Терапия-нутритивная поддержка и коррекция метаболических нарушений у больных с ишемической болезнью сердца и дефицитом тощей массы тела при хирургической реваскуляризации миокарда

РезюмеАктуальность: далеко не всеми признается важность такой проблемы как состояние питанияпациента с ИБС. Не учитывается роль питательной недостаточности,дефицита массы тела и метаболических нарушений в развитии тяжелыхосложнений у больных ИБС. Особо важно решение этих вопросов прихирургической реваскуляризации миокарда. Развитие синдрома гиперметаболизма,как неспецифической реакции организма на хирургическую агрессию,сопровождается усиленным расходом углеводно-липидных резервов ираспадом тканевых белков. Цель: разработать подходы к реализациинутритивной поддержки (парентерально, энтерально, парентерально+энтерально)и коррекции метаболических нарушений у больных ИБС с дефицитом тощеймассы тела (ТМТ) при хирургической реваскуляризации миокарда. Материали методы: обследованы 102 мужчины в возрасте от 51 до 62 лет,перенесших АКШ в условиях ИК. Контрольную группу составили 54 больных,которым в послеоперационном периоде проводилась стандартная интенсивнаятерапия, включавшая парентеральное питание в объеме 15,29 мл/кг/24часи энергоемкостью 544 ккал/24час. Основная группа состояла из 48больных, которым с первых суток после операции назначали энтеральноепитание препаратом “Нутрилан МСТ” в сочетании с парентеральным питанием,а в дальнейшем в дополнении к диетическому питанию. Состояние питательногостатуса оценивали по совокупности соматометрических показателей.Пластические потребности определяли путем подсчета суточного балансаазота, истинные энергетические потребности рассчитывали по уравнениюХарриса–Бенедикта. Проводили комплексное лабораторное исследованиекрови, оценивали состояние раны, сердечно-сосудистой, дыхательнойи пищеварительной систем. Результаты: в дооперационном периодепитательная недостаточность 1–2 степени выявлена у 77,45% больных.В 87,34% случаев имел место дефицит ТМТ. Показано, что вначале сочетанное,а затем полное энтеральное питание смесью “Нутрилан МСТ” позволяетв короткие сроки послеоперационного периода у больных с дефицитоммассы тела, перенесших операцию реваскуляризации миокарда, нормализоватьосновные показатели гомеостаза, предотвратить прогрессирование питательнойнедостаточности, повысить сократительную функцию сердца, улучшить результаты раннего реабилитационного периода.Отмечено снижение послеоперационного койко-дня на 44,2%, количестваосложнений: сердечно-сосудистой недостаточности на 15,3%, энцефалопатийна 6,2%, дыхательной недостаточности на 38,1%, нарушений ритма сердцана 31,9%, перикардитов на 29,8%, несостоятельности грудины на 8,7%.

Summary
Topicality: Not nearly all recognize theimportance of the nutritive status of a patient with coronaryheart disease (CHD). The contribution of dietary deficiency, underweight,and metabolic disturbances to the development of severe complicationsin CHD patients is disregarded. Of prime importance is to solvethese problems during surgical myocardial revascularization. Thedevelopment of hypermetabolism as a nonspecific response to surgicalaggression is followed by the increased uptake of carbohydrateand lipid reserves and tissue protein degradation. Aim:To develop approaches to making nutritive support (parenterally,enterally, parenterally + enterally) and to correcting metabolicdisturbances in CHD patients with lean body mass (LBM) deficiencyduring surgical myocardial revascularization. Material andMethods: A total of 102 males aged 51 to 62 years who hadundergone aortocoronary bypass surgery (ACBS) were examined. Acontrol group comprised 54 patients who had postoperative routineintensive care including parenteral feeding with 15.29 ml/kg and544 kcal daily. The experimental group consisted of 48 patients.On day 1 after surgery they were given enteral feeding with theformula “Nutrilan MCT” in combination with parenteral feeding,then as a supplement to dietotherapy. The nutritive status wasevaluated from the set of somatometric indices. Plastic requirementswere determined by estimating the daily nitrogen balance, actualenergy requirements were calculated by the Harris-Benedict equation.A complex laboratory blood test was made, the wound, cardiovascular,respiratory, and digestive systems were evaluated. Results:In the preoperative period, degrees 1-2 dietary deficiency wasfound in 77.45% of the patients. LBM deficiency was present in87.34%. In the immediate postoperative period, at first combinedand subsequently full enteral feeding with the formula “NutrilanMCT” was shown to normalize the major parameters of homeostasis,to prevent progressive dietary deficiency, to increase cardiaccontractility, and to improve the outcomes of the early rehabilitativeperiod in underweight patients undergone myocardial revascularization.There was a reduction in postoperative bed-days by 44.25, in theincidence of complications: cardiovascular insufficiency by 15.3%,encephalopathy by 6.2%, respiratory failure by 38.1%, cardiacarrhythmias by 31.9%, pericarditis by 29.8%, sternal incompetenceby 8.7%.

