Гематология-неходжкинские лимфомы

Учение о лимфопролиферативных заболеваниях является,пожалуй, самой обширной областью гематологии. Обращение к этойтеме традиционно сопряжено с трудностями, обусловленными отсутствиемклассификации базирующейся на едином сквозном признаке. Посколькуклетки, составляющие иммунную систему являются широко распространеннымии обладают значительной функциональной гетерогенностью, лимфопролиферативныезаболевания могут возникать фактически в любом органе и иметьразличные гистологические черты, клинические проявления и прогноз.

По месту первичного возникновения лимфопролиферативныезаболевания могут быть разделены на две большие группы. Лимфопролиферативныезаболевания, первично возникающие в костном мозге обозначаютсятермином "лейкоз" (например хронический лимфолейкоз). Если опухольпервично возникает в лимфоидной ткани, расположенной вне костногомозга (в лимфатических узлах), то такое заболевание обозначаетсятермином "лимфома". При развитии лимфомы из лимфоидной ткани какого-либооргана (печени, толстой кишки, головного мозга) к термину "лимфома"добавляется указание органа, из лимфоидной ткани которого даннаяопухоль происходит (например "лимфома головного мозга").

У больных лимфомой с течением времени нередко происходитколонизация костного мозга опухолевыми клетками из первичногоочага. Для обозначения таких случаев используют термин "лимфомас лейкемизацией".

Для точной характеристики лимфопролиферативногопроцесса (выделения самостоятельных нозологических форм) используетсянесколько характеристик клеточного состава (морфологического субстрата)опухоли.

Ниже представлена одна из последних классификацийлимфопролиферативных заболеваний. Классификация основана на морфологических,иммунофенотипических и молекулярногенетических признаках, описываемыхдля каждого из выделяемых заболеваний.

Представленная классификация не является окончательнымрешением задачи по разграничению лимфопролиферативных заболеванийпоэтому в ней можно встретить термин "предварительный". Он используетсяобозначения тех нозологических форм, необходимость выделения икритерии диагностики которых еще нуждаются в дополнительном уточнении.

I. Опухоли из ранних предшествеников В-лимфоцитов:

-- лейкемия/лимфома из предшественников В-лимфобластов.

II. Периферические В-клеточные опухоли.

1. В-клеточный хронический лимфолейкоз /пролимфоцитарныйлейкоз /лимфома из малых лимфоцитов.

2. Лимфоплазмоцитарная лимфома /иммуноцитома.

3. Лимфома из мантийных клеток.

4. Лимфома из фоликулярного центра, фолликулярная

предварительные цитологические категории:

I-- мелкоклеточная- II-- смешанная мелкие и крупныеклетки;

III-- крупноклеточная;

предварительные субтипы: диффузная, преимущественномелкоклеточная.

5. В-клеточная лимфома маргинальной зоны.

Экстранодальная (MALT -- типа +/- моноцитоидные В-клетки).

Предварительный субтип: узловая (+/- моноцитоидныеВ-клетки).

6. Предварительный тип: Лимфома селезенки, происходящаяиз маргинальной зоны

7. Волосковоклеточный лейкоз.

8. Плазмоцитома /плазмоклеточная миелома.

9. Диффузная лимфома из крупных В-клеток.

субтип: преимущественно медиастенальная (тимусовая)

В-клеточная лимфома;

10. Лимфома Беркитта.

11. Предварительный тип: В-клеточная лимфома высокойстепени злокачественности, Беркитт-подобная.

Т-клеточные опухоли и опухоли из натуральных киллеров.

I. Опухоль из ранних предшественников Т-клеток:

-- лейкемия/лимфома из предшественников Т-лимфобластов

II. Периферические Т-клеточные опухоли и опухоли изнатуральных киллеров (НК-клеточные).

1. Т-клеточный хронический лимфолейкоз /пролимфоцитарныйлейкоз.

2. Лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов.

-- Т-клеточный тип;

-- НК-клеточный тип;

3. Грибовидный микоз /синдром Сезари.

4. Периферическая Т-клеточная лимфома, неспецифическая

предварительные цитологические категории: из клетоксреднего размера- смешанная из средних и крупных клеток;

крупноклеточная- из лимфоэпителиоидных клеток;

Предварительный субтип: гепатоспленическая гамма,дельта

Предварительный субтип: субкутаниальная панникулярная

Т-клеточная лимфома.

5. Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома.

6. Ангиоцентричная лимфома.

7. Интестинальная Т-клеточная лимфома (+/- связаннаяс энтеропатией).

8. Т-клеточная лейкемия/лимфома взрослых.

9. Анапластическая крупноклеточная лимфома, CD30+,Т- и нуль-клеточного типов.

10. Предварительный тип: анапластическая крупноклеточнаялимфома, Ходжкин-подобная.

Болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз).

I. Лимфоидное преобладание.

II. Нодулярный склероз.

III. Смешанноклеточный вариант.

VI. Лимфоидное истощение.

V. Предварительный тип: лимфоидно богатый классическийвариант болезни Ходжкина.

Видео: Терапия агрессивных В-клеточных лимфом. Алексеев С.М

Представленная таблица наглядно иллюстрирует сложностьсоздания общеприемлемой классификации лимфопролиферативных заболеваний.Для упрощения понимания материала отметим, что основными группамилимфопролиферативных заболеваний являются:

-- В-клеточные лимфопролиферативные заболевания,

-- Т-клеточные лимфопролиферативные заболевания,

-- лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина).

В патогенезе лимфопролиферативных заболеваний особоеместо отводится роли онкогенов в развитии заболевания. Так длямногих B-клеточных опухолей характерно усиление экспрессии клеточногопротоонкогена c-myc. Протоонкоген c-myc имеет решающее значениедля перехода лимфоцитов, а возможно, и других клеток из состоянияпокоя (период G0 клеточного цикла) в последующие фазы клеточногоцикла. Усиление экспрессии c-myc является одним из ранних событий,связанных с активацией лимфоцитов. Прекращение экспрессии c-mycсопряжено с выходом из цикла и возвращение в фазу G0.

Таким образом, неконтролируемая экспрессия c-mycбудет препятствовать выходу клеток из цикла и заставит их постоянноразмножаться. Именно такая ситуация наблюдается при неопластическихB-лимфопролиферативных заболеваниях, когда злокачественные клеткив результате реципрокной транслокации участков хромосом, содержащихлокус c-myc, экспрессируют высокий уровень белка c-myc. Этот белокпредставляет собой команду для клетки осуществить деление. Так,например, в большинстве случаев уже упомянутой лимфомы Беркиттаген, расположенный на длинном плече хромосомы 8 в фокусе 24 (8q24),в результате реципрокной транслокации становится рядом с геномтяжелой цепи "мю", расположенном на хромосоме 14 в локусе q32.Эти два гена соединяются таким образом, что их транскрипция идетв обратном направлении, и ген c-myc транскрибируется с нормальныхсобственных промоторов, а не с промоторов гена мю-цепи. Считают,что следствием такой транслокации является нарушение нормальныхмеханизмов подавления активности гена c-myc в результате чегоклетка постоянно получает сигнал к делению.

Аномалии хромосом часто встречаются при лимфопролиферативныхзаболеваниях. Для большинства лимфом и лейкозов характерны поломкихромосом, при которых возможны транслокации генов, расположенныхвблизи локусов, кодирующих иммуноглобулины в B-клетках или антигенсвязывающиерецепторы в T-клетках, но далеко не всегда в эти поломки вовлеченыгены c-myc.

Утрата контроля над пролиферацией, вызванная нарушениемрегуляции экспрессии c-myc или другими аналогичными последствиямитранслокаций хромосомного материала, открывает путь к неоплазии,но сама по себе недостаточна для злокачественной трансформации.Имеющиеся данные свидетельствуют, что для окончательного становленияавтономной пролиферации клеток (опухоли) необходимо наличие ещекак минимум одного случайного неблагоприятного события.

Кроме того, при лимфоме могут вырабатываться антителанаправленные против эритроцитарных предшественников в костноммозге, что приводит к практически полной гибели этих клеток сразвитием так называемой парциальной красноклеточной аплазии.

Поражение костного мозга при лимфоме (лейкемизация)влечет за собой развитие недостаточности костномозгового кроветворенияс развитием цитопении периферической крови.

Рост опухолевых узлов может нарушать функцию близлежащихорганов и вызывать их дисфункцию. Накопление опухолевой массыприводит к общему истощению организма -- кахексии.

Наиболее часто в дебюте заболевания появляетсяопухоль лимфатического узла или любой другой локализации. Частосама опухоль не вызывает ни каких субъективных ощущений у больногои может быть обнаружена при случайном осмотре. Общая симптоматикаскладывается из обычных для неоплазий слабости, повышенной утомляемости,снижении массы тела. Специфичность этих симптомов мала.

Достаточно патогномоничными для развития лимфопролиферативнойопухоли является триада признаков, состоящая из жалоб на проливныепоты, особенно в ночные часы, немотивированный кожный зуд и плохуюпереносимость укусов кровососущих насекомых. В ряде случаев появлениеодного или нескольких симптомов из указанной триады может на нескольколет опережать развитие самой опухоли.

Нередко у больных с лимфомой отмечаются серьезныеиммунологические расстройства, такие как иммунная гемолитическаяанемия, иммунная тромбоцитопения, волчаночноподобный синдром.

