Терапия-разработка современных протоколов диагностики и лечения туберкулеза органовдыхания

Список сокращений
КУБ - кислотоустойчивые микобактерии
ЛУ ОМС - лечебные учреждения общей сети
МЛУ - множественная лекарственная устойчивость
Социально-экономические переменыначала 90-х годов отбросили нашу страну в деле борьбы с туберкулезомна 30 лет назад. Это закономерно, поскольку туберкулез являетсяне просто инфекционным заболеванием, а сложным социально-биологическимявлением и не может не реагировать на глубокий экономический спад,снижение жизненного уровня, локальные военные конфликты, лишениелюдей социальных гарантий. Способствовали распространению туберкулезаи недостаточное финансирование противотуберкулезных мероприятий,отсутствие действенных мер по предотвращению роста туберкулезав учреждениях пенитенциарной системы (находившихся в то времяв ведении МВД), недостаточное внимание к проблеме лекарственнойустойчивости микобактерий туберкулеза [1].
По основным статистическим показателям заболеваемоституберкулезом Россия отброшена на уровень середины 60-х годов [2].В 1999 г. эти показатели достигли 85,2 на 100 тыс. населения (ростс 1991 г. в 2,5 раза), число впервые взятых на учет больных составило124 тыс. человек. Только под наблюдением учреждений Минздравасостоит 232 тыс. больных, нуждающихся в лечении, из них более122 тыс. – представляющие эпидемическую угрозу бактериовыделители.При этом от 30 до 50% контингентов составляют социально дезадаптированныелица.
Заметно снизилась эффективность лечения больныхтуберкулезом (по показателю прекращения бактериовыделения – с87,4% в 1991 г. до 72,9% в 1999 г., по закрытию полости распада– с 78,6% до 61,8% соответственно). Ежегодно появляется все большеечисло хронических больных с фиброзно-кавернозым туберкулезом,(1999 г. – 31,7 тыс.). С 1991 г. почти в 2 раза увеличился первичныйвыход на инвалидность: из состоящих в настоящее время на учетебольных инвалидами в связи с туберкулезом являются 26,9%. В 1999г. туберкулез в России стал причиной смерти 29,3 тыс. человек.
На фоне снижения качества бактериологическойдиагностики растет число больных, выделяющих лекарственно-устойчивыемикобактерии туберкулеза, что представляет опасность не толькодля самого больного, но и для общества [2].
Тяжелая ситуация сложилась в учреждениях уголовно-испольнительнойсистемы Минюста России: в 1999 г. выявлено 30176 человек – 1/4всех выявленных в России больных туберкулезом- заболеваемостьтуберкулезом среди осужденных превышает среднюю по России в 40раз (85,2 и 3447 на 100 тыс),а смертность – более чем в 10 раз (10 и 238,6 на 100 тыс соответственно)[2].
Новые социально-экономические условия диктуютнеобходимость значительных изменений в структуре и образе действийпротивотуберкулезных учреждений России, разработки новых, экономическиобоснованных мероприятий по борьбе с туберкулезом. В связи с ростомущерба, причиняемого туберкулезом нации, за последние годы подвергнутыпересмотру многие подходы к организации противотуберкулезной помощинаселению.
Постановлением Правительства Российской Федерацииот 11.06.98 ‹582 утверждена Федеральная целевая программа "Неотложныемеры борьбы с туберкулезом в России на 1998–2004 гг.". МинздравомРФ издан ряд приказов по отдельным направлениям противотуберкулезнойработы, а весной 2000 г. Ученымсоветом Минздрава утверждена "Концепция Национальной программыпротивотуберкулезной помощи населению Российской Федерации", котораябудет поддержана новым Приказом Минздрава, регламентирующим основныепринципы и мероприятия противотуберкулезной работы.
По сути дела, речь идет о необходимости широкомасштабногои, главное, быстрого переоснащения лабораторной службы, внедренияновых технологий диагностики и лечения туберкулеза, создания информационнойинфраструктуры противотуберкулезной службы, обучения и повышения квалификации медицинского персонала.При этом реорганизацию противотуберкулезной работы мы вынужденыпроводить не на фоне спада туберкулеза и экономического процветания(как в Западной Европе и США).
Таблица 1. Симптомокомплексы, требующие обязательного обследованияна туберкулез

