Фармакология переносимость и безопасность антимикробных препаратов группы фторхинолонов- редкие и очень редкие нежелательные явления

Оценка безопасностии переносимости больными лекарственного препарата илигруппы препаратов определенного класса химическихвеществ осложняется тем, что экспериментальныетоксикологические исследования в опытах на животных невсегда могут дать полное представление о возможныхнежелательных реакциях на препарат в клинике, абсолютноточно определить противопоказания к его применению илипрогнозировать все возможные побочные эффекты. Примногоцентровых клинических испытаниях также не всегдаможно выявить редкие побочные реакции и особенно оченьредкие, связанные с индивидуальной непереносимостью илиособенностями патологии у данного больного. Толькоширокое применение в медицинской практике (иногдадостаточно длительное время) позволяет в полной мереобъективно оценить переносимость и безопасность группылекарственных средств и отдельных препаратов. Опытклинического применения ФХ хорошо иллюстрирует важноезначение временного фактора, результатов широкогоприменения препаратов и изучения механизмовтоксикологических эффектов для оценки безопасности,переносимости, редких побочных реакций и вопроса обобоснованности строгих противопоказаний к применениюэтих препаратов в педиатрии.
Таблица 2. Основные препаратыгруппы ФХ*

Рис. 2. Химическое строениеновых ФХ

Областьклинического применения ФХ в общей форме представлена нарис. 1, а в табл. 1 приведены основные важнейшиесвойства препаратов, определяющие их значение, высокуюэффективность при лечении различных бактериальныхинфекций и широкие показания к применению. К началу 2000г. разработано более 30 препаратов в группе ФХ, около 10– достаточно широко применяются в клиническойпрактике. В России зарегистрированы и уже длительноевремя с успехом применяются пять препаратов:норфлоксацин (первый из рекомендованных ФХ),ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин и ломефлоксацин.Кроме того, за последние годы серьезное вниманиеклиницистов привлекли новые ФХ, которые характеризуютсяболее высокой активностью в отношении пневмококков инекоторых других стрептококков, хламидий, микоплазм,микобактерий и анаэробов [1, 2, 6-8]. К этим препаратамотносятся левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин,клинафлоксацин, гатифлоксацин, тровафлоксацин инекоторые другие (табл. 2, рис. 2).
Вместе с тем по результатам широкогоприменения в клинической практике два ФХ с высокойклинической эффективностью (!) – темафлоксацин игрепафлоксацин – были запрещены к применению наосновании обнаруженных побочных эффектов, которыерасценивались как опасные для жизни больного, атровафлоксацин резко ограничен к применению из-за рисканекоторых серьезных побочных реакций, несмотря наочевидные важные антимикробные и фармакокинетическиесвойства и установленную высокую клиническуюэффективность.
Одновременно накопленный клинический опыт и изучениевозможного механизма хондротоксичности ФХ, обнаруженнойтолько в эксперименте, серьезно ставит вопрос опересмотре строгих противопоказаний к применениюэтих препаратов в педиатрии.
Таблица 3. Хондротоксичность6-незамещенных НФХ и 6- ФХ [1-3,10, 13, 14, 17-20, 27,29]

C точки зрениязависимости между химическим строением и биологическимисвойствами за 20 лет изучения токсикологических свойствФХ не получено данных о влиянии фтора в этом положениицикла на повышение токсичности соединений илизависимости каких-либо токсикологических характеристикот введения фтора именно в положение 6 [1, 6, 9]. Фтор вструктуре хинолона прочно связан в молекуле и невысвобождается в организме в процессе метаболизма иликаких-либо химических превращений, поэтому нельзяпроводить параллель между этими препаратами и фторидами(например, натрия фторид), которые могут высвобождатьсвободный фтор и соответственно проявлять характерныедля иона фтора как положительные, так и отрицательныесвойства. Все метаболиты 6-ФХ содержат фтор в положении6-го хинолонового цикла и так же, как исходный препарат,являются 6-фторпроизводными 4-хинолон-3-карбоновойкислоты (или ее аналога).
