Онкология-

М.Л. Гершанович

НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург

источник RosOncoWeb.Ru

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) в фазе стабильности характеризуетсямассивной экспансией клеток миелоидного ряда, сохраняющих способностьк дифференциации и контролю с помощью цитостатиков и миелоксана(милераном), гидроксимочевины (гидреа) и интерферонов a (реаферон,реальдирон, интрон, велферон, роферон и др.). Однако, так или иначе,ХМЛ, несмотря на порой весьма длительное течение, до сих пор являетсяпринципиально неизлечимым заболеванием ввиду возникновения в различныесроки (в среднем через 3 года от начала) бластного криза, протекающегопо типу острого лейкоза (миелоидного или лимфобластного) и требующегоспециального лечения. При миелоидном варианте бластного криза (примерноу 2/3 больных) ответ на индукционную химиотерапию составляет всего20%. У больных с лимфоидным (лимфобластным) типом, встречающимсяв среднем в 1/3 случаев, ответ на химиотерапию доходит до 50%, норемиссии при этом крайне непродолжительны.

Фактически, лишь аллогенная трансплантация костного мозга (стволовыхклеток) считается до сих пор наиболее эффективным путем леченияХМЛ прежде всего при бластном кризе, но оказывается возможнойтолько у 20-25% больных (возрастной фактор, подбор адекватногодонора, экономические проблемы и др.). Вместе с тем, даже приэтом методе лечения бластного криза 5-летняя выживаемость не превышает6% (Gratwohl A. et.al., 1996- Clift R.A. et.al., 1996- DrukerB. et.al., 2001). ruker B. et.al., 2001). _ Clift R.A. et.al.,1996- D_, даже при этом методе лечения бластного криза 5-летняявыживаемость не превышает 6% (_жде всего при бластном кризе, нооказывается возможной только у 20-25% больных (возрастной факторИзучениепатогенеза ХМЛ с учетом давно известного факта хромосомных нарушенийпри указанном заболевании, а именно обнаружение в результате соматическоймутации специфической хромосомной транслокации между 9 и 22-ойхромосомами (9- 22) с появлением т.н. Филадельфийской (Ph) хромосомы,встречающейся у подавляющего большинства больных, выявило, чтоэтот процесс сопровождается образованием протеинов р 185 и р 210как продуктов гена bcr-abl с отчетливым онкогенным действием.Один из упомянутых bcr-abl протеинов р 210 встречается у 95% больныхХМЛ и 20% взрослых при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ), р 185- примерно у 10% при ОЛЛ. Оба химерических bcr-abl протеина обладаюттирозинкиназной активностью, которая, как выяснено, обуславливаетих трансформирующее влияние на лейкопоэз и способность в экспериментеиндуцировать ХМЛ у мышей.

Исходным для попыток коррекции описываемых молекулярных нарушенийв качестве метода терапевтического воздействия при ХМЛ явилосьположение о том, что последние следует расценивать как причинувозникновения ХМЛ, а тирозинкиназную активность bcr-abl протеинов- как "мишень" для вмешательства с помощью фармакологическихагентов-ингибиторов фермента тирозинкиназы. Один из первых шаговв этом направлении был сделан в Р. Yaish (1988), синтезировавшимт.н. тирфостины (tyrphostins) в качестве специфических ингибиторовразличных тирозинкиназ. Позднее в классе 2-фениламинопиримидиновпутем скрининга на основе изучения структуры связующего АТР-радикалапротеинкиназ был отобран новый препарат СGP 57148, обладающийнаиболее выраженной и избирательной ингибирующей активностью вотношении bcr-abl протеин-тирозин-киназ (Anafi M. et.al., 1993-Druker B. et.al., 2001). Этот препарат, переименованный впоследствиив STI 571 (Signal-Transduction Inhibitor") (Glivec, Novartis,Basel) обнаружил в эксперименте ряд ожидаемых свойств, которыемогли рассматриваться при малой его токсичности в качестве предпосылкидля неотложных клинических испытаний при ХМЛ.

Препарат STI 571, в частности, подавлял in vitro пролиферациюклеточных линий, позитивных по bcr-abl, ингибировал на 92-98%колониеобразование клеток периферической крови и костного мозгаот больных ХМЛ, рост bcr-abl-позитивных опухолей при инокуляцииживотным, не влияя на нормальные структуры и функции гемопоэза.

К настоящему времени (сентябрь 2001 г.) известны результаты двухклинических исследований, посвященных STI 571 при ХМЛ: по I фазе,начатой в июне 1998 г. и законченной в мае 2000 г., и пилотногопротокола по II фазе (апрель 1999-март 2000 гг.), специально проводившегосяс участием больных ХМЛ с бластными кризами. Результаты этих исследованийвпервые опубликованы в 2001 г. (Druker B., Talpaz M. et.al.- DrukerB., Sawgers Ch. Et.al. New Engl J., Meg., Vol.344, #14, 2001,pp.1031-1037, 1038-1042).

Клинические исследования по I фазе проведены в группе из 83 больныхХМЛ вне бластного криза (<15% бластных клеток в периферическойкрови и костном мозге, 55 мужчин и 34 женщины в возрасте от 19до 76 лет), при медиане продолжительности заболевания 3,8 г. иКлиническиеисследования по I фазе проведены в группе из 83 больных ХМЛ внебластного криза (<15% бластных клеток в периферической кровии костно в периферической крови (лейкоцитах) и фармакокинетики.