Примечание.* -здесь и далее в тексте означает p<0,05при сравнении показателяс таковым в дооперационном периоде

Ишемическая болезньсердца (ИБС) относится к одному из самых распространенных заболеваний,причем во всем мире отмечается неуклонный рост числа больных исохраняется высокая смертность от коронарной патологии.
Современный подход к патогенезу ИБС, преждевсего, основывается на представлении о прогрессирующей атеросклеротическойокклюзии коронарных артерий. Среди основных причин прогрессированияатеросклероза рассматривается ожирение и избыточная масса тела(W.Kannel, R.D’Agostino, J.Cobb, 1996). По мнению многих авторов,ведущими факторами риска при ожирении являются гипертензия, нарушениялипидного обмена с высоким содержанием триглицеридов, гиперхолестеринемия,толерантность к глюкозе, гиперинсулинемия, инсулинорезистентность,гипертрофия левого желудочка и высокий уровень фибриногена (P.Bjorntorp,1990- C.Bouchard, 1991- R.Andres, D.Muller, J.Sorkin, 1993- W.Kannel,1997- P.Marckmann, 2000). Столь пристальное внимание к избыточноймассе тела и другим значимым проблемам лечения ИБС достаточночасто отвлекают врача от такого не менее важного вопроса, каксостояние пониженного питания. Соответственно, не учитываетсяроль питательной недостаточности, дефицита массы тела и метаболическихнарушений в развитии тяжелых осложнений у больных с ИБС. Следуетотметить, что на протяжении многих лет сердце считали органом,защищенным от голодания. Вместе с тем характерные для данной категориибольных ограничения по диете, нарушенияобмена поступающих нутриентов, усиленный расход углеводно-липидныхрезервов и мышечных белков в следствие гиперметаболизма, наличиеасцита, отеков, потери белков и электролитов при форсированномдиурезе могут оказать существенное влияние на течение патологическогопроцесса.
Среди методов лечения ИБС в последние годы всешире используется хирургическая реваскуляризация миокарда. Наибольшеераспространение в современной кардиохирургии нашли аортокоронарноешунтирование (АКШ) и наложение маммарокоронарного анастомоза (МКА)в условиях искусственного кровообращения (ИК). Накопленный опытубедительно показал, что ИК сопровождается рядом осложнений специфическихдля общей перфузии, из которых наиболее значимым является остраясердечная недостаточность.Более того, основную группу больных ИБС, нуждающихся в хирургическойреваскуляризации миокарда, составляют пациенты с исходно сниженнойконтрактильной функцией миокарда, недостаточностью кровообращенияи наличием сопутствующих заболеваний, что повышает риск развитияосложнений в постперфузионном и послеоперационном периоде. Крометого, кардиохирургические вмешательства относятся к травматичнымоперациям. Развитие синдрома гиперметаболизма как неспецифическойреакции организма на хирургическую агрессию сопровождается усиленнымрасходом углеводно-липидных резервов и распадом тканевых белков.Однако до настоящего времени не выработаны единые подходы к реализациинутритивной поддержки (парентерально, энтерально, парентерально+ энтерально) и коррекции метаболических нарушений у больных ИБСс дефицитом тощей массы тела (ТМТ) при хирургической реваскуляризациимиокарда. Отсутствуют данные о влиянии питательной недостаточностии степени ее разрешения на сократительную функцию миокарда в пред-и послеоперационном периодах, частоту и тяжесть послеоперационныхосложнений. Решение этих вопросов имеет важное значение для построениянаиболее эффективной программы искусственного лечебного питанияи улучшения исходов хирургического лечения данной категории больных.