Таблица 5. Наиболее вероятныепобочные реакции, характерные для ФХ [1-3, 11-13, 23-29]

Особенноститоксикологии ФХ связаны со структурой пиридона, точнее скарбоксильной группой по положению 3, и с характеромзаместителей по положениям 1, 5, 7 и 8 в молекулехинолона. По группе СООН в положении 3 может происходитьобразование так называемых хелатных комплексов(связывание) с катионами двух- и трехвалентных металлов.Это снижает антимикробную активность ФХ, а приприменении препаратов внутрь – замедляет ихвсасывание, что снижает их терапевтическуюэффективность. Образования хелатных комплексов в первуюочередь с катионами магния являются, по-видимому, однойиз причин хондротоксического эффекта нефторированных(НФХ) и фторированных хинолонов (ФХ), так как те идругие имеют этот общий заместитель в положении 3.Влияние на токсикологические характеристики заместителейпо положениям 1, 5, 7 и 8 в общей форме представлено нарис. 3. В зависимости от характера заместителей и ихместа в указанных положениях цикла возможно усилениефото-, гено-, гепато-, нейротоксических и некоторыхдругих нежелательных клинических реакций- в частности,введение галоида (фтора или хлора) в положение 8-гоцикла (в отличие от введения в положение 6) существенноусиливает фотосенсибилизирующие свойства ФХ [1, 2, 6, 9,11-13].
Таблица 6. Частота (диапазон, %) основных побочныхреакций на ФХ [11-13, 25-29 вмодификации]

Рис. 4. Механизмхондротоксичности ФХ и хинолонов: связывание катионовMg++, необходимых для нормального развития хондроцитов унеполовозрелых животных

Приэкспериментальном токсикологическом изучении ФХ, кромеопределения острой, подострой и хронической токсичности,оценку соединений, рекомендуемых для клиническогоизучения, проводят по следующим показателями [13]:
-хондротоксичность;
- нейротоксичность;
- фототоксичность;
- нефротоксичность;
- кардиотоксичность;
- офтальмотоксичность;
- репродуктивнаяфункция;
-тератогенность;
-мутагенность;
-канцерогенность.
Обязательны гистологические исследования в различныесроки после введения препаратов.
ФХ, рекомендованныедля применения в медицинской практике, не проявляютмутагенного действия в отношении клеток млекопитающих,не обладают канцерогенным и тератогенным действием и невлияют на репродуктивную функцию. Те химическиесоединения – производные 6-фторхинолонов, которыехарактеризуются мутагенным действием в отношении клетокмлекопитающих, несмотря на высокую антимикробнуюактивность, не могут быть рекомендованы для клиники какантимикробные химиотерапевтические препараты. Возможно,что некоторые из них представят интерес какпротивоопухолевые средства.
