Терапия-расширение показаний к применению фторхинолонов: ломефлоксацин вхимиотерапии туберкулеза

За последние годы вовсем мире, включая Россию, резко возросла заболеваемость туберкулезом,в том числе тяжелыми формами, вызванными штаммами микобактерий,устойчивыми к основным противотуберкулезным препаратам (ОПТП).
В связи с этим понятен интерес клиницистов к оптимизациисхем лечения туберкулеза и к новым препаратам с противотуберкулезнойактивностью. Несомненный интерес представляют препараты группыфторхинолонов (ФХ): некоторые ФХ характеризуются значительнойактивностью в отношении микобактерий туберкулеза, атипичных микобактерийили микобактерий лепры [1].ФХ - хорошо известная к концу ХХ векагруппа химиотерапевтических препаратов широкого спектра действияс доказанной высокой клинической эффективностью при инфекцияхразличной этиологии и локализации, вызванных в первую очередьаэробными грамотрицательными бактериями и стафилококками- некоторыеФХ эффективны также при хламидийной и микоплазменной инфекциях[1-4]. К настоящему времени за рубежом и в России наиболее широкоизучены и применяются в клинической практике пять ФХ: монофторхинолоны- норфлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин и дифторхинолон- ломефлоксацин. Последние три препарата характеризуются и значительнойактивностью в отношении микобактерий туберкулеза и некоторых быстрорастущихатипичных микобактерий. Ряд свойств ФХ являются крайне важнымис точки зрения проблемы химиотерапии туберкулеза. К ним относятся:
- высокая бактерициднаяактивность в отношении микобактерий, в том числе в отношении штаммов,резистентных к ОПТП-
- фармакокинетические свойства, обеспечивающие высокуюбиодоступность при пероральном применении, высокие тканевые концентрации,хорошее проникновение в клетки фагоцитарной системы, высокие внутриклеточныеконцентрации (превышающие сывороточные), медленное выведение изорганизма, отсутствие кумуляции при длительных курсах лечения;
- эффективностьпри пероральном применении-
- хорошая переносимость, низкий процент нежелательных реакций,отсутствие гепато-, нефро-, ототоксичности.
Все эти свойствахарактерны и для ФХ ломефлоксацина, который разрешен к применениюи с 1992 г. выпускается за рубежом и в России под названием “максаквин”[2-6]. Целесообразность применения ломефлоксацина как одного изпрепаратов второго ряда в комплексной терапии осложненных лекарственно-устойчивыхформ туберкулеза к настоящему времени обоснована серией экспериментальныхи расширенных клинических исследований. Одним из важных новыхнаправлений клинического применения этого ФХ является включениеего в комплексную терапию туберкулеза легких. Изучение и широкаяапробация ломефлоксацина как противотуберкулезного препарата начатыи в широких клинических исследованиях 1993-2000 гг. в России [2,3, 6]. Ранее для этого были рекомендованы ФХ ципрофлоксацин иофлоксацин [1, 2].

Ломефлоксацинактивен в отношении микобактерий туберкулеза в концентрациях от0,5-4 до 12,5 мг/л [1-4]. В сравнительном исследовании с пятьюФХ дифторхинолон проявлял активность в отношении M.tuderculosis,M.kansasii, M.fortuitum, M.phlei в диапазоне МПК 0,25-2,0 мг/л-бактерицидные концентрации превышали МПК в 2-4 раза. МПК в отношенииM.bovis, M.avium-intracellulare (MAI) находились на уровне 8 мг/л,а бактерицидные в опытах с MAI превышали МПК в 16-32 раза [2,3, 7 - 9]. Степень активности ломефлоксацина в отношении микобактерийтуберкулеза и быстрорастущих микобактерий сопоставима или несколькониже активности офлоксацина и ниже таковой ципрофлоксацина, препаратвысокоэффективен в отношении быстрорастущих микобактерий и, такжекак и другие ФХ, как правило, слабо активен в отношении микобактерийгруппы MAI [2, 3]. Установлена активность препарата на моделиостротекущего генерализованного туберкулеза мышей [3, 7, 9]. Показанаего высокая активность на модели культуры легочной ткани мышей,инфицированной микобактериями туберкулеза, включая бактерицидныйэффект. На этой же модели установлено синерогидное действие намикобактерии туберкулеза сочетаний ломефлоксацина с изониазидоми в еще большей степени с пиразинамидом (повышение эффекта в 20раз по сравнению с монотерапией пиразинамидом) [7, 9, 10]. Синергизммежду ломефлоксацином и пиразинамидом, ломефлоксацином и этамбутоломпоказан на модели туберкулеза мышей. Ломефлоксацин повышал такжеэффективность сочетаний изониазида с этамбутолом [7, 9, 10]. Сточки зрения рекомендаций для наиболее рациональных схем лечениябольных туберкулезом, установлен важный факт: антагонизм междуломефлоксацином и рифампицином [10]. Электронно-микроскопическиеисследования показывают, что этот ФХ вызывает глубокие структурныеизменения в клетках микобактерий [7, 9].
