Терапия-инфекционный эндокардит

ЭТИОЛОГИЯ, ДИАГНОСТИКА, АНТИБИОТИКОТЕРАПИЯ И АНТИБИОТИКОПРОФИЛАКТИКА

Инфекционный эндокардит (ИЭ) - воспаление эндокарда микробнойэтиологии, сопровождающееся длительной бактериемией, подъемомтемпературы, шумами сердца, эмболиями и вегетациями (разрастанияэндокарда), которые могут вызвать недостаточность клапанов илисужение клапанных отверстий, абсцессы миокарда и микотическиеаневризмы. По течению различают острый ИЭ (с быстро прогрессирующейклинической симптоматикой- чаще поражаются интактные клапаны,главным образом трехстворчатый и легочного ствола, реже аорты)и подострый ИЭ (с постепенным развитием, до нескольких недельи даже месяцев, с преимущественным поражением клапана аорты, режемитрального- при инъекционной наркомании вовлекается трехстворчатыйклапан).

Заболеваемость ИЭ в среднем составляет 2-4 случая на 100 тыс.населения, а летальность достигает 21-50% в зависимости от локализациии характера поражения (левосторонний или правосторонний ИЭ, естественныеили искусственные клапаны), стадии процесса (острый, подострый),вида возбудителя, сроков начала антимикробной терапии, сопутствующихзаболеваний, тяжести осложнений, проведения оперативного леченияи др.

Факторами риска возникновения ИЭ являются наличие искусственныхклапанов сердца- врожденный порок сердца- ревматические и другиеприобретенные поражения клапанов- гипертрофическая кардиомиопатия-пролапс митрального клапана с клапанной регургитацией- любые диагностическиеи лечебные процедуры с применением катетеров, эндоскопическихинструментов- стоматологические процедуры- операции, затрагивающиеслизистую оболочку дыхательных путей, ЖКТ, мочевых путей при наличииинфекции данных органов- физиологические роды при инфекции родовыхпутей- наркомания.

Этиология ИЭ зависит от обстоятельств, способствовавших возникновениюзаболевания (естественные или искусственные клапаны, инъекционнаянаркомания, осложнение основного заболевания инфекционной природы).

ИЭ естественных клапанов в 45-65% случаев вызывается стрептококками(чаще S.viridans и S.bovis), в 5-18% - энтерококками, в 20-35%- стафилококками. При развитии сердечной недостаточности возрастаетроль S.aureus, Enterococcus spp., S.pneumoniae, S.pyogenes. Унаркоманов чаще поражается аортальный клапан, а ведущими возбудителямиявляются S.aureus (включая метициллинрезистентные штаммы), Pseudomonasaeuginosa, энтерококки. Значительно реже встречаются медленнорастущие, трудно культивируемые грамотрицательные микроорганизмы:Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus aphrophilus, Actinobacillusspp., Cardiobacterium spp., Eikinella corrodens, Kingella spp.(НАСЕК - по первым буквам названий микроорганизмов), а также Bartonellaspp. (при болезни кошачьей царапины).

При ИЭ искусственных клапанов, возникшем в ранние сроки (менее3 месяцев после операции), возбудителями являются (по мере убывания)стафилококки, энтеробактерии, P.aeruginoza, дифтероиды, грибырода Candida и Aspergillus (в 9,6% случаев)- а при позднем ИЭ(более 3 месячев после операции) - S.epidermidis, зеленящие стрептококки,энтерококки, S.aureus, грибы (4,3%).

Как осложнение инфекционного заболевания ИЭ может быть вызванбруцеллами, нейссериями, легионеллами, микобактериями, нокардиями,риккетсиями, хламидиями, микоплазмами.

Посев крови, по существу, является единственным специфическимметодом лабораторной диагностики ИЭ. С одинаковым успехом можноисследовать как венозную, так и артериальную кровь вне зависимостиот фазы подъема температуры. Посевы крови следует производитьв первые сутки после установления диагноза: при подостром ИЭ -2 и более раз с интервалом 12 часов, при остром ИЭ - 3 и болеераз в течение часа. При отрицательных результатах первичных посевовпроводят 2-3 дополнительных посева в течение 48 часов. Кровь берутраздельными венопункциями в объеме около 20 мл у взрослых и 5-10мл - у детей. Нельзя исследовать кровь из постоянных сосудистыхкатетеров ввиду высокого риска контаминации посторонней микрофлорой.

