Стероидогенез. Механизмы синтеза стероидов

Яичники, подобно надпочечникам, синтезируют из холестерина все три класса стероидных гормонов — эстрогены, прогестерон и андрогены. Однако в отличие от надпочечников яичники не способны продуцировать глюкокортикоиды и минералокортикоиды в связи с отсутствием ферментов 21-гидроксилазы и 11b-гидроксилазы.

Видео: Армейская качалка! Бемитил Антихот

Выработка стероидных гормонов в стероидпродуцирующих эндокринных железах происходит по одному и тому же базовому пути с использованием экзогенного холестерина (холестерина плазмы крови), за исключением печени и слизистой оболочки кишечника, способных синтезировать эндогенный холестерин из ацетилкоэнзима А. Основным источником холестерина для стероидогенеза в яичнике являются ЛПНП плазмы крови. Скоростьопределяющей стадией стероидогенеза является транспортировка холестерина из цитозоля к внутренней мембране митохондрий.

Этот процесс катализируется ЛГ-индуцируемым митохондриальным ферментом, называемым стероидогенным активным регуляторным протеином StAR (steroidogenic acute regulatory protein). Ген StAR локализован на хромосоме 8 (локус 8р11.2) и кодирует 285-аминокислотный белок-предшественник, от которого после транспортировки в митохондрию отщепляется 25 аминокислот.

Нонсенс-мутации гена StAR, приводящие к преждевременной остановке синтеза белка вследствие образования неполноценных стоп-кодонов, считаются причиной липоидной врожденной гиперплазии надпочечников, при которой происходит внутриклеточное накопление липидов, нарушающее стероидогенез.

Стероидные гормоны яичника синтезируются как в интерстициальных, так и в фолликулярных клетках. Структурный каркас холестерина состоит из трех шестиугольных углеродных колец и одного пятиугольного углеродного кольца, к которому крепится боковая цепь. Две метильные группы, играющие важную роль, присоединяются также в положениях 18 и 19. Прогестины и кортикостероиды (С21-стероиды группы прегнана) синтезируются посредством частичного расщепления боковой цепи (т.е. десмолазной реакции).

Андрогены (С19-стероиды группы андростана) синтезируются путем полного отщепления боковой цепи. Эстрогены (С18-стероиды группы эстрана) — путем ароматизации одного из трех шестиугольных углеродных колец с образованием фенольной группы и потери метильной группы в положении 19.

На первом этапе стероидогенеза происходит превращение холестерина в прегненолон посредством гидроксилирования углерода в положениях 20 и 22 с последующим расщеплением боковой цепи. Из прегненолона стероидные гормоны образуются по одному из двух главных путей. По прегненолоновому (d5) пути синтезируются андрогены и эстрогены (прегненолон -> 170Н-прегненолон -> дегидроэпиандростерон (ДГЭА) -> тестостерон -> эстроген). По прогестероновому (Д4) пути образуются андрогены и эстрогены (прегненолон -> прогестерон -> 170Н-прогестерон -> андроген -> эстроген). В надпочечниках по d4-пути синтезируются минералокортикоиды и глюкокортикоиды.

P.S. ЭР — эндоплазматический ретикулум

К ферментам, участвующим во внутриклеточном синтезе стероидных гормонов, относятся пять гидроксилаз, две дегидрогеназы, редуктаза и ароматаза. Гидроксила-зы и ароматаза принадлежат к группе генов семейства цитохрома Р450 (CYP). Эти ферменты существуют как в митохондриях, так и в эндоплазматическом ретикулуме.

Из девяти указанных выше ферментов четыре ключевых фермента регулируют основные этапы стероидогенеза: CYP11A (P450scc) — фермент, катализирующий превращение холестерина в прегненолон- 3b-HSD или 3ba-гидроксистероиддегидрогеназа (ГСД) превращает прегненолон в прогестерон- CYP17 (Р450с17) — гидроксилаза, превращающая прегненолон в андрогены- CYP19 (P450arom) — ароматаза, превращающая андрогены в эстрогены. Большинство реакций являются необратимыми. Некоторые обратимые реакции (обозначены на рисунке двунаправленной стрелкой) зависят от наличия кофактора (например, соотношения НАДФ/НАДФ-Н).

Спектр продуцируемых клеткой гормонов зависит от ее происхождения, а также от наличия или отсутствия присущих данной ткани стероидогенных ферментов. Так, поскольку в коре надпочечников отсутствует фермент 17b-ГСД, то синтез андрогенов здесь ограничивается ДГЭА и андростендионом. В яичках ЛГ контролирует активность 17b-ГСД и продукцию тестостерона.

Видео: Механизм действия Милдронат (Мильдоний)

Стероидпродуцирующие клетки яичника (гранулезные, текальные, желтое тело) содержат весь спектр ферментов для синтеза стероидных гормонов. В текальных клетках ЛГ также контролирует активность 17b-ГСД и синтез андростерона, в то время как активность CYP19 (P450arom) в гранулезных клетках контролирует ФСГ, а значит, и продукцию эстрадиола. Такие взаимосвязи являются основой функционирования системы двух клеток и двух гонадотропинов. Процесс ароматизации происходит в эндоплазматическом ретикулуме.

В каждом из двух типов клеток количество тех или иных ферментов зависит от стадии развития фолликула. Ферменты CYP11A и 3b-ГСД экспрессируются как в текальных, так и в гранулезных клетках антральных и преовуляторных фолликулов, а также в лютеинизиро-ванных гранулезных и текальных клетках желтого тела. В отличие от них, CYP17 (Р450с17) экспрессируется только в текальных клетках антральных и преовуляторных фолликулов и в желтом теле.

Видео: ОБМЕН ЛИПИДОВ - часть 7

Источник: http://meduniver.com