Таблица 2. Категории населенияс повышенным риском заболевания туберкулезом

Совершенствованиевыявления, диагностики и лечения туберкулеза является приоритетнымнаправлением развития системы противотуберкулезной помощи [3].Разработка новых и обновление существующих методических документов,включая протоколы диагностики и лечения, требуют учета современныхроссийских социально-экономических условий и использования отечественногои международного опыта. Для эффективного сотрудничества российскихи зарубежных специалистов в деле формирования политики и стратегииборьбы с туберкулезом Минздравом РФ и Всемирной организациейздравоохранения была образована Рабочаягруппа высокого уровня по проблемам туберкулеза. По ее решениюдля выработки согласованных позиций по ключевым вопросам противотуберкулезнойпомощи формируются тематические группы экспертов.
Одна из таких групп экспертов рассматривалапроблемы выявления, диагностики и лечения туберкулеза. Помимоавторов настоящей статьи в работе группы принимали активное участиекоординатор программы ВОЗ по борьбе с туберкулезом в России д-рВеслав Якубовяк и д-р Майкл Киммерлинг (Университетштата Алабама, США), приглашенный в качестве эксперта ВОЗ. Разработанныена основании положений "Концепции Национальной программы…" и рекомендацийВОЗ алгоритмы диагностики и лечения туберкулеза планируется положитьв основу новых протоколов ведения больных туберкулезом в соответствиис Приказом Минздрава РФ от 03.08.99 № 303.

Таблица 3. Препараты, используемыедля этиотропной терапии туберкулеза

Таблица 4. Стандартные режимыэтиотропной химиотерапии туберкулеза

Алгоритм выявления и диагностикитуберкулеза органов дыхания (Borisov).

Выявление и диагностика туберкулезаВ соответствии с "Концепцией Национальнойпрограммы…" [3] выявление больных туберкулезом проводится в лечебныхучреждениях общей медицинской сети (ЛУ ОМС) персоналом этих учреждений.Диагноз туберкулеза должен быть подтвержден в специализированномпротивотуберкулезном учреждении. При этом целью всех мероприятийявляется максимально возможное выявление лиц с подозрительнымив отношении туберкулеза клиническими и/или рентгенологическимисимптомами, которые должны быть обследованы для подтвержденияили исключения диагноза туберкулеза.