Иммунологическая недостаточноть у больных лимфомамиоткрывает ворота для присоединения бактериальных и вирусных инфекций.Бактериальные агенты чаще всего вызывают развитие острой пневмонииили инфекции мочевыводящих путей. Среди вирусных инфекций на первомместе стоят инфекции, вызываемые вирусами герпеса.

Картина периферической крови обычно имеет минимальныеотклонения от нормальной. При отсутствии иммунного разрушенияклеток, показатели красной крови обычно не изменены. Это положениесправедливо и для уровня тромбоцитов. В ряде случаев может иметьместо умеренный лейкоцитоз за счет увеличения количества зрелыхлимфоцитов. Часто у больных лимфомой наблюдается эозинофилия.

При исследовании препаратов костного мозга обычноопределяется нормальный клеточный состав, иногда может иметь местоумеренное (около 20%) увеличение количества зрелых лимфоцитов.При распространении опухоли на костный мозг (лейкемизация) в аспиратеопределяются клетки морфологически схожие с клетками первичногоочага лимфомы.

Колонизация костного мозга опухолевыми клеткамибудет неизбежно приводить к сокращению плацдарма для нормальногогемопоэза. Следствием недостаточности костномозгового кроветворенияявляется развитие цитопении периферической крови.

Увеличение лимфатического узла без видимых причиндо размера более 1 см и существование такого увеличенногоузла более 1 месяца является основанием для выполнения биопсиилимфоузла.

По распространенности пораженных лимфатическихузлов определяют стадию заболевания. При увеличении одной группылимфатических узлов, устанавливаю I стадии заболевания, увеличениедвух и более групп лимфоузлов по одну сторону диафрагмы -- IIстадия. Увеличение двух и более групп лимфоузлов по разные стороныот диафрагмы -- III стадия. Поражение внутренних органов -- IVстадия. Ряд авторов выделяет V стадию лимфомы -- при поражениикостного мозга опухолевыми клетками. Синоним, часто используемыйдля обозначения этой стадии заболевания -- "лимфома с лейкемизацией".

Уже около 15 лет для диагностики лимфопролиферативныхопухолей используется молекулярногенетический метод исследованияперестройки (реаранжировки) генов.

Перестройка генов иммуноглобулинов является неотъемлемыми уникальным этапом в развитии В-лимфоцитов и не наблюдается нив каких других клетках. Выявление реаранжировки генов иммуноглобулиновс помощью молекулярногенетических методов исследования позволяетдостоверно установить принадлежность опухолевых клеток к В-клеткам.

Выявление определенных последовательностей в реаранжировкегенов иммуноглобулинов позволяет разграничить различные вариантыВ-клеточных неоплазм.

Реаранжировка генов, кодирующих рецепторы Т-лимфоцитовявляется уникальным свойством, отличающим Т-лимфоциты от всехостальных клеток. Это свойство также используется для диагностикилимфопролиферативных опухолей Т-клеточного происхождения.

Таким образом, современная диагностика лимфом представляеткомплексный процесс, сочетающий сразу несколько методов исследования.Только такой подход может обеспечить точную верификацию диагнозаявляющего основой выбора максимально эффективного лечения длябольного.

К сожалению, известные трудности, существующиев нашей стране, не позволяют отечественной гематологической наукепоступательно двигаться вперед. Если по уровню знаний (получаемыхиз зарубежных журналов) и пониманию проблемы (отечественная гематологическаяшкола, основанная И.А.Кассирским, длительное время не знала себеравных) наши ученые и практические врачи не уступают свои западнымколлегам, а зачастую и превосходят их, то в практическом воплощениисовременных знаний мы безнадежно застряли на уровне середины 80-хгодов.

На сегодняшний день большинство гематологическихцентров могут проводить лишь упрощенный вариант диагностики неходжкинскихлимфом подразделяя их по степени злокачественности:

1. Лимфомы состоящие из незрелых клеток (лимфобластов)-- лимфома высокой степени злокачественности.

2. Лимфомы состоящие из клеток промежуточной зрелости(пролимфоцитов) -- лимфома промежуточной степени злокачественности.

3. Лимфомы состоящие из зрелых клеток (лимфоцитов)-- лимфома низкой степени злокачественности.

Лечение.

При отсутствии лейкемизации заболевания имеетсяхорошая возможность проведения интенсивной химиотерапии с последующейтрансплантацией аутологичного костного мозга, заготовленного убольного до проведения интенсивного лечения. Кроме аутотрансплантации,при наличии соответствующих условий, для лечения лимфом применяетсяаллогенная трансплантация костного мозга.

Современное лечение лимфом, основывается на точномморфологическом диагнозе, позволяющее продлевать и сохранять жизньбольным, требует слаженной работы многих специалистов, привлечениянаукоемких и ресурсоемких технологий и, безусловно, зависит отэкономической политики государства в области здравоохранения.