Многократные посевы крови существенно повышают вероятность выделениягемокультуры и позволяют дифференцировать истинные патогены (приповторном выявлении микроорганизмов того же вида) от случайныхконтаминантов, наблюдаемых в 41,5% случаев. При этом среди гемокультуркоагулазонегативных стафилококков удельный вес контаминантов достигает81,9%, а среди изолятов зеленящих стрептококков - 49,3%, что связанос применением внутрисосудистых катетеров и других инвазивных вмешательств,а также с использованием высококачественных питательных сред длявыделения гемокультур, обеспечивающих рост контаминантов кожидаже после тщательной ее дезинфекции перед венопункцией.

При отрицательных результатах посевов крови может возникнутьнеобходимость в использовании специальных питательных сред длявыделения труднорастущих микроорганизмов (стрептококки с повышеннойпитательной потребностью, L-форм бактерии, НАСЕК) либо применениисерологических методов и ПЦР-диагностики для индикации другихвозбудителей (Brucello spp., Neisseria spp., Legionella spp.,Mycobacterium spp., Nocardia spp., Coxiella burnetii., Rickettsiaspp., Bartonella spp., Chlamydia spp., Mycoplasma spp.).

Наиболее достоверным является микробиологическое исследованиематериалов, полученных во время операции или аутопсии. Согласноданным зарубежных авторов, проводивших микроскопическое, культуральное(посев) и гистологическое изучение операционных биоптатов вегетациив разные сроки от начала антибиотикотерапии, в течение первойнедели частота выделения возбудителя снижается до 64%, на второйнеделе - до 21%, а на третьей неделе результаты посевов становятсяотрицательными. Однако при микроскопическом изучении препаратов,окрашенных по Граму, возбудитель можно обнаружить в 64-75% случаевна 4-6-й неделе лечения, и в 27% случаев - в течение 1-6 месяцевпосле его завершения. Отсюда следует, что положительные находкипри микроскопии не обязательно свидетельствуют о неэффективностипроводимой антибиотикотерапии.

Идентификацию микроорганизмов при ИЭ необходимо проводить довида, так как это облегчает интерпретацию результатов при повторномвыделении изолятов (дифференциация истинных возбудителей от контаминантов)и способствует правильному выбору тактики антимикробной терапии.Особенно важно дифференцировать S.bovis от других стрептококков,поскольку его обнаружение в крови у взрослых пациентов вне зависимостиот наличия или отсутствия ИЭ может свидетельствовать о сопутствующемопухолевом процессе в ЖКТ, что требует проведения дополнительногообследования, включая колоноскопию (при отрицательном результатепроводят повторное исследование через 6 месяцев).

Диагноз ИЭ может быть достоверно установлен либо на основанииданных гистологического (и микробиологического) исследования операционногоматериала или аутопсии, подтверждающих наличие вегетаций или интракардиальногоабсцесса, либо по совокупности так называемых больших и малыхклинических критериев.

Большие критерии

1. Выделение гемокультуры типичных микроорганизмов двукратно(зеленящие стрептококки, S.bovis, НАСЕК, либо внебольничные штаммыS.aureus или энтерококки при отсутствии первичного очага инфекции)или наличие стойкой бактериемии, вызванной другими микроорганизмамии подтвержденной повторным их выделением при посевах крови с интервалом12 часов и более или положительными результатами посевов (не менеетрех), произведенными в течение часа.

2. Наличие очевидных признаков поражения эндокарда по даннымэхокардиографии (патологические наложения на клапанах или стенкахкамер сердца, интракардиальный абсцесс, псевдоаневризма и др.)или на основе выявления вновь обнаруженных симптомов клапаннойрегургитации (усиление или изменение предшествующих шумов сердцарасценивается как неубедительный признак).

Малые критерии

1. Предрасположенность к ИЭ (наличие факторов риска).

2. Наличие лихорадки: >/=38°С.

3. Сосудистые проявления: крупные артериальные эмболы, легочныеинфаркты, микотическая аневризма.

