Патогенез диабетического гломерулосклероза

Диабетический гломерулосклероз (ДГ) — важнейшее органное поражение при сахарном диабете. По имени описавших его авторов P. Kimmelstil и С. Wilson (1936) оно носит название синдрома Киммельстила—Вильсона. Существует ряд других названий. Нередко не только клинически, но и морфологически преобладающее поражение почек при диабете трудно верифицировать — возможны сочетания ДГ, атеросклеротического нефроангиосклероза, пиелонефрита, некротического папиллита. В связи с этим используется термин «диабетическая нефропатия», объединяющий различные варианты поражения почек при диабете. Однако именно ДГ (хотя термин и не совсем точен) характерен для диабета.

Частота клинических проявлений ДГ варьирует в широких пределах — от 6 до 50%, по данным разных авторов [Москович Э. Г., 1972- Ефимов А. С. 1973- Аструг А., 1976 и др.]. Значительны колебания ДГ и по результатам вскрытий от 19,5 до 50,9% [Вихерт А. М., Соколова Р. И., 1972- Аструг А., 1976], чаще встречается у женщин, чем у мужчин (соответственно 30 и 19,5%). В значительно большей степени частота ДГ зависит от продолжительности диабета: у 24% больных при длительности диабета до 2½- лет и у 38,7% — при большей его продолжительности.

У молодых больных диабетом ДГ встречается реже (8,2%), чем у лиц старше 70 лет (48,3%), что зависит отчасти от «инкубационного» периода — появление ДГ чаще регистрируется через 11—12 лет от начала диабета. Вместе с тем многие авторы указывают на возможность развития ДГ на фоне латентного диабета и предиабета [Чарный А. М. и др., 1975- Зефирова Г. С., 1977], что имеет большое принципиальное значение. Смертность от патологии почек при диабете увеличилась за последние 40 лет, по данным С. Tisher и R. McCoy (1976), с 3—5 до 9—10%.

Патогенез ДГ остается неясным. Во всяком случае, ДГ редко бывает изолированным, а сочетается с микроангиопатиями иных локализаций, прежде всего легкообнаруживаемой ретинопатией [Goldstein, Massry S., 1978, и др.], регистрируемой в 70—90% случаев. Таким образом, несомненно значение общих механизмов, вызывающих сосудистые повреждения там, где сосуды имеют БМ. Казалось бы, наиболее обоснованно связать развитие ДГ (и микроангиопатий) с обменными нарушениями, свойственными диабету. На эту тему действительна имеются сообщения о связи частоты развития микроангиопатий и степени компенсации диабета [Генес С. Г., 1973- Мазовецкий А. Г. и др., 1976- Pirant J. et al., 1975].

Представляют интерес экспериментальные работы G. Lee и соавт. (1974), в которых было показано, что гистологические изменения, свойственные диабету обнаруживаются в почках здоровых крыс, пересаженных крысам с диабетом. Наоборот, изменения в почках крыс-доноров, страдавших диабетом, пересаженных интактным реципиентам, подвергались обратному развитию. Однако результаты этих экспериментов могут обсуждаться с позиций не только метаболической, но и иммунологической концепции.

По гипотезе, предложенной R. Spiro (1963—1976), одним из возможных механизмов развития микроангиопатий является повышенное образование и отложение в БМ капилляров гликопротеидов. Усиление их образования при диабете с «шунтированием» глюкозы из инсулинозависимого пути в инсулинонезависимый, что приводит к избыточному образованию углеводных компонентов гликопротеидов. На повышенное содержание гликопротеидов у больных диабетом с микроангиопатиями указывает А. Ц. Анасашвили (1968).

Некоторое значение придается колебаниям уровня сахара крови в течение суток под влиянием терапевтических и иных вмешательств, что может вести к резким колебаниям уровня катехоламинов и артериального давления, усугубляющих сосудистые повреждения. Степень сосудистой проницаемости зависит от состояния свертывающей и противосвертывающей систем крови. В этом плане заслуживают внимания работы Н. А. Ивановой (1971), Г. С. Зефировой (1977), в которых указывается на протективную роль гепарина при диабетических ангиопатиях.

Роль гормонов надпочечников в происхождении микроангиопатий также обсуждается. Имеются данные об увеличении содержания кортикостерона и кортизола в крови больных диабетической ангиопатией [Безверхая Т. П., 1974], уменьшения индекса кортизол/кортикостерон [Зефирова Г. С. и др., 1977, 1978]. Возможно, КС способствуют проникновению пептидных молекул в сосудистую стенку микроциркуляторного русла, что ведет к деполимеризации гликопротеидов сосудистой стенки.

У больных с диабетическими микроангиопатиями повышен уровень соматотропного гормона (СТГ) и при предиабете [Johanson К. et al., 1974]. Не исключено, что повышение уровня СТГ через угнетение активности фосфофруктокиназы может вести к накоплению сорбитола в клетках, в частности почечных клубочках, клеточному отеку и структурным повреждениям. СТГ, вероятно, усиливает синтез гликопротеидов, о роли которых уже упоминалось, и стимулирует активность оксипролина с увеличением ломкости капилляров, уменьшающейся после гипофизэктомии [Christensen N., 1968]. В этом аспекте перспективны исследования СТГ-ингибирующего гормона — сомастатина, тормозящего выделение СТГ, глюкагона и некоторых других гормонов.

