируется состояние опиоиднозависимойнормы. При хроническом введении экзогенных опиоидов дофаминсодержащиевакуоли концентрируются ближе к пресинаптической мембране, чтоускоряет их высвобождение, но в количественном отношении содержаниедофамина в межсинаптической щели уменьшается [1]. Последнее компенсируетсяразвитием гиперчувствительности дофаминовых рецепторов. Для снижениявыброса дофамина на фоне хронического приема экзогенных опиоидовнеобходимо вовлечение большего количества опиоидных пресинаптическихрецепторов, что означает увеличение дозы наркотика для полученияэффекта "кайфа" [3].

При блокаде опиоидного рецептора антагонистом (налоксон, налтрексон,налмефин) на фоне хронического приема опиоидов выброс дофаминаувеличивается и постсинаптическая нервная клетка находится в состояниигиперметаболизма (увеличение в 5 раз по отношению к исходному),длящемуся после приема налоксона 5-6 ч. После этого метаболизмклетки снижается, но остается в 2 раза увеличенным. Причина гиперметаболизмапри освобождении опиоидного рецептора от агониста конкурентнымантагонистом связана как с повышенным выбросом дофамина, так ис неиспользованной гиперчуствительностью дофаминовых рецепторов[3].

В дофаминергической передаче постсинаптическая нервная клеткаможет быть в принципе любого типа (ГАМК-ергическая, серотонинергическая,ацетилхолинергическая, норадреналинергическая) [20]. Исследованияпоказывают, что плотность норадренергических нейронов и дофамин-норадреналинергическихсоматодендрических связей выше в reward-системе, что приводитв большей степени к гиперметаболизму именно норадренергическихнейронов. Повышение норадренергической нейротрансмиссии и обусловливаетбольшинство симптомов абстинентного синдрома [7].

У дофаминергического нейрона специфического внутрисинаптическогоместа ингибирования не найдено. У норадреналинергического нейронасуществует такой физиологический механизм ингибирования черезальфа2-адренергический рецептор, расположенный на пресинаптическойтерминали внутри синапса. Физиологическим агонистом адренергическихнейронов является сам норадреналин. Экзогенными агонистами являютсяклофелин, гуанфацин. Оба препарата стимулируют как постсинаптический(альфа1-адренергический рецептор) так и пресинаптический, ингибирующийальфа2-адренергический. Но тропность к альфа2-адренергическомурецептору выше, поэтому результирующий эффект будет торможениенорадренергической передачи. При этом отметим большую селективностьгуанфацина к альфа2-адренергическому рецептору, чем клофелина.

Абстинентный синдром обусловлен не только центральным механизмомусиления метаболизма дофаминергических и норадренергических нейронов.В норме в надпочечниках синтез энкефалинов и норадреналина происходитиз одного предшественника. В кровоток энкефалины и норадреналинвыделяются в эквимолярных концентрациях. Ввиду экзогенногоопиатного замещения собственных энкефалинов, по механизму обратнойсвязи, происходит ингибирование синтеза последних, с переключениемна путь усиленного синтеза норадреналина [2].

Таким образом, несмотря на то, что пусковым механизмом абстинентногосиндрома при вытеснении наркотика из опиатного рецептора являетсяусиление дофаминергической передачи в reward-системе, ведущуюроль, как в поведенческой, так и в вегетативной симптоматике играет"норадренергический шторм".

Первым этапом любой программы лечения наркомании является отнятиенаркотика и купирование абстинентного синдрома. Даже наиболееэффективные методы купирования опиатного абстинентного синдромас использованием больших дозировок атропина, клофелина, пирроксана,бутироксана, обезболивающих средств, некоторых транквилизаторови нейролептиков, антидепрессантов предполагают устранение наиболеемучительных проявлений абстинентного синдрома на протяжении длительногопериода. Наименьшая длительность абстинентного синдрома (от 5до 7 дней) отмечается при купировании последнего с помощью обычныхдоз (не более 50 мг в сутки) налтрексона. Часть больных в связис этим отказывается от этих методов терапии, требуя немедленногоустранения тягостных ощущений любыми способами.