4. Иммунологические проявления: гломерулонефрит, узелки Ослера(болезненные эритематозные подкожные узелки вблизи кончиков пальцев),пятна Рота (округлые или овальные повреждения на сетчатке глазас маленьким белым участком в центре), ревматоидный фактор.

5. Данные эхокардиографии, неоднозначно свидетельствующие о пораженииэндокарда.

6. Микробиологические данные: положительный посев крови, не укладывающийсяв рамки выше описанного большого критерия (исключая однократноевыделение гемокультуры S.epidermidis, скорее всего свидетельствующеео контаминации), или положительные серологические тесты, подтверждающиеналичие активного инфекционного процесса, обусловленного микроорганизмами,способными вызвать ИЭ.

Таблица 1. Алгоритмы антимикробной терапии инфекционного эндокардитаестественных клапанов

Дополнительные условия	Стандартная терапия	Альтернативная терапия
До выделения возбудителя	Бензилпенициллин 20 млн ЕД/день (или ампициллин 12 г/день)в/в непрерывно или дозированно каждые 4 ч + оксациллин 2 гкаждые 4 ч в/в + гентамицин 1 мг/кг каждые 8 ч в/м, в/в	Ванкомицин 15 мг/кг* каждые 12 ч в/в (не более 2 г/день)+ гентамицин 1 мг/кг* каждые 8 ч в/м или в/в
S.viridans, S.bovis, пенициллин (S)	[Бензилпенициллин 12-18 млн ЕД/день в/в + гентамицин в/в(дозы см. выше)] 2 нед., или бензилпенициллин 18 млн ЕД/деньв/в 4 нед., или цефтриаксон 2 г/день в/в 4 нед.	[Цефтриаксон 2 г/день в/в + гентамицин в/в (дозы см. выше)]2 нед. При аллергии на пенициллин и цефтриаксон- ванкомицин(дозы см. выше) 4 нед.
S.viridans, S.bovis, пенициллин (I)	Бонзилпенициллин 18 млн ЕД/день в/в 4 нед. + гентамицинв/в 2 нед.	Ванкомицин (дозы см. выше) 4 нед.
Enterococcus, пенициллин (S), гентамицин (S)	[Бензилпенициллин 18 млн ЕД/день (или ампициллин 12 г/день)в/в + гентамицин в/в] 4-6 нед.	(Ванкомицин + гентамицин) 4-6 нед.
Enterococcus, пенициллин (S), гентамицин (R)	Бензилпенициллин 18-30 млн ЕД/день в/в 8-12 нед. или ампициллин12 г/день в/в 8-12 нед. (излечение в 50% случаев)	При неэффективности пенициллинотерапии проводят хирургическоелечение
Enterococcus, пенициллин (R), гентамицин (S)	[Ванкомицин 15 мг/кг* каждые 12 ч в/в (не более2 г/день) + гентамицин 1 мг/кг* каждые 8 ч в/в] 4-6 нед.
S.aureus (MS)	Оксациллин 2 г каждые 4 ч в/в х 4-6 нед. + гентамицин в/в3-5 дней (у наркоманов 2 нед.)	Цефазолин 2 г каждые 8 ч в/в 4-6 нед. + гентамицин в/в 3-5дней, или ванкомицин (дозы см. выше) 4-6 нед.
S.aureus (MR)	Ванкомицин (дозы см. выше) 4-6 нед. Добавлениерифампицина не имеет преимуществ перед монотерапией ванкомицином(Arch. Intern. Med. 1991- 115:674)
НАСЕК	Цефтриаксон 2 г/день в/в 4 нед.	[Ампициллин 12 г/день в/в (непрерывно или дозированно каждые4 ч) + гентамицин в/в, в/м (дозы см. выше)] 4 нед.

* Под контролем клиренса креатинина (>/=80 мл/мин)
(S) - чувствительные- (I) - слабочувствительные- (R) - резистентные
(MS) - метициллинчувствительные- (MR) - метициллинрезистентные
НАСЕК, H.parainfluenzae, H.aphrophilus, Actinobacillus, Cardiobacterium,Eikenella,Kingella.

Диагноз ИЭ считается клинически достоверным при наличии 2 большихкритериев, или 1 большого и 3 малых, либо 5 малых критериев.