Выявление больных туберкулезомв лечебных учреждениях общеймедицинскойсети
Выявление больных туберкулезом органов дыханияпроводится при обследовании пациентов, обратившихся за первичноймедицинской помощью с жалобами и/или симптомами, подозрительнымина туберкулез (табл. 1), а также при активном обследовании группнаселения с повышенным риском заболевания туберкулезом (табл.2) и представителей ряда профессий в соответствии с действующимзаконодательством Российской Федерации и определенных приказомМинздрава. Уточнение контингентов, подлежащих активному обследованиюна туберкулез, осуществляют сотрудники ЛУ ОМС и санитарно-эпидемическогонадзора. Организационно-методическими центрами по обследованиюгрупп риска являются противотуберкулезные диспансеры.
Обследование, проводимое в ЛУ ОМС, включаетизучение жалоб и анамнеза, физикальное обследование, трехкратноеисследование мазков мокроты (при ее наличии) на кислотоустойчивыемикобактерии (КУБ) методом микроскопии сокраской по Циль-Нельсену, а также доступное учреждению данногоуровня рентгенологическое исследование органов грудной клетки(за исключением рентгеноскопии). Следует выделить три основныхварианта последующих действий учреждений общемедицинской сети(см. рисунок – варианты А, В и С).
Вариант А. При обнаружении КУБхотя бы в 1 анализе мокроты и наличии рентгенологических изменений,подозрительных на туберкулез, пациента направляют в противотуберкулезноеучреждение для дальнейшего обследования с целью подтвержденияили исключения диагноза туберкулеза.
Вариант В. В случае, если КУБне обнаружены ни в одном из 3 исследуемых мазков мокроты, а рентгенологическиопределяются инфильтративные изменения, проводится тест-терапияантибиотиками широкого спектра действия длительностью до 2 нед.При этом запрещается применять препараты, обладающие противотуберкулезнойактивностью (стрептомицин, канамицин, амикацин, капреомицин, рифампицин,микобутин, препараты группы фторхинолонов и др.). В случае отсутствияэффекта от проводимой терапии антибактериальными препаратами широкогоспектра действия пациент должен быть направлен для дополнительногообследования в противотуберкулезное учреждение.
Вариант С. В случае, если КУБне обнаружены ни в одном из 3 исследуемых мазков мокроты, но рентгенологическив легких определяется диссеминация, округлое образование, полостноеобразование, увеличение внутригрудных лимфатических узлов, плеврит,то пациент должен быть направлен для дальнейшего обследования,включающего инструментальную диагностику с целью морфологической,цитологической и микробиологической верификации диагноза, в противотуберкулезноеучреждение.

Обследование больных для подтвержденияили исключения диагноза туберкулеза в противотуберкулезных учрежденияхВ специализированном противотуберкулезномучреждении должно проводиться дополнительное обследование, включающеетрехкратное микроскопическое исследование осадка мокроты на КУБ,культуральное исследование каждой порции мокроты (включая тестна чувствительность к противотуберкулезным препаратам), рентгенологическоеисследование в необходимом объеме. При отсутствии мокроты исследуетсядоступный диагностический материал.
В случае отрицательных результатов микроскопическогоисследования диагностического материала на КУБ при наличии клинико-рентгенологическойсимптоматики, подозрительной на туберкулез, проводят инструментальноеисследование со взятием материала из пораженного участка для морфологического,цитологического и микробиологического подтверждения или исключениядиагноза туберкулеза.
При отсутствии микробиологического, цитологическогоили морфологического подтверждения диагноза, но при характернойдля туберкулеза клинико-рентгенологической картине следует начатьпротивотуберкулезную терапию до получения результата культуральногоисследования мокроты. В случае отсутствия роста культуры M.tuberculosisвопрос о дальнейшей тактике ведения больного решает комиссия вышестоящеголечебного учреждения.

Лечение туберкулезаЭтиотропная антибактериальная терапия являетсяосновным компонентом лечения туберкулеза и должна проводится толькокомплексно, когда одновременно применяют несколько противотуберкулезныхпрепаратов. Одним из основных принципов лечения является строгийконтроль медицинского персонала за приемом больным противотуберкулезныхпрепаратов и формирование у него ответственного отношения к курсулечения [4].
Согласно "Концепции Национальной программы…"лечение больных туберкулезом проводится под наблюдением врача-фтизиатрапротивотуберкулезного учреждения,которое несет ответственность за правильность и эффективностьлечения. Предусматривается разработка протоколов, представляющихстандартные схемы лечения для определенных категорий больных,в пределах которых возможна индивидуализация лечебной тактикив зависимости от лекарственной устойчивости возбудителя, переносимостипрепаратов, наличия фоновых заболеваний и пр. [3].
В курсе лечения выделяются фаза интенсивнойтерапии (начальная фаза), которая направлена на ликвидациюклинических проявлений заболевания и максимальное воздействиена популяцию микобактерий туберкулеза (прекращение бактериовыделенияи предотвращение развития лекарственно-устойчивых штаммов) и фазапродолжения терапии, которая воздействует на сохраняющуюсямикобактериальную популяцию и обеспечивает дальнейшее уменьшениевоспалительных изменений и инволюцию туберкулезного процесса,а также восстановление функциональных возможностей организма больного.
В зависимости от тяжести течения заболевания,эпидемической опасности больного, материально-бытовых условийего жизни, уровня социальной адаптации и местных условий веськурс лечения больных туберкулезом или его отдельные этапы могутпроводиться в стационаре с круглосуточным или только дневным пребыванием,санатории, амбулаторных условиях.При использовании любой формы организации лечения должны бытьстрого соблюдены требования протокола лечения и контроля его проведения,а также преемственность между лечебными учреждениями при переходебольного от одной организационной формы лечения к другой.
Результат лечения оценивается с использованиемвсех критериев эффективности 1 раз в 3 мес с оформлением соответствующейдокументации и контролем со стороны вышестоящего противотуберкулезногоучреждения.

