Акушерство и гинекология- желтое тело. Механизмы формирования и регресса

Желтое тело следует рассматривать как последнюю стадию дифференцировкипримордиального фолликула и как один из главных эндокринных компонентовяичника. Желтое тело - преходящая структура, периодически формирующаясяи подвергающаяся инволюции.
Процесс формирования, функционирования и регресса желтоготела находится под строгим контролем гипофиза, яичников, иммуннойсистемы и факторов роста. Физиологическая целесообразность желтоготела заключается в секреции стероидов и пептидов, которые совершеннонеобходимы для пролонгирования беременности (1).
С гистологическойточки зрения в формировании и развитии желтого тела различаютчетыре стадии - стадию пролиферации и васкуляризации (ангиогенез),железистого метаморфоза или собственно лютеинизации, стадию расцветаи обратного развития или регресса (2). Еще до разрыва овуляторногофолликула и выхода яйцеклетки клетки гранулезы начинают увеличиватьсяв размерах и приобретают характерный вакуолизированный вид, вних накапливается пигмент желтого тела - лютеин, который и определяетв последующем новый этап эволюционного преобразования первичногофолликула в самостоятельную анатомическую единицу - желтое тело,а процесс этой трансформации принято именовать лютеинизацией (3).
Разрыв стенки овулирующегофолликула представляет собой сложный многокаскадный процесс, сутькоторого сводится к созданию определенных условий, в результатекоторых происходит прогрессирующая дегенерация клеток верхушкипреовуляторного фолликула. Этап декомпозиции первично сводитсяк постепенному изменению основной межклеточной субстанции соединительнойткани с одновременной диссоциацией фибриллярных и клеточных компонентов.Дегенеративные изменения протекают в поверхностном эпителии, клеткахтеки и гранулезы, в фиброцитах кортикальной области фолликула.Диссоциация волокон и клеток и деполяризации межклеточной основнойсубстанции в соединительной ткани белочной оболочки усиливаетсяза счет инфильтрации жидкостью перифолликулярных зон (4). Механизмразрушения коллагенового слоя стенки фолликула - гормонально-зависимыйпроцесс, в основе которого лежит адекватность фолликулярной фазы.Предовуляторный выброс ЛГ стимулирует повышение концентрации прогестеронак моменту овуляции. Благодаря первому пику прогестерона повышаетсяэластичность фолликулярной стенки- ФСГ, ЛГ и прогестерон совместностимулируют активность протеолитических ферментов. Активаторыплазминогена, секретируемые клетками гранулезы, способствуют образованиюплазмина. Плазмин вырабатывает различные коллагеназы. ПростагландиныЕ₂ и F₂a способствуют вытеснению скопленияклеточной массы ооцита. Для того, чтобы не произошла преждевременнаялютеинизация неовулирующего фолликула, яичник должен секретироватьопределенное количество активина (3).
Полость совулировавшего фолликула спадается, а стенки егособираются в складки. Вследствие разрыва сосудов в момент овуляциив полость постовуляторного фолликула происходит кровоизлияние.В центре будущего желтого тела появляется соединительно-тканныйрубец - стигма. Согласно воззрениям последних 25 лет, овуляцияне является совершенно необходимым условием для лютеинизации фолликула,т.к. желтые тела могут развиваться и из неовулировавших фолликулов(5).
В течение первыхтрех дней после овуляции клетки гранулезы продолжают увеличиватьсяв размерах (с 12 - 15 до 30 - 40m).
Стадия васкуляризациихарактеризуется быстрым размножением эпителиальных клеток гранулезыи интенсивным врастанием между ними капилляров. Сосуды проникаютв полость постовуляторного фолликула со стороны thecae internaeв лютеиновую ткань в радиальном направлении. Каждая клетка желтоготела богато снабжена капиллярами. Соединительная ткань и кровеносныесосуды, достигая центральной полости, заполняют ее кровью, окутываютпоследнюю, ограничивая от слоя лютеиновых клеток. В желтом теле- один из самых высоких уровней кровотока в организме человека.Формирование этой уникальной сети кровеносных сосудов заканчиваетсяв течение 3 - 4 дней после овуляции и совпадает с периодом расцветафункции желтого тела (6). Ангиогенез состоит из трех фаз: фрагментациисуществующей базальной мембраны, миграции эндотелиальных клетоки их пролиферации в ответ на митогенный стимул. Ангиогенная активностьнаходится под контролем основных факторов роста: фактора ростафибробластов (FGF), эпидермального фактора роста (EGF), факторароста тромбоцитов (PDGF), инсулин подобного фактора роста-1 (IGF-1),а также цитокинов, таких как тумор некротического фактора (TNF)и интерлейкинов (IL1 - 6) (7).