Материалы и методыИсследование выполнено у 102 мужчин в возрастеот 51 до 62 лет, перенесших АКШ в условиях ИК. У 64 из них диагностировалипостинфарктный кардиослероз и у 38 – диффузный мелкоочаговый кардиосклероз-у 32 больных - II функциональный класс (ФК), у 42 – III ФК, у28 –IV ФК. В зависимости от проводимой нутритивной поддержки больныебыли разделены на две рандомизированные группы. В 1-ю (контрольную)вошли 54 больных, которым в послеоперационном периоде проводилистандартную интенсивную терапию, включая парентеральное питание в объеме 15,29 мл/кг/24ч и энергоемкостью 544 ккал/24 ч. Как правило, питание по обычнойбольничной диете начинали со 2–3-х суток объемом 400–800 мл, калоражсоставлял от 400 до 1200 ккал. Во 2-й (основной) группе – 48 больных,с первых суток после операции осуществляли энтеральное питаниепрепаратом "Нутрилан МСТ". 1-е сутки – 250–500 мл/24 ч (250–500ккал) в сочетании с парентеральным питанием, в последующем (до10 сут) – от 500 до 1000 мл/24 ч (500–1000 ккал) в дополнениек диетическому питанию. Кроме того, во 2-й группе использовалипрокинетики, пре – и пробиотики, ферменты.
Питательный статус и метаболические нарушения,эффективность проводимой нутритивной терапии оценивали по даннымсоматометрических, биохимических и иммунологических исследованийдо операции, на 1, 5, 10-е сут послеоперационного периода.
Таблица 1. Сравнительная характеристика антропометрическихпоказателей у обследованных больных, n=102(М±m)

Таблица 2. Изменения в биохимических показателях крови, n=102(М±m)

Таблица 3. Изменения в биохимических показателях мочи,n=102 (М±m)

Состояние питательного статуса оценивалипо совокупности соматометрических показателей: масса тела, процентотклонения от идеальной массы тела (ИМТ), объем плеча (ОП), толщинакожной складки плеча (ТКСП), объем мышц плеча (ОМП), соотношениемассы тела к квадрату роста (М/Р2). Для расчета ИМТ использовалиформулу Лоренца. Показатели ТКСП, ОМП характеризовали соматическийпул белков.
Лабораторные исследования включали определениеобщего белка, альбумина, АлТ, АсТ, креатинина и мочевины крови,электролитов, лимфоцитов, лейкоцитов, кислотно-основного состоянияи газового состава крови, гемоглобина, мочевины и креатинина всуточной моче. Показатели альбумина, общего белка и абсолютногочисла лимфоцитов характеризовали висцеральный пул белков.
Определение пластических потребностей проводилипутем подсчета суточного баланса азота (АБ).
Истинные энергетические потребности (ИЭП) рассчитывалипо уравнению Харриса-Бенедикта и факторов возрастания энергетическихзатрат: активности (ФА), повреждения (ФП), температуры (ТФ). Факторповреждения до операции не учитывали, после операции принимализа 1,1. Фактор активности при общем режиме принимали за 1,3- палатном(полупостельном) – 1,2- постельном – 1,1. ТФ при температуре от37 до 380С принимали за 1,1- 38–390С - 1,2- 39–400С – 1,3.
По показателям гемоглобина и газового составакрови рассчитывали транспорт кислорода, оценивали доставку, потреблениекислорода и коэффициент утилизации кислорода тканями.
Программа исследований включала оценку состоянияоперационной раны, сердечно-сосудистой, дыхательной и пищеварительнойсистем.
Эхокардиографию(ЭХОКГ) выполняли на аппаратах "ACUSON – 512 SEGUOIA" и "ACUSON– 128 ХР0" с датчиком 2,5 мГц в дооперационном периоде и на 10-есутки после операции по стандартной методике. С помощью данногометода определяли контрактильную функцию миокарда и величину постнагрузки,а также ударный объем (УО) и фракцию изгнания (ФИ).
Для оценки ЦГД термодиллюционным методом проводиликатетеризацию легочной артерии через правые отделы сердца катетеромSwan-Ganz под контролем кривой давления на мониторе. Учитывали следующие показатели: ЧСС, среднее АД, ДЛА, ДЗЛА,СИ, УИ, ИУРЛЖ, ИУРПЖ, ОПС, показатели транспорта кислорода. Спомощью показателей ЦГД оценивали состояние сердечной гемодинамикив 1-е и 2-е сутки после операции.
