Гемофилия: лечение, симптомы, причины, признаки

Частоту и тяжесть кровотечений определяет степень дефицита фактора. Гемофилия диагностируется у пациентов с повышенным АЧТВ, нормальным ПВ и количеством тромбоцитов- это подтверждается путем проведения специфических анализов фактора. Лечение включает в себя замену недостаточного фактора при подозрении/ подтверждении/склонности к развитию (например, перед операцией) острого кровотечения.

Гемофилия А (недостаточность фактора VIII), которая поражает около 80% больных гемофилией, и гемофилия В (недостаточность фактора IX) имеют одинаковые клинические проявления, нарушения скрининг-теста и Х-хромосомной генетической передачи. Специальные анализы факторов позволяют их различать.

Гемофилия — врожденный геморрагический диатез, обусловленный наследственным отсутствием VIII или IX фактора свертывания крови.

Видео: Гемофилия

Причины гемофилии

Гемофилия поражает исключительно мужчин, т.к. эти гены расположены в Х-хромосоме. Носителями гена являются исключительно дочери мужчин с гемофилией, к сыновьям это не относится. Каждый сын носительницы гена имеет 50% шанс заболеть гемофилией, а каждая дочь с 50% вероятностью может стать носительницей.

Патофизиология гемофилии

Для нормального гемостаза требуется более чем 30% уровень факторов VIII и IX. У большинства пациентов с гемофилией этот показатель менее 5%. У носителей этот уровень обычно достигает 50%- редко при случайной инактивации в ранней эмбриональной жизни их нормальной Х-хромосомы уровень фактора VIII или IX у носителей становится менее 30%.

Большинство пациентов, которых в начале 1980-х годов лечили концентратом плазмы, из-за концентрации фактора заражения были заражены ВИЧ-инфекцией. У некоторых больных вторично по отношению к ВИЧ-инфекции развилась иммунная тромбоцитопения, которая усугубляет кровотечение.

Симптомы и признаки гемофилии

Для пациентов с гемофилией характерны распространенные кровотечения в тканях. Кровотечение может быть быстрым или появляться медленно, в зависимости от степени травмы и уровня фактора VIII или IX. Боль часто возникает в самом начале кровотечения, иногда даже раньше других признаков. Даже несильный удар по голове может привести к внутричерепному кровотечению. Кровотечение в основании языка может привести к угрожающему для жизни сжатию дыхательных путей.

Тяжелая форма гемофилии вызывает тяжелые кровотечения в течение жизни, начиная с самого рождения. При умеренной гемофилии кровотечение возникает при наличии минимальной травмы. В случае легкой гемофилии сильное кровотечение может возникать при хирургическом вмешательстве или удалении зуба.

Клиническая картина характеризуется повышенной кровоточивостью. Склонность к кровотечениям выявляется в раннем возрасте, но могут быть случаи позднего проявления болезни, когда первые признаки обнаруживаются лишь в 20 лет. У больных гемофилией наблюдаются следующие изменения опорно-двигательной системы: гемофилическая артропатия, внутримышечные и межмышечные гематомы, гемофилические псевдоопухоли костей.

Диагностика гемофилии

Анализы фактора VIII и IX помогают определить тип и степень тяжести гемофилии. Поскольку уровень фактора VIII также может быть снижен вследствие болезни Виллебранда (БВ), то у пациентов с только что диагностированной гемофилией А, особенно если гемофилия легкая и история показывает, что под влияние попадают и женщины, и мужчины семьи, измеряют уровень активности фактора Виллебранда (ФВ), его антиген и состав мультимера. Измерения уровня фактора IX часто идентифицирует носителей гемофилии В.

После многократного воздействия на фактор VIII путем замены у 15-35% больных гемофилией А появляются изоантитела (алло-антитела), которые блокируют активность коагулянта при каждом дополнительном введении фактора VIII. Пациентов нужно исследовать на образование изоантител (путем измерения степени уменьшения АЧТВ сразу после смешивания плазмы пациента с равным объемом нормальной плазмы, а затем повторяя измерения после инкубации в течение 1 ч), особенно перед факультативными процедурами, которые требуют проведения заместительной терапии. Если изоантитела присутствуют, то их титры могут быть измерены путем определения степени снижения интенсивности фактора VIII при проведении серии разжижений плазмы пациента.

Гемофилическая артропатия

Гемофилическая артропатия — тяжелое системное дегенеративно-дистрофическое поражение, обусловленное рецидивирующими кровоизлияниями в суставы и последующим развитием продуктивно-деструктивного воспаления. Суставы — одна из самых частых и ранних локализаций кровоизлияний у больных гемофилией. Обычно поражается коленный и локтевой суставы, несколько реже — плечевой, голеностопный и тазобедренный. Изменения других суставов, в особенности мелких суставов кистей и стоп, развиваются редко.

Развитие гемофилической артропатии проходит ряд последовательных этапов. Пусковой фактор дегенеративно-дистрофического процесса — кровоизлияния в полость сустава, развивающиеся спонтанно либо при незначительных травмах.

Острое кровоизлияние проявляется внезапной, резкой болью в суставе, увеличением его объема, гиперемией.