Препараты, применяемые для этиотропнойтерапии туберкулезаНабор препаратов, обладающих активностьюв отношении M.tuberculosis, невелик. Основываясь на принципах назначения препаратов,выделяют препараты основного ряда (или базисные),назначаемые в случае впервые диагностированного туберкулеза ипри повторном лечении случаев без развития лекарственной устойчивостивозбудителя, и препараты резервного ряда, применениекоторых ограничивают случаями развития устойчивости к основнымпротивотуберкулезным препаратам (табл.3).
Препараты основного ряда могут назначаться какраздельно, так и в виде комбинированных лекарственных форм, содержащихот 2 до 5 компонентов.

Категории больных туберкулезоморганов дыхания и схемы леченияКатегории больных туберкулезом, т.е. группыбольных, лечение которых должно осуществляться по единой схемеи приводить в определенные сроки к определенным результатам, определяютсяв зависимости от:
- эпидемической опасности (заразности) больного,определяемой по результатам микробиологического исследования (микроскопиимазка мокроты и посева);
- распространенности и тяжести течения туберкулезногопроцесса;
- истории заболевания (впервые установленныйдиагноз или ранее леченный больной).
На основании данных критериев выделены четырекатегории больных туберкулезом (табл. 4).К I категории отнесены больные:
- с впервые выявленным туберкулезом органовдыхания с выделением КУБ, обнаруженных при микроскопии мазка мокроты;
- с впервые выявленным распространенным (поражениеболее 2 сегментов легких) туберкулезом органов дыхания даже приотрицательных данных микроскопии мазка мокроты.
В течение интенсивной фазы лечения больные даннойкатегории должны получать 4 основных противотуберкулезных препарата:изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол или стрептомицин(HRZE/S). Назначение четвертого препарата (стрептомицина или этамбутола)должно основываться на данных о лекарственной чувствительностивозбудителя туберкулеза в данном регионе: в случае высокой исходнойустойчивости M.tuberculosisк стрептомицину четвертым препаратом назначается этамбутол.
Интенсивная фаза приема противотуберкулезныхпрепаратов должна продолжаться 2 мес, и за этот срок пациент долженпринять 60 доз комбинации 4 основных противотуберкулезных препаратов.В случае пропуска приема полных доз химиопрепаратов длительностьинтенсивной фазы лечения определяется количеством принятых доз,т.е. 60.
Вопрос о переходе на второй этап лечения решаетсячерез 2 мес от начала терапии врачебной комиссией на основанииклинико-рентгенологических проявлений и микробиологических данных.Интенсивная фаза лечения может быть продолжена еще на 1 мес (30доз) при сохраняющемся бактериовыделении (по микроскопии мазкамокроты), а также при сохранении клинических проявлений и замедлениитемпов инволюции специфических изменений в легких.
При прекращении бактериовыделения (негативациимазка мокроты) через 2 мес лечения и положительной клинико-рентгенологическойдинамике приступают к фазе продолжения. В течение 4 мес больныедолжны принимать 2 основных препарата: изониазид и рифампицинлибо ежедневно (4HR), либо в интермиттирующем режиме – 3 разав неделю (4H3R3). Альтернативным режимом в фазе продолжения являетсяежедневный прием изониазида и этамбутола в течение 6 мес (6HE).
Общая продолжительность лечения больных I категориисоставляет 6–7 мес.