Ломефлоксацин успешноприменен в комплексной терапии больных с различными осложненнымиформами туберкулеза, вызванными штаммами микобактерий, как чувствительными,так и устойчивыми к ОПТП, в том числе и полирезистентными штаммами[3, 8, 10, 11]. Препарат назначали также при возникновении нежелательныхреакций на ОПТП и для лечения осложнений вторичной бактериальнойинфекцией. Следует учесть, что ломефлоксацин эффективен при бактериальнойинфекции дыхательных путей, вызванной в первую очередь грамотрицательнымиаэробными бактериями и стафилококками, у ряда больных - при пневмококковойинфекции [2-4].
При специфическойкомбинированной химиотерапии туберкулеза ломефлоксацин назначалив сочетании с изониазидом, стрептомицином, пиразинамидом, этамбутолом,этионамидом, в ряде случаев - и с амикацином.
В специальных клинико-экспериментальных исследованиях показано,что нет отрицательного взаимодействия между ломефлоксацином иизониазидом по фармакокинетическим показателям [3, 8, 10].
Препарат в комплекснойтерапии туберкулеза применяли по 400 мг 1 или 2 раза в сутки втечение 30-60 дней. Суточные дозы и длительность терапии варьировалив зависимости от особенностей клинического течения. При вторичнойбактериальной инфекции ломефлоксацин применяли в суточной дозе400 мг в 1 прием в течение 2-3 нед.
Применение ломефлоксацинав комплексной химиотерапии туберкулеза в сочетании с изониазидом,пиразинамидом и стрептомицином у больных с казеозной пневмониейбыло эффективно у большинства больных [3, 8, 10 - 15].
Применение ломефлоксацина у 391 больного с распространеннымлекарственно-чувствительным впервые выявленным туберкулезом легкихв сочетании с изониазидом, стрептомицином, пиразинамидом и этамбутоломприводило к негативации мокроты (по данным микроскопии и посева)через 1, 2, 3 и 6 мес у 29,9, 70,6, 90,0 и 95,5% больных соответственно-в контрольной группе у 147 больных, получавших изониазид, рифампицин,пиразинамид, этамбутол или стрептомицин, эти показатели в указанныесроки составили - 12,5, 32,1, 65,3 и 82,3%.
Включение ломефлоксацинав комплексную терапию лекарственно-резистентного туберкулеза легкиху 59 больных при устойчивости микобактерий к изониазиду, рифампицину,стрептомицину позволило добиться негативации мокроты через 1,2, 3 и 6 мес у 22, 64,4, 79,7 и 86,4% больных соответственно-в контрольной группе в первый месяц негативация мокроты отсутствовала,на 2, 3 и 6-й месяцы достигалась только у 7,1, 16,8 и 29,4% больных[10].
Показана эффективность включения ломефлоксацина вместорифампицина в комплексную терапию туберкулеза легких, вызванногоустойчивыми к рифампицину штаммами микобактерий [12].
У 50 больных с осложненным деструктивным туберкулезом легких,вызванным устойчивыми к изониазиду, рифампицину и стрептомицинуштаммами микобактерий, применяли ломефлоксацин в комплексной терапиис пиразинамидом, этамбутолом, этионамидом и амикацином. Этот ФХназначали в течение 2 мес в суточных дозах в зависимости от массытела больного: при массе тела более 60 кг по 400 мг 2 раза в суткиили 20 мг на 1 кг в 2 приема- при массе тела больного менее 60кг по 400 мг 1 раз в сутки или 15 мг на 1 кг массы тела. Полученвыраженный терапевтический эффект- негативация мокроты (по данныммикроскопии и посева) достигалась через 2 мес в 53,5% случаев-в контрольной группе больных, не получавших ФХ, эффективностьчерез 2 мес, по данным негативации мокроты, составила 28,8% [13,14].
Показана возможность применения ломефлоксацина в комплекснойтерапии туберкулеза легких (при лекарственно-резистентных штаммахмикобактерий) у больных на фоне лекарственного гепатита, вызванногоОПТП. Терапевтический эффект (негативация мокроты, рассасываниеперифокальной инфильтрации, уменьшение размеров очагов и фокусовв легких) через 1-2 мес получен у 7 из 10 больных [15].
Ломефлоксацин в сочетании с изониазидом был успешно применену 42 больных при лечении спондилитов туберкулезной этиологии всуточной дозе 400 мг в течение 40-60 дней- включение препаратав комплексную терапию позволило в достаточно короткие сроки обеспечитьформирование костной мозоли и реабилитацию больных [16].
В проведенных клинических наблюдениях отмечается в целомхорошая переносимость комбинированной терапии туберкулеза привключении в схему этого дифторхинолона.