Рентгенологическая картина острых гемартрозов складывается из косвенных неспецифических признаков. При массивных кровоизлияниях в плечевой сустав может наблюдаться смещение головки плечевой кости книзу. В коленных суставах расширен и затемнен передний верхний заворот, затемнено ромбовидное пространство (жировая подушка Гоффа).

Первое кровоизлияние может полностью рассосаться, не оставляя после себя изменений, однако гемартрозы неизбежно рецидивируют, что часто связано с травматизацией воспаленной синовиальной оболочки краевыми костными разрастаниями, хрящевыми фрагментами, а также с повышенной васкуляризацией синовиальной оболочки и гипертрофией ее ворсин.

Если во время гемартроза не проводится активное противовоспалительное лечение, процесс переходит в стадию хронического гемосиновита. Синовиальная оболочка утолщается, на ней появляются бахромчатые и полиповидные бугристые разрастания со слоистыми наложениями фибрина на поверхности.

Повторяющиеся эпизоды кровоизлияний приводят к массивному гемосидерозу синовиальной оболочки и ее замещению грануляционно-фиброзной тканью.

Уже в ранних стадиях гемофилической артропатии возникают регрессивные изменения суставного хряща, приводящие к хондролизу и образованию типичных гемофилических узур. Резорбция хряща также связана с организацией гематом на суставной поверхности, прорастанием их грануляционной тканью и последующей их трансформацией в фиброзную ткань. Сохранившиеся участки хряща покрываются широким слоем плотной волокнистой соединительной ткани (паннусом), который переходит на субхондральную костную пластинку.

Результатом длительно текущего хронического гемосиновита являются глубокие дистрофически-деструктивные изменения хрящевых структур, а затем и костной ткани суставов с развитием хронического гемофилического остеоартроза. Наиболее раннее проявление этого процесса — остеопороз. Возникают также фиброзные изменения костного мозга эпифизов в местах, прилегающих к костно-хрящевым узурам. Наблюдаются дистрофические изменения костного мозга с образованием кистозных полостей. В результате дегенеративно-дистрофических процессов и нарушения амортизационной функции суставного хряща возникают кистевидные образования в суставных концах костей.

Гемофилический остеоартроз проходит три стадии развития.

I стадия — хронический экссудативно-геморрагический остеоартроз.

II стадия — хронический пролиферативный остеоартроз. Стадия проявляется выраженной гипертрофией и деформацией синовиальной оболочки, вызывающей увеличение объема сустава и сглаживание его контуров, хотя количество суставной жидкости меньше, чем в экссудативно-геморрагической стадии.

III стадия — хронический облитерирующий остеоартроз. Репаративные процессы приводят к сглаживанию узурированных поверхностей костей и исчезновению субхондральных кистевидных образований. При этом прогрессирует тугоподвижность суставов с исходом в фиброзный. Итог процесса — инвалидизирующие деформации и контрактуры, вплоть до обездвиживания пациента.

Рентгенологическая картина хронического гемофилического остеоартроза характеризуется изменениями суставных поверхностей костей различной степени выраженности. Часто выявляются округлые или овальные субхондральные и внутриэпифизарные кистевидные образования различных размеров, являющиеся следствием внутрикостных кровоизлияний. Для гемофилического остеоартроза также характерны различные изменения формы и размеров костей, вывихи и подвывихи в суставах, обызвествления и окостенения околосуставных мягких тканей. Наряду с этим вследствие поднадкостничных кровоизлияний появляются разнообразные остеофиты и периостальные наслоения.

Существенное значение для наиболее полной и своевременной диагностики гемофилической артропатии имеет МРТ, которая наиболее полно отражает весь комплекс поражений суставных структур: отложения гемосидерина, массивную гипертрофию синовиальной оболочки с формированием фиброзного паннуса.

Клинико-рентгенологическая классификация гемофилической артропатии. Включает четыре стадии процесса.

I стадия соответствует острому или рецидивирующему гемартрозу либо хроническому гемосиновиту. Эта стадия в большинстве случаев рентгенонегативна. В ряде случаев могут быть выявлены косвенные признаки наличия крови в полости сустава.

При острых и рецидивирующих гемартрозах МРТ позволяет определить наличие, локализацию и размеры гематом, выявить признаки постгеморрагического гемосиновита, включающие гемосидероз и умеренно выраженную гипертрофию синовиальной оболочки. Уже в ранней стадии артропатии на МРТ определяются признаки хондролиза и костной деструкции: неровность контура и фокальная деструкция суставного хряща, узурация суставной поверхности кости.

II стадия гемофилической артропатии по клиническим проявлениям соответствует экссудативно-геморрагическому остеоартрозу.

III стадия гемофилической артропатии. Клинические проявления этой стадии — тяжелые поражения суставов, соответствующие пролиферативно-деструктивному остеоартрозу.

В поздних стадиях гемофилического остеоартроза при МРТ визуализируется полный спектр деструктивных и дистрофических изменений всех суставных структур.

IV стадия. На рентгенограммах визуализируются выраженный остеопороз и атрофия костей, резко выраженное сужение или отсутствие суставной щели.