Ко II категории отнесены ранеелечившиеся больные:
- с перерывом в курсе лечения более 2 мес;
- с обострением или рецидивом туберкулезногопроцесса;
- с неудачей предыдущего лечения;
- получавшие неадекватную этиотропную терапиюболее 1 мес.
Интенсивная фаза химиотерапии начинается с назначения5 основных противотуберкулезных препаратов: изониазида, рифампицина,пиразинамида, этамбутола, стрептомицина (HRZES). Через 2 мес (60доз) терапию продолжают 4 препаратами (HRZE) в течение еще 1 мес.Таким образом, длительность интенсивной фазы лечения больных даннойкатегории составляет 3 мес, и за этот срок пациент должен получить90 доз комбинации назначенных лекарств.
При негативации мазка мокроты через 3 мес леченияи положительной клинико-рентгенологической динамике приступаютк фазе продолжения. К этому сроку, как правило, получают данныелекарственной чувствительности M.tuberculosis. При сохранениичувствительности M.tuberculosis к основным этиотропным химиопрепаратамлечение продолжают еще в течение 5 мес изониазидом, рифампицином,этамбутолом (5HRE), в противном случае решают вопрос о коррекциитерапии (см. далее). Общая продолжительность терапии у больныхданной категории составляет 8 мес.
К III категории отнесены больные с впервыевыявленными малыми формами туберкулеза органов дыхания и отсутствиемКУБ при микроскопии мазка мокроты.
В течение интенсивной фазы лечения больные даннойкатегории должны получать 4 основных противотуберкулезных препарата:изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол (HRZE). Длительностьначальной фазы составляет 2 мес (60 доз), после чего врачебнойкомиссией решается вопрос о переходе на второй этап лечения. Приположительной клинико-рентгенологической динамике и отсутствииКУБ при микроскопии мазка мокроты переходят к фазе продолжения,в течение которой больные должны получать изониазид и рифампицин4 мес ежедневно (4HR) или в интермиттирующем режиме (4H3R3), или6 мес изониазид и этамбутол (6HE).
К IV категории отнесены:
- хронические больные туберкулезом органов дыхания;
- больных с множественной лекарственной устойчивостьюM.tuberculosis (одновременно к изониазиду и рифампицину), получавшиелечение в соответствии с категориями I, II и III.
В течение интенсивной фазы лечения назначаюткомбинацию как минимум из пяти препаратов: этамбутола, пиразинамида,фторхинолона, канамицина (амикацина) или капреомицина, протионамида(этионамида) и EZFqK/CapPa. В случае установленной устойчивостивозбудителя к этамбутолу и/или другому препарату данной схемы возможназамена на циклосерин (Cs) и/или ПАСК (PAS). Длительность начальнойфазы должна составлять 6 мес. При доказанной лекарственной чувствительностивозбудителя к рифабутину данный препарат может быть подключенк лечению в числе резервных препаратов.
Через 6 мес химиотерапии при положительной клинико-рентгенологическойдинамике и отрицательных результатах культурального исследованиямокроты переходят к фазе продолжения. В фазе продолжения назначаюткак минимум три препарата: этамбутол, фторхинолон, протионамид(EFqPa). В случае устойчивости M.tuberculosis к одному или болеепрепаратам данной комбинации возможна их замена на циклосерини/или ПАСК, и/или пиразинамид. Длительность фазы продолжения составляет12 мес. Длительность всего курса химиотерапии для больных IV категории– не менее 18 мес.