Анализ цифрового материала проведен методомвариационной статистики. Для оценки достоверности различий междупризнаками использовали критерий Стъюдента с поправкой Бонферрони.Статистические расчеты выполнены с помощью пакета прикладных программAnalysis ToolPak-VBA.

Результаты исследования и их обсуждениеИз общего числа обследованных больных вдооперационном периоде у 79 (77,45%) выявлена питательная недостаточностьI–II степени, в том числе у 69 (87,34%) I степени и у 10 (12,66%)– II. Причем в 87,34% случаев имел место дефицит ТМТ.
В послеоперационном периоде у больных 1-й группысохранялась питательная недостаточность I и II степени. При этомотмечено увеличение числа больных со II степенью недостаточностипитания на 9,26*. В то же время во 2-й группе число больных снарушением питательного статуса по сравнению с 1-й было на 31,25+3,83%меньше и только 1 степени.
Сравнительная оценка антропометрических показателейдо и после операции показала, что средняя масса тела в послеоперационномпериоде у больных обеих групп имеет тенденцию к снижению. Однакоесли в 1-й группе это снижение к 5-м суткам достигало 7,5%*, ана 10-е – 10,9%*, то во 2-й группе на этих же этапах исследованияне превышало 3,36%* – 2,69%*. Аналогичные результаты были полученыи при определении среднего ОП. В 1-й группе темпы снижения объемаплеча значительно превышали таковые во 2-й группе в среднем на1,5–3%* от 1-х к 5-м суткам и на 5%* к 10-м суткам послеоперационногопериода. Средняя ТКСП в 1-й группе также уменьшалась гораздо быстрее,чем во 2-й. Во 2-й группена 1, 5, 10-е сутки этот показатель по сравнению с исходной величинойснижался на 5,66%*, 8,06%* и 9,4%* соответственно, тогда как в1-й – на 7,44%*, 13,22%* и 17,3%*. Средний ОМП в 1-й группе в1-е сутки снижался на 3,94%*, на 5-е сутки – на 5,9%* и на 10-есутки – на 6,9%*. Во 2-й группе в 1-е сутки, средний ОМП уменьшалсяна 1,52%, на 5-е сутки – на 4,9%*, на 10-е сутки – на 2,6%*.
Полученные данные соматометрических исследований(табл. 1) свидетельствуют о том, что в послеоперационном периодеу всех больных имеет место питательная недостаточность. Вместес тем, на фоне проводимой нутритивной терапии степень питательнойнедостаточности во 2-й группе минимальна и не имеет тенденциик нарастанию, а в 1-й от 1-х к 10-м суткам прогрессирует. Статистическидостоверная (р<0,05) отрицательная динамика отклонения массытела, ИМТ характеризует значимость прогрессирующей питательнойнедостаточности у больных 1-й группы. Состояние мышечной массыи жировых депо (ОП, ТКСП, ОМП) отражают наличие у больных 1-йгруппы по сравнению со 2-й выраженного дефицита соматическогопула белка, белково-энергетической недостаточности и существенногоснижения адаптационных возможностей организма. Хорошо известно,что компонентный состав тела, соотношение тощей и жировой массытесно коррелирует с физической активностью, заболеваниями, функциональнымии адаптационными возможностями человека (B.William, 1997- M.Kannel,1997- P.Bjorntorp, 1990).
В целях выяснения состояния обменных процессови корригирующего влияния раннего энтерального питания препаратом"Нутрилан МСТ" в комплексе интенсивной терапии больных, перенесшихАКШ, была проведена сравнительная оценка динамики изменения основныхпоказателей метаболизма (табл. 2, 3).
Изучение основных показателей метаболизма на1-е сутки после операции каку больных 1-й, так и 2-й группы обнаруживало гиперметаболическуюреакцию организма с нарушением белкового обмена.