В области заворотов сустава визуализируются крупные бугристые участки фиброза неоднородной структуры, а также мелкие участки гемосидероза синовиальной оболочки.

Гемофилинеские псевдоопухоли

Возникают вследствие субпериостального кровоизлияния с последующей резорбцией прилегающих отделов кортикального слоя кости. В отличие от обычных поднадкостничных гематом, гемофилические псевдоопухоли характеризуются тенденцией к увеличению, склонностью к некрозам, разрывам и нагноению, поэтому нередко могут стать причиной смерти больного. Гемофилические псевдоопухоли локализуются в диафизах длинных костей и в плоских костях таза (на рентгенограммах симулируют злокачественную костную опухоль).

Рентгенологическая картина псевдоопухоли характеризуется наличием плотного гомогенного образования, которое расположено субкортикально и имеет четкие очертания. На фоне этого образования нередко видны беспорядочные известковые или костные включения. На уровне псевдоопухоли определяются краевые участки деструкции кости с неровными очертаниями и проявлениями реактивного остеосклероза. По краям отмечаются отслоение надкостницы с формированием периостального козырька, симулирующего злокачественную опухоль, выраженные периостальные наслоения, костные выступы в виде экзостозов различной формы. Более информативна при диагностике гемофилических псевдоопухолей МРТ, чем рентгенография. Она позволяет визуализировать внутрикостный, субпериостальный и мягкотканный компоненты псевдоопухоли, оценить структуру и протяженность образования, определить наличие в ней крови и продуктов ее распада.

Вследствие резкого остеопороза у больных гемофилией нередко возникают патологические переломы костей, причем они могут возникать при неадекватной травме. Заживление переломов в этих случаях замедлено, иногда срастание отломков вообще не происходит либо, наоборот, происходит быстрое образование избыточной костной мозоли.

Межмышечные и внутримышечные гематомы

Межмышечные и внутримышечные гематомы — одни из наиболее частых и тяжелых осложнений гемофилии. Подобные кровоизлияния могут достигать больших размеров, распространяться по межмышечным пространствам, инфицироваться и представлять серьезную угрозу для больного. Визуализировать скопления крови позволяет МРТ. Возможно определить их размеры, оценить давность кровоизлияния в зависимости от характеристик сигнала гематомы.

Профилактика гемофилии

Регулярный уход за полостью рта поможет избежать удаления зубов. Лекарства нужно принимать орально или внутривенно- после внутримышечных инъекций остаются гематомы. Больных гемофилией нужно прививать против гепатита В.

Лечение гемофилии

• Замена отсутствующего фактора.
• Иногда антифибринолитики.

Если симптомы включают в себя кровотечение, то лечение необходимо начинать безотлагательно, даже если диагностические исследования еще не завершены. Например, лечение головной боли, которая может указывать на внутричерепное кровоизлияние, должно начаться до завершения КТ.

Замена недостающего фактора является первостепенной задачей. При гемофилии А уровень фактора VIII должен быть поднят примерно:

• до 30% от нормы для предотвращения кровотечения после удаления зуба или во избежание начинающегося суставного кровотечения;
• до 50% от нормы, если тяжелое суставное или внутримышечное кровотечение уже очевидно;
• до 100% от нормы перед серьезным хирургическим вмешательством или если это внутричерепное, внутрисердечное или другое угрожающее для жизни кровотечение.

Многократные вливания в размере 50% от изначально рассчитанной начальной дозы следует делать каждые 8-12 часов, чтобы сохранить минимальный уровень выше 50% в течение 7-10 дней после серьезной операции или опасного для жизни кровотечения.

Фактор VIII представляет собой очищенный концентрат фактор VIII, полученный от нескольких доноров. Он подвергается противовирусной обработке, но эта обработка не может полностью исключить парвовирус или гепатит А. Рекомбинантный фактор VIII не содержит вирусов и обычно предпочтительнее, если только пациенты уже не являются носителями ВИЧ или вируса гепатита В или С.

Свежезамороженная плазма содержит факторы VIII и IX. Однако пока плазмаферез не будет сделан, как правило, пациентам с тяжелой формой гемофилии для увеличения фактора VIII или IX до уровней, на которых возможно избежать и проконтролировать кровотечение, цельную плазму не назначают. Таким образом, свежезамороженную плазму можно использовать только в случае необходимости проведения быстрой заместительной терапии при недоступности концентрата фактора или наличия у пациента коагулопатии, которая еще не определена точно.

Больным гемофилией, у которых выработался ингибатор к фактору VIII,лучше всего применять в лечении многократные высокие дозы реком-бинантного фактора Vila (например, 90рг/кг).

Дополнительная терапия может включать десмопрессин. Перед использованием десмопрессина в терапевтических целях реакция больного на препарат должна быть проверена. Его использование после небольшой травмы или перед стоматологической хирургической операцией может заменить заместительную терапию.

Антифибринолитический препарат применяется для предотвращения поздних кровотечений после удаления зубов или других травм слизистой оболочки ротоглотки (например, рваная рана языка).