На основании наблюдений более чем на 500 больных разработанысхемы и показания для включения ломефлоксацина в комбинированнуютерапию туберкулеза легких [10, 17-19]. Показаниями к включениюпрепарата в комбинированную терапию являются:
- остро-прогрессирующие формы туберкулеза (инфильтративная,инфильтративно-казеозная и казеозная пневмония), в первую очередьвызванные лекарственно-устойчивыми к ОПТП штаммами микобактерийили при прогнозировании лекарственной устойчивости;
- плохая переносимость противотуберкулезных препаратов;
- вторичная бактериальнаяинфекция, осложняющая туберкулезный процесс.
Полученные данныепри лечении туберкулеза легких и туберкулезных спондилитов обосновываютдальнейшую клиническую апробацию препарата при туберкулезе другойлокализации за исключением туберкулеза центральной нервной системы.Ломефлоксацин плохо проникает через гематоэнцефалический барьери кроме того выпускается в лекарственной форме только для пероральногоприменения.
Проведенные исследованиясущественно расширяют область применения ломефлоксацина в клиническойпрактике. Возможные показания к применению этого ФХ при инфекцияхразличной этиологии и локализации представлены на схеме.
Литература:
1. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Антимикробные препараты группы фторхинолоновв клинической практике. “Логата”, М., 1998- 351.
2. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. - Ломефлоксацин (максаквин) - антимикробныйпрепарат группы фторхинолонов. “Универсум Паблишинг”, Москва,1998- 80.
3. Максаквин. Новый антимикробный препарат группыфторхинолонов, ред. Е.Н.Падейская. - Пульмонология, 1993- Приложение:107 стр.
4. Wadworth A.N., Goa K.L. Lomefloxacin. A reviewof its antimicrobial activity, pharmacokinetics properties, andtherapeutic use. Drugs. 1991- 42: 1018-1060.
5. Падейская Е.Н. Дифторхинолон, ломефлоксацин (максаквин): место средифторхинолонов, возможности и перспективы. - Антибиотики и химиотерапия,1998- 43 (10): 4-9.
6. Падейская Е.Н. Антимикробный препарат широкого спектра действия ломефлоксацин(максаквин): результаты и итоги 10 лет применения в клиниках России.Там же, 2000- 45: (1).
7. Можокина Г.Н. Препараты фторхинолонового ряда в комплексной терапиитуберкулеза (экспериментальное исследование). - Дисс…. докт. мед.наук, М., 1998.
8. Соколова Г.Б., Куничан А.А., Корякин В.А.и др. Ломефлоксацин в комплексном лечении остропрогрессирующихформ туберкулеза легких. - Антибиотики и химиотерапия, 1998- 43(10): 10-12.
9. Можокина Г.Н., Куничан А.Д., Левченко Т.Н. и др. Особенности механизмадействия ломефлоксацина на микобактерии туберкулеза.- Там же:13-16.
10. Соколова Г.Б. Индивидуализированная химиотерапиятуберкулеза легких. Дисс…. докт. мед. наук, научный доклад. М.,2000- 67.
11. Соколова Г.Б., Куничан А.Д., Можокина Г.Н.Пути повышения эффективности лечения больных туберкулезом. - Практикующийврач 1997- 2 (9): 24-5.
12. Песоцкая Л.Р. Индивидуальные режимы и сроки химиотерапии больныхс деструктивным туберкулезом легких. - Автореф. дисс. …канд. мед.наук. М., 1996.
13. Мишин В.Ю., Васильева И.А., Мартынова Л.П.Эффективность применения ломефлоксацина в комплексном лечениибольных с полирезистентным туберкулезом легких, осложненным неспецифическойбронхолегочной инфекцией. Пробл. туб. 1999- 6: 20-2.
14. Мишин В.Ю., Васильева И.А., Мартынова Л.П. Эффективность ломефлоксацинав комбинированной химиотерапии больных с лекарственно-устойчивымтуберкулезом легких, выделяющих микобактерии с множественной лекарственнойустойчивостью. - Информационное письмо, ЦНИИ туберкулеза РАМН,Московск. гос. медиц. стоматол. университет, М., 2000.
15. Гришин В.К., Полунина Т.Е. Ломефлоксацин в практике фтизиатра. -Антибиотики и химиотерапия 1998- 43 (10): 17-8.
16. Лавров В.Н., Щапов А.Ю., Алагуни А.Э. Фторхинолоны в терапии спондилитов.- Практикующий врач 1997- 2(9): 27-8.
17. Соколова Г.Б., Аюшева Л.В., Макарова О.В. и др. Препараты фторхинолоновогоряда в комплексной химиотерапии туберкулеза. - Пособие для врачей-фтизиатров.М., 1999- 31.
18. Соколова Г.Б., Куничан А.Д., Можокина Г.Н. и др. Ломефлоксацин (максаквин)в комплексном лечении туберкулеза. - Пособие для врачей фтизиопульмонологов.М., 1999- 16.
19. Соколова Г.Б., Можокина Г.Н., Куничан А.Д. и др. Максаквин в комплексномлечении туберкулеза. - Практикующий врач, 2000- в печати.