Суточные дозы препарата, дававшегося перорально, колебались в14 подгруппах больных в широких пределах: от 25 до 1000 мг/сут.внутрь с продолжительностью лечения от 17 до 607 дней (в среднем- 310 дней). В этих исследованиях ввиду относительно малой токсичностипрепарата его максимально переносимая доза не была установлена.При дозах до 500 мг/сут. зарегистрированные побочные эффекты,как правило, не превышали 1-2 степени и заключались в тошноте(43%), миалгиях (41%), отеках (39%), диарее (25%), головокружении(20%), кожных сыпях (19%), рвоте (18%), тромбоцитопении (16%),нейтропении (14%), артралгии (13%). Одновременно была зарегистрированаполная гематологическая ремиссия у 53 из 54 (98%) больных, получавшихSTI 571 в дозе 300 мг/сут. или более, с началом ответа через 4недели от первого приема препарата. У 29 из 54 больных (54%) имелместо позитивный цитогенетический ответ, в т.ч. у 17 (31%) - выраженныйи у 7 (13%) - полный. В период прослеживания (от 17 до 468 дней,в среднем - 265 дней) полные гематологические ремиссии сохранилисьу 51 (96%) из 53 больных. Рекомендованная для проведения II фазытерапевтическая доза была определена в 400 мг/сут. пероральнобез разделения.

Не меньший интерес представляют результаты пилотного исследованияпо II фазе, проведенного в группе из 58 больных (35 мужчин и 23женщин в возрасте от 24 до 76 лет, средний возраст - 48 лет) всостоянии бластного криза (в 66% случаев - миелобластного, в 17%- лимфоидного или также у 17% в виде острого Ph-хромосомного позитивноголимфобластного лейкоза). Условием отбора всех больных служилообнаружение Рh-хромосомы. Предыдущая безуспешная терапия по поводуострого лейкоза проводилась у 42% больных с миелобластным типомкриза и у 70% - с лимфобластным. Большинство больных (50 из 58)получали STI 571 внутрь в дозе 400-500 мг/сут. (n=17) или 600-1000мг/сут. (n=33). В последнем случае дозы 800-1000 мг/сут. разделялисьна 2 приема. Дополнительно применялся аллопуринол. Перерыв в леченииосуществлялся только при клеточности костного мозга менее 10%нормы до повышения абсолютного числа нейтрофилов >1000 в 1мм3 (без модификации доз при тромбоцитопении).

Общий ответ на лечение составил при миелобластном кризе - 55%(у 21 из 38 больных), в т.ч. в 19% (4/21) в виде полной ремиссии,при лимфобластном - 70% (14 из 20), в т.ч. у 4 из 14 (28,5%) -с полной ремиссией. Снижение числа бластов на 50% и более отмеченоу 46 из 58 (79%) больных, начало ответа наблюдалось уже через1 неделю.

Продолжительность лечения колебалась в пределах 1-349 дней (всреднем 74 дня). Рецидивы возникли у 9 из 21 (43%) больных с миелобластнымкризом через 42-194 (в среднем - 84) дня- 7 больных при прослеживаниив пределах от 101+ до 349+ дней оставались в ремиссии (5 больныхбыли исключены из наблюдений). При лимфобластном кризе рецидивывозникли у 12 из 14 (86%) больных в сроки от 42 до 193 дней (медиана- 58 дней). Побочные эффекты оказались несколько более выраженными,чем в предыдущем исследовании, но не угрожающими жизни: нейтропения3-4 степени - у 26-40%, тромбоцитопения 3-4 степени - у 36-33%больных без существенной зависимости от суточной дозы. Общая токсичность(3-4 степени), помимо гематологической, имела место в виде тошноты(55%), рвоты (41%), отеков (41%), миалгии (21%), диареи (17%),кожных сыпей (17%), головокружения (10%) и анорексии (10%).

Весь комплекс проведенных исследований указывает на то, что STI571 является, несомненно, эффективным препаратом для лечения хроническогомиелолейкоза в фазе стабильности и бластного криза, обладающимспособностью к быстрой реверсии молекулярных "поломок"с регрессией клинических и гематологических проявлений болезни.Препарат STI 571 (Glivec), (Glivec), есомненно, эффективным препаратомдля лечения хронического миелолейкоза в фазе стабильности и бластногокриза, обладающим способностью к быстрой реверсии молекулярных"поломок" с регрессией клинических и гематологическихпроявлений болезни. Преп (Glivec), есомненно, эффективным препаратомдля лечения хронического миелолейкоза в фазе стабильности и бластногокриза, обладающим способностью к быстрой реверсии молекулярных"поломок" с регрессией клинических и гематологиSTI 571продляет жизнь больным ХМЛ, не отвергается применение аутологичнойтрансплантации стволовых клеток. Вместе с тем, создаются перспективыповышения эффективности последней при комбинации с STI 571 т.к.препарат отчетливо понижает количество бластов на 50% более чему 79% больных даже при отсутствии регистрируемой по общепринятымкритериям ремиссии. Исходя из данных о механизме действия STI571, представляется отнюдь не лишним вопрос о том, возможен литерапевтический эффект его при других злокачественных опухолях.Только что опубликованы сведения о выраженном эффекте STI 571у больного с абсолютно инкурабельной стромальной опухолью желудкас метастазами, что можно связать с влиянием препарата на с-kitтирозинкиназу (Joensuu H. et.al., 2001). Несмотря на то, что селективностьвлияния STI 571 на молекулярном уровне не позволяет рассчитыватьна широкий спектр противоопухолевой активности, начатые клиническиеиспытания препарата при новообразованиях других локализаций (раклегкого, предстательной железы, опухоли головного мозга), вполнеоправданы.