Между 8 и 9 днямипосле овуляции отмечается пик васкуляризации, который ассоциируетсяс пиком секреции прогестерона и эстрадиола.
Процесс ангиогенеза способствует превращению аваскуляризированнойгранулезы в обширно васкуляризированную лютеиновую ткань, чтокрайне важно в связи с тем, что стероидогенез (выработка прогестерона)в яичнике зависит от поступления в нее с током крови холестерина(ХС) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Васкуляризация гранулезынеобходима для того, чтобы ХС и ЛПНП достигли желтых клеток иобеспечили доставку субстрата, необходимого для синтеза прогестерона.Регуляция связывания рецепторов ЛПНП осуществляется благодаряпостоянному уровню ЛГ. Стимуляция рецепторов ЛПНП возникает вклетках гранулезы уже на ранних этапах лютеинизации в ответ наовуляторный выброс ЛГ (8).
Иногда врастание сосудов в первичную полость может привестик кровотечению и острому хирургическому вмешательству по поводу“апоплексии яичника”. Подобный риск внутрияичникового кровотеченияповышается на фоне терапии антикоагулянтами и у больных с геморрагическимисиндромами. Единственным эффективным методом лечения подобныхповторяющихся состояний является подавление овуляции современнымиКОК.
С момента продукциижелтым телом прогестерона можно говорить о стадии расцвета желтоготела, продолжительность которого ограничивается 10 - 12 днямив случае, если не произошло оплодотворение. С этого периода желтоетело представляет собой временно существующую железу внутреннейсекреции диаметром 1,2 - 2 см. Таким образом, процесс лютеинизацииспособствует превращению фолликула из эстроген-секретирующегооргана, регулируемого преимущественно ФСГ, в орган, чьей функциейв основном является секреция прогестерона, который находится подконтролем ЛГ (9).
Если не произошлооплодотворение яйцеклетки, т.е. беременность не наступила, желтоетело переходит в стадию обратного развития, что сопровождаетсяменструацией. Лютеиновые клетки подвергаются дистрофическим изменениям,уменьшаются в размерах, при этом наблюдается пикноз ядер. Соединительнаяткань, врастая между распадающимися лютеиновыми клетками, замещаетих и желтое тело постепенно превращается в гиалиновое образование- белое тело (corpus albicans). Молекулярно-биологические исследованияпоследних лет показали значение апоптоза в процессе регресса желтоготела (10). С точки зрения гормональной регуляции период регрессажелтого тела характеризуется выраженным снижением уровней прогестерона,эстрадиола и ингибина А. Падение уровня ингибина А устраняет егоблокирующий эффект на гипофиз и секрецию ФСГ. В то же время прогрессирующееснижение концентрации эстрадиола и прогестерона способствует быстромуповышению частоты секреции ГнРГ и гипофиз освобождается от торможенияотрицательной обратной связи. Снижение уровней ингибина А и эстрадиола,а также возрастание частоты импульсов секреции ГнРГ обеспечиваютпреобладание секреции ФСГ над ЛГ. В ответ на повышение уровняФСГ окончательно формируется пул антральных фолликулов, из которыхв дальнейшем будет выбран доминантный фолликул. ПростагландинF₂a, окситоцин, цитокины, пролактин и радикалы О₂обладают лютеолитическим эффектом, поэтому становится понятнымчастое развитие недостаточности желтого тела у пациенток с острымии хроническими воспалительными процессами придатков (11,12).
Клеточный составжелтого тела неоднороден. Оно состоит из нескольких типов клеток,часть из которых транзитом попадает из кровяного русла. Это преждевсего паренхиматозные клетки (текалютеиновые и гранулезолютеиновые),фибробласты, эндотелиальные и иммунные клетки, макрофаги, перициты(13).
В желтом теле выделяютлютеиновые и паралютеиновые клетки. Истинные лютеиновые клеткирасположены в центре желтого тела, имеют в основном гранулезноепроисхождение и продуцируют прогестерон и ингибин А. Паралютеиновыеклетки расположены по периферии желтого тела, имеют текальноепроисхождение и в основном секретируют андрогены (14).
Различают два типа желтых клеток: большие и маленькие.Большие клетки продуцируют пептиды, они активнее малых участвуютв процессе стероидогенеза, и в них в большей степени синтезируетсяпрогестерон. Возможно, в процессе жизнедеятельности желтого теламаленькие клетки становятся большими, т.к. последние по мере старенияжелтого тела теряют способность к стероидогенезу.