Таблица 11. Новый ФХмоксифлоксацин: переносимость и побочные реакции [26-29,35, 38, 39, в модификации]

Для оценкибезопасности ФХ в клинике в первую очередь важнообсуждение данных по хондротоксичности (табл. 3). Этотвопрос в равной мере касается и НФХ [1, 2, 13, 14].Противопоказание к применению в педиатрии –серьезный недостаток ФХ, учитывая их доказанную высокуюклиническую эффективность и хорошую переносимостьвзрослыми больными. Ограничение к применению ФХ у детейи подростков (т.е. на весь период роста и развитиякостно-суставной системы) связано с хондротоксичностьюэтих препаратов для экспериментальных животных. Как ФХ,так и НФХ вызывают нарушение нормального развитияхрящевой ткани в эксперименте у неполовозрелых (!)животных в строго определенном возрастном диапазоне.Термин "хондротоксичность" более точно, чем"артротоксичность", определяет эту особенностьдействия препаратов класса хинолонов. Хондротоксичностьне описана для лекарственных препаратов других классовхимических веществ. Для хинолонов это свойство впервыебыло установлено в 1977 г. в экспериментах на собаках вопытах с НФХ и в дальнейших исследованиях показано и дляФХ. В эксперименте у щенков различных пород собак и употомства различных видов грызунов при введении им НФХили ФХ развиваются серьезные структурные изменения вткани хряща: нарушение развития хрящевой ткани ихондроцитов, образование эрозий, волдырей, щелевидныхрасщеплений хрящевой ткани (фиссуры), нарушение функцииопорных суставов, в которых регистрировались этиизменения. Эффект дозозависимый- по этому показателюотмечена и разная чувствительность различных видовживотных к ФХ и НФХ [1-3, 10, 13, 14]. У половозрелыхособей нарушения развития хрящевой ткани не наблюдали,за исключением экспериментов с пефлоксацином, когдахондротоксичность была выявлена только последлительного (12 мес) введения препарата взрослым собакамв очень высокой суточной дозе – 140 мг/кг[13,14].
Детальноизучается механизм хондротоксичности. Это свойство, какбыло указано, связывается в первую очередь с функциейосновной структуры хинолонов – структуройпиридона, которая определяет и их антимикробныесвойства. В настоящее время можно с достаточной степеньюуверенности сказать, что повреждение ткани хряща уэкспериментальных животных зависит от дефицита магния,который создается в структурах хряща в результатеобразования хелатных комплексов хинолонов с ионамимагния (рис. 4). Магний необходим для нормальногоформирования ДНК хондроцитов [1, 2, 10, 13-17]. Так какв первую очередь токсикологические данные определяютвозможные побочные эффекты и потенциальную опасностьпрепарата, были введены противопоказания к применению ФХу детей и подростков. Однако жестких ограничений дляприменения НФХ в педиатрии по этой же причине до сих порне предусмотрено- это – хорошо объяснимыйпарадокс. НФХ в течение достаточно длительного времени,начиная с 1962 по 1963 г., применялись у детей безсущественных ограничений и каких-либо клинических данныхпо развитию тяжелой патологии суставов, ахондротоксичность в эксперименте для НФХ былаустановлена только в 1977-1978 гг. ФХ были подвергнутыизучению на хондротоксичность до начала их изучения вклинике и сразу же по этому показателю были запрещены кприменению в педиатрии. Введение ФХ в клиническуюпрактику (начало 80-х годов) совпало также и с введениемдостаточно жестких требований к безопасности лекарств, амеханизм хондротоксичности еще не был изучен. Однакожизнь иногда вносит существенные коррективы в некоторыеправила. Высокая эффективность ФХ и их хорошаяпереносимость взрослыми больными позволила за последние10 лет (!) применить ФХ в педиатрической практике и уподростков при угрожающих жизни инфекциях инеэффективности предшествующей терапии, т.е. пожизненным показаниям, более чем у 10 000 детей (в томчисле первых месяцев жизни) и подростков [1-3, 10, 17].В педиатрической практике в детальных клиническихисследованиях различных авторов [1-3, 10-13, 17-20] неполучено данных, подтверждающих хондротоксичность ФХ вклинической практике на основании следующихпоказателей:
-клинического течения и транзиторного характераразвивавшихся в ряде случаев артропатий и артралгий;
- данных рентгеновскихисследований и ядерно-магнитного резонанса – ЯМР(при обязательном сравнении с контрольными группамидетей и подростков, не получавших ФХ);
- данных гистологическихисследований при летальных исходах у больных смуковисцидозом и апластической анемией, получавших длялечения инфекций ФХ;
- по данным катамнеза.