Не исключена роль в возникновении диабетических микроангиопатий тканевой гипоксии, связанной с увеличением в крови больных диабетом гликолизированного гемоглобина — малой фракции HbAYc [Koenig R., 1975, и др.] и торможением связывания кислорода с гемоглобином AYс. Г. С. Зефирова (1977) представляет схему развития микроангиопатий следующим образом: при инсулиновой недостаточности создаются условия для превращения глюкозы в сорбит с увеличением обусловленного этим повышением внутриклеточного осмотического давления и развитием тканевой гипоксии, усугубляющейся вследствие преобладания анаэробного гликолиза и накопления лактата. Тканевая гипоксия вызывает ответную реакцию компенсации в виде увеличения тканевого кровотока, постепенным срывом компенсаторных механизмов и включением упомянутых процессов.

Несомненное значение в развитии диабета и микроангиопатий имеет наследственная предрасположенность. Это аргументируется не только хорошо известной из клинических наблюдений семейной предрасположенностью к диабету, но и обнаружением микроангиопатий у родственников больных диабетом без других клинических признаков заболевания, с нормальными показателями углеводного обмена [Siperstein М. et al., 1968- Camerini-Davalos R. et al., 1979].

В последние годы выявлена большая частота диабета у лиц с определенными локусами HLA. Так, G. Rodey и соавт. (1979) наблюдали существенное повышение частоты HLADR w3 и HLADR w4 соответственно у 72,5% больных против 29,9% в контроле и в 72,5% против 25,4% в контроле у больных диабетом, развившимся в детстве. Близкие данные получены Н. Maega и соавт. (1980), показавшими существенное увеличение частоты HLADRw3 у больных с ювенильным диабетом по сравнению со здоровыми лицами.

Л. Д. Серова и соавт. (1980) обнаружили достоверное увеличение антигенов В8, В15, В35, А10 системы HLA у больных диабетом ювенильного типа и В8 — взрослого типа у лиц с нормальной массой тела- при сочетании с ожирением наблюдалось увеличение частоты антигена А10. «Генетический» диабет опосредуется, вероятно, через различные механизмы — нарушение аминокислотной последовательности молекул инсулина, дефекты развития островкового аппарата поджелудочной железы и др. Несомненно, что генетическая предрасположенность — один из важнейших факторов риска развития диабета и микроангиопатий, выявляемых внешними факторами: неадекватным питанием, инфекциями, особенно вирусными, и др.

Однако метаболическая концепция диабета и микроангиопатий не дает убедительных объяснений их возникновению в фазе предиабета, когда метаболические нарушения не выявляются [Camerini-Davalos R, et al., 1979]. Вместе с тем выраженность диабета далеко не всегда коррелирует с тяжестью ДГ [Каминский Л. А., Яковлев А. А., 1978].

В последние годы интенсивно разрабатывается иммунологическая концепция микроангиопатий и, в частности, ДГ, тесно связанная с изучением наследственной предрасположенности к диабету и ДГ. Этим вопросам посвящены обширные обзоры [Hand-Werger В. et al., 1980- Di Mario N. et al., 1980]. Иммунологическими исследованиями продемонстрированы линейные гранулярные отложения IgG реже IgM и IgA компонентов комплемента и других плазменных компонентов в гломерулах, вдоль БМ канальцев и боуменовой капсулы.

Таким образом, имеются некоторые основания для гипотезы возможной роли иммунных комплексов в развитии микроангиопатий. W. Irvine и соавт. (1978) показали, что у больных диабетической ретинопатией частота выявления и уровень циркулирующих иммунных комплексов выше, чем в контроле и у лиц с неосложненным диабетом. Отмечена корреляция между наличием иммунных комплексов и частотой тяжелой микроангиопатии [Di Mario U. et al., 1980].

Тот факт, что развитие ДГ и микроангиопатий регистрируется у больных, не получавших инсулина, вероятно, исключает патогенетическую значимость инсулин-антиинсулиновых иммунных комплексов. Представляется, что у больных диабетом ювенильного типа выявляются в более высоких титрах аутоантитела к тиреоглобулину, микросомному антигену и слизистой оболочке желудка. В группе родственников этих больных существенно повышенные титры аутоантител были выявлены у лиц, имеющих антигены HLA В8, В15 [Karmazsin L. et al., 1979].

У больных диабетом в большем проценте, чем у взрослых лиц, выявляются аутоантитела к микросомам почки [De Lespresse G. et al., 1980].

Как при экспериментальном диабете, так и в клинике выявляется подавление иммунологических защитных механизмов, в частности клеточного иммунитета [Saiki О. et al., 1980- Duti A. et al., 1980], что может способствовать присоединению к ДГ инфекции мочевых путей — осложнение, хорошо известное и ранее.

У молодых крыс с экспериментальным диабетом отмечены иммунодефициты. При сохранении способности к синтезу антител у них резко ослабляются реакции клеточного иммунитета, в частности отторжения аллотрансплантата кожи, уменьшение числа клеток в тимусзависимых областях. Активность иммунной системы восстанавливается при адекватных инъекциях инсулина [цит. по Фабрис Н., 1980]. Эти данные могут иметь существенное клиническое значение (трансплантация органов и др.).

Клиническая нефрология

под ред. Тареева Е.М.