Наиболее известными продуктами секреции желтого тела являютсястероиды - и прежде всего прогестерон, эстрогены и в меньшей степениандрогены. Однако в последние годы идентифицированы и некоторыедругие вещества, образующиеся в процессе жизнедеятельности желтоготела: пептиды (окситоцин и релаксин), ингибин и члены его семейства,эйкозаноиды, цитокины, факторы роста и кислородные радикалы. Такимобразом, становится очевидным, что рассматривать желтое тело толькокак источник секреции прогестерона и эстрогенов, регулируемыйисключительно за счет обратной связи ЛГ, в настоящее время несовсем верно (1). Желтое тело секретирует до 25 мг прогестеронав сутки. В связи с тем, что стероиды и прогестерон, в частности,образуются из холестерина, регуляция поглощения последнего, егомобилизация и сохранение играют интегральную роль в процессе стероидогенеза.Желтое тело может синтезировать холестерин de novo, главным источникомкоторого является его поглощение из плазмы. Транспорт холестеринав клетку осуществляется за счет уникального липопротеинового рецептора.Гонадотропины стимулируют формирование липопротеиновых рецепторовв клетках желтого тела и таким образом обеспечивают механизм егорегуляции (15).
Прогестерон обладаетмногоплановым воздействием, при этом его местное и центральноевлияние направлено на блокаду роста новых фолликулов, так какв фазе расцвета желтого тела организм запрограммирован на воспроизводство,в связи с чем выход из примордиального пула новых фолликулов нецелесообразен.На уровне эндометрия прогестерон осуществляет секреторную трансформациюпоследнего, подготавливая его к имплантации. При этом в миометрииснижается порог возбудимости мышечных волокон, что в совокупностис повышением тонуса гладкомышечных волокон шейки матки способствуетвынашиванию беременности. Снижение уровня простагландинов подвлиянием прогестерона обеспечивает безболезненное отторжение эндометрияво время менструации, и объясняет симптомы дисменореи у пациентокс недостаточностью функции желтого тела. Прогестерон являетсяпредшественником стероидных гормонов плода во время беременности.
Пептиды, секретируемые желтым телом, оказывают разнообразныеэффекты. Так, окситоцин способствует регрессу желтого тела. Релаксин,в основном продуцируемый желтым телом беременности, оказываеттоколитическое воздействие на миометрий.
Ингибин-гетеродимерный протеин вместе с активином и Мюллеровойингибирующий субстанцией (MIS), относится к семейству TGFb-пептидов.Ингибин и активин обычно расцениваются соответственно как ингибиторыи стимуляторы секреции ФСГ. Данные последних лет показывают, чтоони также могут играть роль в паракринной регуляции функции яичников.У приматов продукция ингибина А - приоритетная функция желтоготела. Фактически в желтом теле у женщины продуцируется большеингибина А, чем в антральном и доминантном фолликуле. В течениеменструального цикла наблюдаются синхронные изменения уровнейциркулирующих ингибина А и прогестерона (16). У нечеловекообразныхприматов удаление желтого тела приводит к резкому падению уровнейингибина и прогестерона в плазме, что подтверждает роль желтоготела как ведущего источника ингибина А. Одной из функций ингибинаА желтого тела является блокирование секреции ФСГ во время лютеиновойфазы. Снижение секреции ингибина в процессе регрессии желтоготела вызывает повышение уровня плазменного ФСГ, которое необходимодля последующего развития фолликула.
Ингибин стимулируетпродукцию андрогенов клетками желтого тела человека. В то же времяон не повышает секрецию прогестерона гранулезо-лютеиновыми клетками.Активин ингибирует секрецию гранулёзо-лютеиновыми клетками прогестерона,а также синтез андрогенов в тека-клетках (17).
Условием формирования полноценного желтого тела являетсяадекватная ФСГ-стимуляция, постоянная поддержка ЛГ, адекватноечисло гранулезных клеток в преовуляторном фолликуле с высокимсодержанием рецепторов к ЛГ.
ЛГ стимулируетобразование андрогенов в тека-клетках, совместно с ФСГ способствуетовуляции, осуществляет в процессе лютеинизации ремоделированиегранулезных клеток в текалютеиновые и в конечном итоге стимулируетсинтез прогестерона в желтом теле.