Диагноз ИЭ остается предположительным, если он не укладываетсяв указанную выше совокупность критериев, а отвергнуть его окончательнонедостаточно оснований.

Диагноз ИЭ может быть отвергнут, если имеются подтверждения другогозаболевания, объясняющего наблюдаемую у больного симптоматикуэндокардита, или происходит разрешение эндокардитического синдромаза 4 и менее дней после начала антимикробной терапии, или в материалах,взятых при операции или аутопсии, отсутствуют патологические измененияуже после 4-дневного курса антибиотикотерапии.

Антибиотикотерапия ИЭ в начале лечения чаще носит эмпирическийхарактер, особенно при остром ИЭ, где промедление с назначениемантибиотиков быстро приводит к развитию осложнении и в конечномитоге к летальному исходу. При подостром течении ИЭ без сердечнойнедостаточности можно дождаться результатов посевов крови, чтобыназначить оптимальную терапию. В таблицах 1 и 2 представлены вариантылечения ИЭ естественных и искусственных клапанов в ожидании результатовпосевов крови и при установленной этиологии заболевания.

Таким образом, своевременная и правильная диагностика ИЭ способствуетпроведению адекватной антимикробнои терапии с учетом этиологиизаболевания, а профилактическое применение антибиотиков по показаниямснижает риск развития ИЭ у пациентов группы риска.

Таблицa 2. Алгоритмы антимикробной терапии инфекционного эндокардитаискусственных клапанов

Дополнительные условия	Стандартная терапия	Альтернативная терапия
До выделения возбудителя	Ванкомицин 15 мг/кг каждые 12 ч в/в (не более 2 г/день)+ рифампицин 600 мг внутрь	При нарастании сердечной недостаточности решать вопрос охирургическом лечении
S.epidermidis	[Ванкомицин (дозы см. выше) + рифампицин 300 мг каждые 8ч внутрь] 6 нед. + гентамицин 1 мг/кг каждые 8 ч в/в 2 нед.	Если in vitro стафилококк чувствителен к метициллину, ванкомицинзаменяют на оксациллин (2 г каждые 4 ч в/в)
S.aureus (MS)	(Оксациллин 2 г каждые 4 ч в/в + рифампицин 300мг каждые 8 ч внутрь) 6 нед. + гентамицин 1 мг/кг каждые 8ч в/в 2 нед.
S.aureus (MR)	[Ванкомицин в/в + рифампицин внутрь] 6 нед. +гентамицин в/в 2 нед. (дозы см. выше)
S.viridans, Enferococcus	См. таблицу 1.
Enterobacteriacea	В/в [аминогликозиды1 + антисинегнойныепенициллины2 (или цефтриаксон 2 г/сут., или ципрофлоксацин400 мг каждые 12 ч], или тиенам (или меропенем) 0,5 г каждые6 ч. Продолжительность лечения не менее 4-6 нед.
P.aeruginosa	В/в [тобрамицин 2 мг/кг - ударная доза, затем 1,7 мг/кгкаждые 8 ч (или до 7 мг/кг/день однократно) + цефтазидим (илицефепим) 2 г каждые 12 ч (или антисинегнойные пенициллины)]или тиенам (или меропенем) 0,5 г каждые 6 ч. Антибиотикотерапиюнеобходимо сочетать с хирургическим лечением	Теоретически возможна замена тобрамицина на ципрофлоксацин(400 мг каждые 12 ч в/в), однако клинических наблюдений недостаточно.Добавление рифампицина (600 мг каждые 8 ч внутрь к комбинациитобрамицина с антисинегнойными пенициллинами усиливает синергическийэффект (Antimicrob. Agents Chemother. 1992- 36: 620-5)
Candida, Aspergillus	Амфотерицин В (0,6 мг/кг/день в/в 7 дней, затем 0,8 мг/кг/день2 раза в нед. 6-10 нед. после операции) + флюконазол 200 мг/деньв/в не менее 2 нед.	В связи с высокой смертностью показано хирургическое лечение

¹Гентамицин 2 мг/кг — ударная доза, затем 1,7 мг/кг каждые8 ч (или 5,1 мг/кг/день однократно)- нетилмицим 2 мг/кг/день каждые8 ч (или 6,5 мг/кг/день однократно)- амикацин 7,5 мг/кг/день каждые12 ч (или 15 мг/кг/день однократно)
²Тикарциллин/клавуланат 3,1 г каждые 6 ч- пиперциллин/тазобактам3,375 г каждые 6 ч.
(MS) -метициллинчувствительные- (MR) - метициллинрезистентные.