Патофизиологически все методы детоксикации, рекомендованные иофициально разрешенные NIDA , можно разделить на три большие группы:
1) детоксикация на основе замены героина и других опиоидов болееуправляемыми мю-агонистами (метадон и др.) в прогрессивно снижающейсядозировке до полной отмены последнего-
2) детоксикация на основе вытеснения героина и других опиоидовагонистами/антагонистами (бупренорфин, LAAM, и др.) с последующейотменой агониста-антагониста-
3) детоксикация на основе вытеснения героина и других опиоидовантагонистами (налтрексон, налоксон, налмефин).

Видео: Ультрабыстрый детокс организма от наркотических веществ в клинике ADONIS DETOX

Чем быстрее проводится детоксикация (т.е. вытеснение героинаи/или других опиатов из опиоидного рецептора), тем выраженнеепроявления абстинентного синдрома. Наиболее быстрые методы детоксикацииотносятся к третьей группе – детоксикация на основе опиоидныхантагонистов. Такой классической методикой является детоксикация,в которой налтрексон применятся в прогрессивно увеличивающейсядозе с параллельным снижением дозы героина. Лечение налтрексономначинают с суточной дозы 10 мг и постепенным доведениемв течение 5-7 дней суточной дозы до 50 мг. За это время снижаюти полностью отменяют наркотик. Купирование абстинентного синдромадостигается за 5-7 дней, но абстинентный синдром достаточно выраженныйс сохранением как психического, так и вегетативного компонентов.Это существенно снижает эффективность данного метода, по причинепрерывания курса детоксикации пациентом [4,14,18].

Метод ультрабыстрой опиоидной детоксикации (УБОД) (ultra rapidopioid detoxification) под общей анестезией начал применятьсяв конце 80-х годов. Сегодня этот метод широко используется вовсем мире в качестве начального этапа программы лечения и реабилитациибольных героиноманией, но литературных данных по клиническомуопыту применения УБОД крайне мало.

В отличие от классической методики детоксикации, УБОД начинаютс больших доз антагонистов (налоксон 10-12,5 мг, налтрексон до150-200 мг), используя принцип быстрого насыщения (однократно,или дробно в течение первого часа процедуры). Это позволяет вытеснитьгероин из максимально большого количества опиоидных рецепторов,что и гарантирует надежность УБОД как метода детоксикации [19].Героин и/или другой опиоидный препарат отменяют до начала процедуры.Такое интенсивное "вымывание" экзогенных опиатов из ЦНС и из организмав целом, с замещением опиоидных рецепторов антагонистом приводитк развитию выраженного абстинентного синдрома. Интенсивность ивыраженность абстинентного синдрома требует очень глубокого торможенияЦНС, что возможно только при глубоком уровне анестезии.

Клинический опыт показывает, что пик абстинентного синдрома длится2-3 часа после насыщения пациента антагонистами. Этот промежутоквремени больной находится под наркозом и не испытывает мучительныхпроявлений абстинентного синдрома. Вегетативный компонент абстинентногосиндрома подавляется адекватным уровнем наркоза и препаратами,которые применяются при подготовке больного и во время премедикации.Наркоз обычно длится от 4 до 6 часов.

Такие вегетативные реакции как бронхорея, рвота, повышение секрециижелудочного содержимого требуют максимальной защиты верхних дыхательныхпутей. Поэтому на сегодняшний день все исследователи пришли квыводу о необходимости применения эндотрахеального наркоза с управляемойвентиляцией легких [8].

После пробуждения и экстубации могут наблюдаться остаточные явленияабстинентного синдрома, которые не только не усиливаются, а быстрорегрессируют. По необходимости, больные получают дополнительнуюмедикаментозную терапию для устранения некоторых остаточных проявленийабстинентного синдрома. Попытка больного для устранения последнихиспользовать наркотик, не вызывает появления эйфории. Это связанос применением во время процедуры УБОД опиоидного антагониста длительногодействия налтрексона, который присутствует в организме в течениенескольких дней. Другим преимуществом описываемого метода являетсявозможность начать поддерживающую терапию налтрексоном в суточнойдозе 50 мг сразу после пробуждения и экстубации больного [4].