Анализируя сложныезакономерности фолликулогенеза и выбора доминантного фолликула,а также механизм формирования желтого тела можно с уверенностьюговорить о том, что овуляция и лютеинизация - это последовательноповторяющиеся процессы дегенерации и роста. Существует точка зренияо том, что во время овуляции и прежде всего во время разрыва стенкиовулирующего фолликула происходит имитация воспалительной реакции.Желтое тело подобно "птице феникс" образуется в процессе воспаленияиз постовуляторного фолликула, чтобы, кратковременно просуществовави пройдя все те же стадии развития, что и антральный фолликул,в конце этого пути подвергнуться регрессу. Процесс лютеинизациисвязан с гипертрофией паренхиматозных клеток и ремоделированиемматрикса. Регресс желтого тела, безусловно, связан с активациейиммунной системы, выбросом воспалительных цитокинов, свободныхкислородных радикалов и икозаноидных продуктов, что обуславливаетувеличение риска возникновения гинекологической патологии в результатерегулярно повторяющихся овуляций и формирований желтых тел, нетрансформирующихся в желтые тела беременности. Поэтому не удивительно,что частота риска развития рака яичника коррелирует с частотойовуляторных менструальных циклов и увеличивается на фоне стимуляциисуперовуляции (18, 19). Единственным, с нашей точки зрения, действеннымметодом профилактики неопластических процессов яичника являетсядлительное подавление биологически нецелесообразной овуляции безпоследующего оплодотворения с помощью низкодозированных оральныхконтрацептивов.

Литература:
1. Behiman H.R., Endo R.F. et al. Corpus luteumfunction and regression// Reproductive Medicine Review. -1993,October. (2) 3.
2.Елисеева В.Г., Афанасьева Ю.И., Копаева Ю.Н., Юрина Н.А. Гистология.-М.: Медицина, 1972. 578-9.
3. Speroff L., Glass N.G., Kase// Clinical GynecologicEndocrinology and Infertility. -1994. 213-20.
4. Peng X.R., Leonardsson G et al. Gonadotropininduced transient and cell-specific expression of tissue-typeplasminogen activator and plasminogen activator inhibitor type1 leads to a controlled and directed proteolysis during ovulation//Fibrinolysis. -1992. -6, Suppl. 14. 151.
5.Гуртовая Н.Б. Диагностика бесплодия неуточненного генеза: Дис.....канд.мед.наук. - М., 1982. -149.
6. Bruce N.W., Moor R.M. Capillary blood blowto ovarian follicles, stroma and corporo lutea of anesthetizedsheep// J. Reprod. Fertil. -1976. -46. 299-304.
7. Bagavandoss P., Wilks J.W. Isolation andcharacterization of microvascular endothelial cells from developingcorpus luteum// Biol. Reprod. -1991. -44. 1132-39.
8. Brannian J.D., Shivgi S.M., Stonffer R.Z.Gonadotropin surge increases fluorescent-tagged low-density lipoproteinuptake by Macaque gianulosa cells from preovulatory follicles//Biol. Reprod. 1992. -47. 355.
9. Hoff J.D., Quigley M.E., Yen S.C.C. Hormonaldynamics at the midcycle: a re-evaluation// J. Clin. Endocrinol.Metab. -1983. -57. 792-96.
10. Wyllie A.H., Keer J.F.R., Currie A.R. Celldeath: the significance of apoptosis// Int. Rev. Cytol. -1980.-68. - 251-306.
11. Musicki B., Aten R.F., Behrman H.R. Theantigonadotropic actions of PGF2a and phorbol ester are mediatedby separate processes in rat luteal cells// Endocrinology. -1990.-126. -1388-95.
12. Riley J.C.M., Behrman H.R. In vivo generationof hydrogen peroxyde inn the rat corpus luteum during luteolysis//Endocrinology. -1991. -128. -1749-53.
13. Behrman H.R., Aten R.F., Pepperell J.R.Cell-to-cell interactions in luteinization and luteolysis/ InHillier S.G. ed. Ovarian endocrinology. -Boston: Blackwell ScientificPublications, 1991. -190-225.
14. Zei Z.M., Chegini N., Rao C.V. Quantitativecell composition of human and bovine corpora lutea from variousreproductive states// Biol. Reprod. -1991. -44. -1148-56.
15. Talavera F., Menon K.M. Regulation of ratluteal cell high density lipoprotein receptors cholesterol concentration//Endocrinology. -1989. -125. -2015-21.
16. Grome N., O`Brien M. Measurement of dimericinhibin B thoughout menstrual cycle// J. Clin. Endocr. Metab.-1996. -81. -1400-5.
17. Basseti S.G., Winters S.J., Keeping H.S.,Zelezni K.A.J. Serum immunoreactive inhibin levels before andafter lutectomy in the cynomolgus monkey (Macaca fasci cularis)//J. Clin. Endocr. Metab. -1990. -7. -590-4.
18. Rao B.R., Slotman B.J. Endocrine factorsin common epithelial ovarian cancer// Endoc. Rev. -1991. -12.14-26.
19. Whittemore A.S., Harris R., Itnyre J. Characteristicsrelating to ovarian cancer risk: collaborative analysis of 12VS case-control studies. IV. The pathogenesis of epithelial ovariancancer// Am. J. Epidemiol.- 1992. -136. 1212-20.