Клиницисты [18-20],изучавшие вопросы переносимости ФХ детьми различныхвозрастных групп и применявшие у детей и подростков смуковисцидозом ФХ ципрофлоксацин, офлоксацин,пефлоксацин для лечения инфекций нижних дыхательныхпутей, на основании сравнительных клиническихисследований с привлечением данных ЯМР, гистологии ирезультатов анализа синовиальной жидкости рассматриваютартралгии и артропатии, возникающие при терапии ФХ, какпроявления только синовиитов и синовиопатий, несопровождающиеся повреждением хрящевой ткани, причем упациентов с соответствующей предрасположенностью картропатиям в анамнезе- обращают внимание на возможностьразвития артропатий при назначении ФХ детям сревматическими артритами в анамнезе. Интересно, чточастота развития артропатий у детей при терапии ФХ непревышает, а иногда и ниже, чем частота этих реакций увзрослых больных.
Чаще всего у детей и подростков по жизненным показаниямприменялся ципрофлоксацин [3, 17], затем пефлоксацин,офлоксацин, норфлоксацин, но преимущественноеиспользование последних трех препаратов определить покадостаточно сложно. На основании накопленных обширныхклинических и экспериментальных данных в международныхисследованиях, включая и Россию, серьезно обсуждаетсявопрос о правомерности противопоказаний к применению ФХв педиатрии.
ВЯпонии ограничения для ФХ сняты длянорфлоксацина- в Англии предусмотрена возможностьприменения ФХ при тяжелых инфекциях с предварительныманализом ситуации с точки зрения польза/риск- у детей иподростков с муковисцидозом два препарата –ципрофлоксацин и офлоксацин – уже достаточно давновключены в число средств для лечения или профилактикирецидивов инфекции дыхательных путей (рекомендацииЦентра по муковисцидозу, Дания)- ФХ на основаниипротокола "Аплазия-99 НИИ гематологии РФ"рассматриваются в числе препаратов для лечения инфекцийпри апаластической анемии у детей [1-3, 10,11, 17-20]. Вмонографиии 1994 г. по применению НФХ и ФХ в педиатрии[10] французские исследователи G.Milhaud и M.Labatполагают, что экспериментальная модель на собаках икрысах, выявляющая хондротоксичность, не адекватна дляпереноса результатов на человека (на примереналидиксовой кислоты, которая характеризуется высокойстепенью хондротоксичности).
Удастся ли разработать хинолоны,которые будут в эксперименте лишены хондротоксичности– этого, безусловно, нежелательного свойства?Интересны аналоги ФХ (ципрофлоксацина), содержащиевместо фтора в положении 6-го цикла нитрогруппу [21].Эти соединения с высокой антибактериальной активностью(в том числе и при экспериментальных бактериальныхинфекциях) в опытах на крысах ввысоких суточных дозах (800 мг/кг) при применении втечение месяца не оказывали хондротоксического действияпри тяжелых поражениях у контрольных животных,получавших ципрофлоксацин или оксолиневую кислоту (табл.4). Крайне интересна оценка хондротоксичности этихсоединений в опытах на собаках.
Пока в инструкциях на применение ФХостаются противопоказания к их применению в педиатрииширокое бесконтрольное назначение ФХ детям должно бытьисключено. Если возникает ситуация с тяжелым течениеминфекции при неэффективности стандартной терапии другимиантибактериальными препаратами, особенно в случаяхполирезистентности клинических штаммов бактерий,вызвавших инфекцию, решать вопрос о возможностиназначения ФХ детям следует только на основанииконсилиума [17]. При этом крайне важно определениечувствительности возбудителя к ФХ. Область возможногоприменения ФХ в педиатрии по жизненным показаниямрассматривается в серии специальных публикаций и вобзорах по побочным реакциям на ФХ [1-3, 10, 11,17-20].