Таким образом, принципиальными особенностями метода УБОД являются:
1. Применение больших дозировок препаратов, блокирующих опиатныерецепторы (налоксон, налтрексон).
2. Отсутствие тягостных ощущений, характерных для опиоидного абстинентногосиндрома, так как больной в течение многих часов находится поднаркозом.
3. Длительность детоксикации составляет 4-6 ч.

По данным литературы, в методологии УБОД в большей степениотражена эволюция метода, чем различия и особенности. В публикацияхдо 1994 года [10,11] сообщается о проведении УБОД в условиях седациимидазоламом без интубации трахеи. При этом, несмотря на использованиебольших доз мидазолама 0,5-0,7 мг/кг и налтрексона в суточнойдозе 200 мг, во время процедуры наблюдались психомоторное возбуждение,эрекция, дрожь. Синдром отмены исследовался по балльной системе,без налоксонового теста и определения опиатов в моче, что ограничивалооценку эффективности детоксикации. Несмотря на то, что авторыуказывают на отсутствие витальных нарушений и делают акцент наседацию, а не на наркоз, приведенные дозы мидазолама с большойвероятностью позволяют предположить угнетение рефлексов во времяпроцедуры и неоправданный риск для пациентов.

В стандартной схеме анестезии (гипнотик, релаксант, ИВЛ) применяютсяразличные комбинации препаратов [16]. При этом авторы считают,что барбитураты оказывают положительное тормозное влияние на дофаминергическуюпередачу, опосредованное через ГАМК-ергический рецепторный комплекс.Однако предположение о потенцировании детоксикационногоэффекта налоксона производными барбитуровой кислоты подтвержденоне было[12]. Имеется сообщение о применении изофлюрана в закрытомконтуре. Как препарат короткого действия широкое распространениеполучил пропофол [8,16].

Применение ИВЛ по сравнению со спонтанной вентиляцией через эндотрахеальнуютрубку более оправдано, так как УБОД увеличивает минутную вентиляциюлегких и работу дыхания [8]. Кроме того, повышенная психомоторнаяготовность пациента легче контролируется [8]. Из мышечных релаксантовнаиболее часто применяют атракуриум и норкурон.

Преобладающее большинство исследователей проводят процедуру УБОДпод эндотрахеальным наркозом и используют большие дозы налоксонаи налтрексона. Авторы отмечают стабильное течение анестезии, нобез дополнительных медикаментозных средств (клофелин, одансетрон,ранитидин) вегетативный компонент абстинентного синдрома остаетсядостаточно выраженным [10,19].

УБОД проводят в следующих вариантах. После вводного наркоза иинтубации трахеи в течение первого часа процедуры осуществляютбыстрое насыщение больного налоксоном до 12,4 мг, начиная с 0,4мг [9], или вводят болюсно 10 мг [11,12,15]. За 1 час до окончанияпроцедуры через назогастральный зонд вводят налтрексон в дозе50 мг и продолжают инфузию налоксона в течение 24 часов в дозе0,4 мг/час. Если налтрексон в первые сутки не применяют, или применяютчерез 12 часов после первой дозы налоксона, то доза налоксонаудваивается – 0,8 мг/час [13].

Вегетативные проявления абстинентного синдрома, такие как бронхорея,повышение продукции желудочного содержимого, рвота, повышеннаясаливация требуют включение в премедикацию и применение во времяпроцедуры дополнительных лекарственных средств. С целью сниженияжелудочной секреции в премедикацию добавляют блокаторы гистаминовыхрецепторов (ранитидин). Наибольшую проблему представляет профузнаядиарея, которая не подавляется анестезией. Наиболее эффективнымпрепаратом является октреотид (одансетрон) – аналог соматотропногогормона, который существенно подавляет диарею [10].

Практически все авторы отмечают умеренную гипердинамию кровообращения,в основном за счет увеличения ударного объема. Общее периферическоесопротивление практически не меняется [9]. В течение процедурыУБОД плазменный уровень адреналина увеличивается в 30 раз, а норадреналинав 3 раза. Поэтому в первые сутки после УБОД рекомендуют использоватьклофелин в дозе 2 мкг/кг/час [9].