На катаболическую реакцию организма, снижениебелковообразующей функции печени и увеличение потерь белка указываладиспротеинемия – снижение альбуминовой фракции на 7,9%* от исходногов 1-й группе, 7,08%* во 2-й группе. Соответственно снижался общийбелок на 14,97%* в 1-й группе и на 10,62%* во 2-й. АлТ, АсТ, креатинини мочевина в крови в послеоперационном периоде повышались у больныхобеих групп и нормализовались к 10-м суткам. При рассмотрениибиохимических показателей мочи обращало на себя внимание повышеннаяэкскреция азотистых продуктов (креатинин, мочевина). Потери азотас мочой были достаточно велики и достигали 14–17 г/сут. Клиническивыявляли картину гастроэнтеропатии с нарушениями функции кишечника.
Динамический контроль за состоянием метаболическогостатуса в 1-й группе больных выявил тот факт, что стандартнаяинфузионная терапия и в последующем (2-3-е сутки) питание по больничнойдиете не решает полностью проблемы адекватной коррекции метаболическихнарушений и полноценного обеспечения резко возросших в послеоперационномпериоде энергопластических потребностей организма. На отсутствиеположительной динамики в изменении показателей белкового обменауказывает прогрессирующее снижение от 1-х к 10-м суткам содержанияобщего белка на 14,97–6,11%*, а также нарастающая гипоальбуминемия– от 13,29* до 18,8%*. Содержание электролитов (калий, натрий)в плазме соответствовало физиологической норме. На всех этапахисследования сохранялся отрицательный азотистый баланс – 7–9 г/24ч. Потери азота с мочой оставались высокими – до 15 г/24 ч, хотяимели некоторую тенденцию к снижению на 10-е сутки до 8 г/24 ч.В целом полученные данные свидетельствуют о том, что хотя проведеннаятерапия предотвращала развитие тяжелых нарушений белкового обмена,тем не менее, полноценной компенсации метаболических нарушенийи адекватного обеспечения, резко возрастающих нутритивных потребностейорганизма к 10-м суткам послеоперационного периода добиться неудавалось.
У больных 2-й группы в условиях недостаточностифункций желудочно-кишечного тракта коррекцию метаболических нарушенийосуществляли с помощью парентерального питания. Одновременно проводилитерапию кишечной недостаточности введением прокинетиков (координакс),пре- и пробиотиков (глутамин, пектин), а также препаратов, ускоряющихопорожнение желудка и продвижение пищи по тонкой кишке (церукал).Кроме того, проводили поэтапное энтеральное питание препаратом"Нутрилан МСТ" нарастающего калоража (от 0,25 до 1 ккал/мл). К2–3-м суткам весь объем нутритивной терапии реализовывали энтеральноза счет перорального приема смеси "Нутрилан МСТ" в сочетании сдиетическим питанием. Динамический контроль за балансом потерьи компенсации, основными показателями белкового обмена, выявилэффективность осуществленной программы искусственного лечебногопитания. В течение 5 сут послеоперационного периода снижение концентрацииобщего белка не превышало 5–7%*, альбумина – 10%*. Более того,уже на 5-6-е сутки отмечали положительный азотистый баланс + 3,5–4,2г/24 ч, восстановление показателей общего белка на 98,46% от исходного.
Следует также отметить, что состояние гемодинамикии кислородного бюджета организма тесно связаны с дефицитом ТМТ,развивающимися метаболическими расстройствами и резким нарастаниемкатаболических процессов, повышающих энергетическую задолженность.В связи с этим влияние нутритивной терапии на основные параметрыгемодинамики и кислородногобюджета были исследованы у больных 2-й группы и сопоставлены сидентичными показателями у больных 1-й группы.
Состояние сократительной функции миокарда оценивалипо фракции выброса (ФВ) до операции и через 10 сут после операциис помощью ЭХО КГ. У больных 2-й группы, получавших дополнительноеэнтеральное питание, происходило улучшение сократительной функциимиокарда, снижение показателей постнагрузки. В то же время у больных1-й группы сократительная функция миокарда ухудшалась, значительноповышались показателей постнагрузки. Величина постнагрузки определяетсястепенью укорочения мышечных волокон и характеризуется величинойУО (в литературе эквивалентом постнагрузки является среднее АД).Возрастание постнагрузки ведет к снижению УО и, наоборот, снижение- увеличивает ударный выброс (E.Braunwalb, 1982- R.Kloner ,1982-E.Sonnenblick, 1964).