Через несколько дней после начала адекватной антибактериальнойтерапии температура снижается, а бактериемия обычно исчезает (пристрептококковых ИЭ в течение 48-72 часов, при стафилококковойэтиологии ИЭ лихорадка и бактериемия могут сохраняться до 10 дней),поэтому необходимость в дополнительных посевах крови не возникает.Однако отсутствие или недостаточная положительная динамика заболеванияв ожидаемые сроки требуют дополнительного посева крови (материалберут перед очередной инфузией антибиотика, когда его концентрацияв крови минимальна) и, возможно, замены антибактериальных препаратовдо получения результатов посева, если имеется подозрение на суперинфекциюили развитие антибиотикорезистентности у первоначально выделеннойгемокультуры.

После завершения курса антимикробной терапии и исчезновения симптомовИЭ посев крови не проводят. Однако в случае рецидива заболевания,который чаще возникает на 2-4-й неделе после лечения и характеризуетсяпоявлением признаков инфекции, вновь требуется проведение многократныхпосевов крови.

Хирургическое лечение по восстановлению инфицированного клапанапозволяет снизить смертность с 27 до 11% при ИЭ естественных клапанови с 56 до 23% при ИЭ искусственных клапанов. Его проводят до завершениякурса антибиотикотерапии при наличии следующих показаний: застойнаясердечная недостаточность вследствие клапанной недостаточности-развитие множественных обширных системных эмболий- ИЭ, вызванныйантибиотикоустойчивыми микроорганизмами (грибы, P.aeruginosa)-трещина инфицированного искусственного клапана- рецидив ИЭ искусственногоклапана- персистирующая бактериемия, не поддающаяся антибиотикотерапии.

Антибиотикопрофилактика ИЭ показана всем пациентам группы риска(наличие искусственного клапана, сопутствующих заболеваний сердца,предрасполагающих к развитию ИЭ, ранее перенесенный ИЭ) при проведениистоматологических процедур, лечебно-диагностических манипуляцийс применением катетеров и эндоскопических инструментов, при операциях,затрагивающих слизистую оболочку дыхательных путей, желудочно-кишечногои урогенитального тракта.

При стоматологических процедурах (экстракция зуба, хирургическиевмешательства на деснах), на пищеводе (склеротерапия варикозныхвен, расширение стриктуры пищевода, эндоскопическая ретрограднаяхолангиография), дыхательных путях (тонзилло- и аденэктомия, жесткаябронхоскопия, операции на слизистых) назначают амоксициллин внутрь(2 г взрослым и 50 мг/кг детям за 1 ч до процедуры) или ампициллинв/м или в/в (в тех же дозах за 30 мин до процедуры). При аллергиина пенициллины назначают внутрь клиндамицин (600 мг взрослым и20 мг/кг детям) или азитромицин (500 мг взрослым и 15 мг/кг детям)за 1 ч до процедуры. При невозможности приема препарата внутрьназначают клиндамицин в/в (в тех же дозах) или цефазолин в/м,в/в (1 г взрослым и 25 мг/кг детям) за 30 мин до процедуры.

При вмешательствах на ЖКТ (операции на желчных путях, слизистыхкишечника) и урогенитальном тракте (операции на простате, цистоскопия,расширение уретры) пациентам группы высокого риска назначают в/вили в/м ампициллин 2 г + гентамицин 1,5 мг/кг (разовая доза неболее 120 мг) за 30 мин до вмешательства, затем через 6 ч повторновводят ампициллин в дозе 1 г. При аллергии на пенициллины назначаютванкомицин 1 г в/в, капельно (продолжительность инфузии 1-2 ч)+ гентамицин (дозы указаны выше) за 30 мин до вмешательства. Пациентамгруппы среднего риска назначают один антибиотик - либо ампициллин,либо ванкомицин (дозы указаны выше).