Клиническую эффективность процедуры УБОД оценивают по балльнымтестам (Wang, Kolb, Bradley). Объективная методика оценки – налоксоновыйтест - применяется в сомнительных случаях, при применении малыхдоз налоксона (до 2 мг) в схеме детоксикации. Детоксикация считаетсязаконченной после исчезновения опиоидов (героин, морфин, метадон)в моче.

Сообщения о летальных исходах при УБОД отсутствуют. Методом регрессиирассчитано, что вероятность летального осложнения при УБОД подэндотрахеальным наркозом может составлять 1 на 15 000.
По данным NIDA, при УБОД количество положительных результатов(стойкая ремиссия длительностью не менее 6 мес) составляет 70-90%.Эффективность традиционных методов лечения оценивается как 20-30%.Особенно следует подчеркнуть, что в отличие от всех существующихметодик опиоидной детоксикации эффективность УБОД не зависит отпола, возраста, и что особенно важно, длительности наркотическойзависимости и суточной дозы наркотического препарата.

УБОД является методом удаления наркотика, а не лечения героиновой(опиатной) зависимости. Но в лечении наркотической зависимостинаиболее сложным является отнятие пациента от наркотика, и именнос этим этапом связана столь низкая эффективность лечения по другимпрограммам.

Постдетоксикационная терапия проводится внутри общепринятых комплексныхпрограммах реабилитации наркоманов. Прием налтрексона продолжаетсядо 6 месяцев в разных схемах. Схемы приема налтрексона подбираетсяпо клинике, в зависимости от режима социальной адаптации и участияв психотерапевтических реабилитационных программах.

Литература

1. Старк К. // В кн.: Патон Д.М. (ред): Освобождение катехоламиновиз адренергического нейрона. М.: Медицина, 1982, сс. 135-177.
2. Хендерсон Г- Хагес Дж- Кастерлитз Х.В. // В кн.: Патон Д.М.(ред): Освобождение катехоламинов из адренергического нейрона.Пер. с анг. М.: Медицина, 1982, сс. 207-217.
3. Шварц Ж- Поллард А- Ллоран С и др. // В кн.: Коста Э- ТрабукиМ. (ред): Эндорфины. Пер. с анг. М.: Мир, 1981, сс. 246-264.
4. Bratter T- Gooberman LL. // Am J Drug Alcohol Abuse 1996- 22:489-95.
5. Churchill L- Kalivas PW. // Synapse 1992- 11:47-57.
6. Eisenberger R- Cameron J. // Am Psychol 1996- 51:1153-66.
7. Garvey MJ- Noyes R Jr- Cook B- Blum N. // Psychiatry Res 1996-65:61-4.
8. Hoffman WE- Berkowitz R- McDonald T- Hass F. // J Clin Anesth1998- 10:372-6.
9. Kienbaum P- Thurauf N- Michel MC- et al. // Anesthesiology,1998- 88:1154-61.
10. Legarda JJ- Gossop M. // Drug Alcohol Depend 1994- 35:913.
11. Loimer N- Lenz K- Schmid R- Presslich O. // Am J Psychiatry1991- 148:993-5.
12. Loimer N- Schmid R- Lenz K- et al. // Br J Psychiatry 1990-157:748-52.
13. Loimer N- Schmid R- Presslich O- Lenz K. // J Psychiatr Res1989- 23:81-6.
14. O`Connor PG- Kosten TR. // JAMA 1998 Jan 21- 279:229-34.
15. Presslich O- Loimer N- Lenz K- Schmid R. // J Toxicol ClinToxicol 1989- 27:263-70.
16. Scherbaum N- Klein S- Kaube H- et al. // Pharmacopsychiatry1998- 31:205-9.
17. Sell LA- Morris J- Bearn J- et al. // Eur J Neurosci 1999-11:1042-8.
18. Simon DL. // J Addict Res 1997- 16:103-22.
19. Tretter F- Burkhardt D- Bussello-Spieth B- et al. // Addiction1998- 93:269-75.
20. Voorn P- Brady LS- Schotte A- et al. // Eur J Neurosci 1994-6:1913-6.