ФВ левого желудочка до операции у больных 2-йгруппы составила 53,86±10,16%, после операции – 57,71±9,48%, увеличившисьна 6,67%*. В 1-й группе ФВ до операции составила 60,43±9,8%, послеоперации – 52,86–10,25%, снизившись на 12,5%*. УО сердца до операцииу больных 2-й группы составлял в среднем 83,83±13,67 мл/уд, послеоперации – 93,71±17,53 мл/уд, увеличившись на 10,5%*. В 1-й группедо операции УО составил 91,71±12,37 мл/уд, после операции – 73,86±18,37мл/уд, снизившись на 19,5%*. В течение 1-х и 2-х суток после операциисостояние ССС, по данным термодиллюционного метода, существенныхразличий между группами не имело.
Проведенные исследования показали, что к 10-мсуткам показатели сократительной функции миокарда у больных 2-йгруппы возрастают, а у больных 1-й группы снижаются. Сопоставлениепоказателей ЭХоКГ с данными белкового обмена и соматометрии выявилопрямую зависимость между показателями соматического и висцеральногопула белков и сократительной способностью миокарда и показал,что снижение ТМТ ухудшает сократительную способность миокарда.
Проведенный анализ иммунокорригирующего влиянияискусственного лечебного питания показал, что у больных 2-й группывключение раннего энтерального питания в сочетании с парентеральнымпитанием оказывает положительное влияние на состояние иммунногостатуса и помогает организму выйти из иммунодепрессии. В послеоперационномпериоде у больных 1-й группы сохраняется сниженным средний показательабсолютного числа лимфоцитов (АЧЛ), до операции он составлял 1,7±1,2,на 10-е сутки после операции -1,9±0,88 ед, тогда как на фоне дополнительногопитания в послеоперационном периоде у больных 2-й группы АЧЛ нормализуетсяк 10-м суткам (от 1,6 + 1,1 до операции до 2,6 + 1,3 после операции).
В целом результаты выполненных исследованийпоказали, что вначале сочетанное, а затем полное энтеральное питаниеспециальными смесями ("Нутрилан МСТ") позволяет в короткие срокипослеоперационного периода у больных с дефицитом массы тела, перенесшихоперацию реваскуляризации миокарда, нормализовать основные показателигомеостаза, предотвратить прогрессирование питательной недостаточности,повысить сократительную функцию сердца, улучшить результаты раннегореабилитационного периода.
Во 2-й группе отмечено значительное снижениепослеоперационного койко-дня на 44,2%, количества осложнений:ССН на 15,3%, энцефалопатий на 6,2%, дыхательной недостаточностина 38,1%, нарушений ритма работы сердца на 31,9%, перикардитовна 29,8%, несостоятельности грудины на 8,7%. По оценке трофологическогостатуса до операции можно прогнозировать течение послеоперационногопериода. Своевременная нутриционная поддержка позволяет снизитьколичество послеоперационных осложнений, уменьшить койко-деньв послеоперационном периоде у данной категории больных, сократитьреабилитационный период.

Литература
1. Бадетти С. Освежающий курс лекций - актуальныепроблемы анестезиологии и реаниматологии. Архангельск–Тромск 1997г., 57- 62.
2. Гайтон А. Физиология кровообращения М.: Медицина1969, 472.
3. Кривцов В.А., Рогова З.Р., Хорошилов И.Е. Значение нутриционной поддержкив раннем послеоперационном периоде у кардиохирургических больных Тезисы четвертого Всероссийского съезда сердечно-сосудистыххирургов. Москва, 1998 г.
4. Лейдерман И.Н. Анестезиол.и реаниматол. 2000- 3: 56- 9.
5. Луфт В.М., ТкаченкоЕ.И. ВМЖ М. "Красная звезда" 1993-12: 21- 5.
6. Панчинская Г.И. и др. Анестезиол. и реаниматол.1990- 1: 38- 41.
7. Савицкий Н.Н. Биофизические основы кровообращенияи клинические методы изучения гемодинамики. Л.: Медицина 1974-311.
8. Титов В.Н. Клин.-лаб.диагностика 1988- 1: 3- 11.
9. Braunwald E, Kloner RA. Circulation 1982- 66 (6): 1146- 9.
10. Marckmann P. Nutrition 2000- 16 (1112): 1097-8.
11. Sonnenblick EN, Spico D, Spotnitz HM. Amer Heart J 1964- 68:336- 46.
12. William B.Kannel. Nutrition 1997-12 (2): 157-8.