Коррекция химиотерапии в зависимостиот лекарственной чувствительности возбудителя При выявлении устойчивости возбудителя кодному или нескольким противотуберкулезным препаратам необходимакоррекция лечения в зависимости от клинической ситуации. 1. При прекращении бактериовыделения иположительной клинико-рентгенологической динамике:
При исходной устойчивости M.tuberculosis к изониазиду(как изолированной, так и в сочетании со стрептомицином) терапиюв фазе продолжения проводят рифампицином, пиразинамидом и этамбутоломв течение 6 мес (6RZE) или рифампицином и этамбутолом в течение9 мес (9RE). При этом продолжительность курса лечения увеличиваетсядо 9 или 12 мес.
При исходной устойчивости M.tuberculosis к рифампицину(как изолированной, так и в сочетании со стрептомицином) фазупродолжения проводят изониазидом, пиразинамидом, этамбутолом втечение 12 мес (12HZE) или изониазидом и этамбутолом в течение15 мес (15HE). Общая продолжительность курса лечения увеличиваетсядо 15 или 18 мес.
При исходной устойчивости M.tuberculosis к этамбутолуи/или стрептомицину лечение в фазе продолжения проводят изониазидоми рифампициом в течение 4 мес (4HR). Общая продолжительность курсалечения должна составить 7 мес.
2. При продолжающемся бактериовыделениии отрицательной клинико-рентгенологической динамике препараты,к которым выявлена лекарственная устойчивость, отменяют и назначаютне менее 2 резервных препаратов.
3. При выявлении множественной лекарственной устойчивости(одновременно к изониазиду и рифампицину) лечение продолжают соответственнокатегории IV.

Эмпирический режим химиотерапииУ больных, подходящих под определение какI, так и II категорий, в случаях, когда имеются клинические и/илиэпидемиологические основания для предположения о множественнойлекарственной устойчивости (МЛУ) возбудителя, уже до получениярезультатов исследований на лекарственную чувствительность возможноприменение эмпирического режима.
Показаниями к его назначению являются:
- контакт с известными больными с МЛУ и/илипринадлежность к социальным группам, где МЛУ широко распространена(пенитенциарные учреждения, лица БОМЖ и др.);
- неадекватное лечение на предыдущих этапах(по набору химиопрепаратов, длительности лечения, количеству доз).
В интенсивную фазу лечения в течение 3 мес назначаюткомбинацию изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола,фторхинолона, канамицина или капреомицина (3 HRZEFqK/Cap). Приизвестной лекарственной устойчивости возможно введение в режимпротионамида вместо этамбутола или другого препарата. Фаза продолжениядолжна определяться на основании данных исследования лекарственнойчувствительности M.tuberculosis и проводиться в соответствии скатегориями I, II или IV.
Следует подчеркнуть, что применение эмпирическогорежима возможно только при наличии адекватного запаса препаратоврезервного ряда и эффективной организации противотуберкулезнойпрограммы.

Возможные варианты замены препаратовпри их непереносимости больнымиУ больных I, II, III категорий при выявлениинеустранимых нежелательных эффектов лечения изониазидом или рифампицином,но при сохранении к ним чувствительности M.tuberculosis возможназамена препарата, но только на аналог, а не на другой противотуберкулезныйпрепарат. Изониазид можно заменять на фтивазид, метазид или феназид-рифампицин – на рифабутин или производные рифампицина.

Литература

Видео: Антиретровирусная терапия на современном этапе: вопросы и перспективы

1. Шевченко Ю.Л. Борьбас туберкулезом в России на пороге XXI века//Пробл. туберкул. 2000-3: 2-6.
2. Шилова М.В. Туберкулез в России в 1999 г. М., 2000- 48с.
3. О концепции национальной российской программы борьбы с туберкулезом//Пробл.туберкул. 2000- 3: 51-5.
4. Химиотерапия туберкулеза легких/Под ред. А.Г.Хоменко. М.: Медицина.1980- 278с.