Та жепричина, которая ограничивает применение ФХ в педиатрии,в первую очередь является основанием дляпротивопоказаний к применению препаратов прибеременности и в период кормления грудью. ФХ хорошопроходят через плацентарный барьер и проникают в грудноемолоко. Адекватных контролируемых клиническихисследований ФХ при применении препаратов у беременныхне проводилось. В экспериментах на животных (мыши,крысы, кролики) ФХ при введении животным в дозах,превышавших дозы для человека в 6-30-50-100 раз,вызывали у самок нарушение функции желудочно-кишечноготракта (ЖКТ), уменьшение потребления корма, снижениемассы тела, а также снижение массы тела плодов,постимплантационные потери. По классификации FDA (Foodand Drug Administration, США), ФХ относят к препаратамгруппы С, для которых "потенциальная польза,связанная с применением лекарственного средства убеременных, может быть оправдана несмотря на возможныйриск" [22]. Например, назначение ципрофлоксацина вслучаях лекарственно-устойчивых форм брюшного тифа [3].Имеющиеся ограниченные клинические данные (около 100наблюдений за применением ципрофлоксацина илиофлоксацина в различные сроки беременности) неподтверждают отрицательного влияния ФХ на плод человекапри лечении тяжелых инфекций у беременных[3, 12].
Кнастоящему времени на основании применения ФХ у сотенмиллионов взрослых больных (по существу почти в течение20 лет, считая от начала клинического изучениянорфлоксацина), в том числе у лиц пожилого возраста(старше 65 лет), эти препараты рассматриваются какмалотоксичные, как правило, с хорошей переносимостью[1-3, 11, 23-29]. Большой клинический опыт показывает,что препараты наиболее широко применяющиеся вклинической практике, не проявляют ото-, нефро- игепатотоксического эффекта, что является их существеннымпреимуществом в сравнении с аминогликозидами,тетрациклинами, препаратами группы ко-тримоксазола.
Большинствонежелательных реакций на ФХ слабо или умеренно выраженыи, как правило, обратимы. Частота побочных эффектов наФХ не превышает, а в ряде случаев ниже, чем частотапобочных эффектов при применении других группхимиотерапевтических препаратов.
Общее число нежелательных реакций наФХ, по данным различных исследователей, колеблется от3-10 до 20% и более. Причем наименьший процент реакцийотносится к ранним ФХ: норфлоксацин, ципрофлоксацин,офлоксацин, пефлоксацин и левофлоксацин, которые до сихпор являются основными препаратами группы ФХ. Чаще всегопобочные реакции проявляются на 7-10-й дни лечения, хотянельзя полностью исключить проявления нежелательныхреакций в первые дни после назначения препарата. Невсегда длительность терапии приводит к повышению частотыили усилению нежелательных эффектов, как правило, этосвязано с повышением дозировок препаратов или синдивидуальной непереносимостью ФХ. Существенныхразличий в частоте побочных реакций в зависимости отвозраста (включая больных старше 60-70 лет) или пола неотмечено. Не наблюдали также повышения частоты побочныхреакций при применении ФХ по жизненным показаниям удетей различных возрастных групп по сравнению совзрослыми больными.
Основные нежелательные реакции на ФХ, так же как и приприменении других лекарств, касаются реакций со стороныЖКТ, нервной системы, в частности ЦНС, и со стороныкожных структур (табл. 5). Частота этих реакций наразличные ФХ представлена в табл. 6-9. Чаще всегорегистрируются побочные реакции со стороны ЖКТ. Этокасается всех ФХ. Оценивая реакции со стороны ЦНС,следует обратить внимание на офлоксацин с точки зрениявозможных редких судорожных реакций или нарушенийпсихики. Реакции со стороны ЦНС при терапии ФХ объясняютсвойством этих препаратов конкурентно связываться срецепторами ГАМК. В эксперименте это показано для всехФХ, причем степень данной активности различна для разныхФХ. В связи с этим можно прогнозировать усилениереакций со стороны ЦНС при совместном применении ФХ инестероидных противовоспалительных средств (НПВС),однако клинические наблюдения пока не подтверждают этипредположения (в частности, при применении ФХ и НПВС убольных ревматизмом).
Кожные реакции на ФХ следует разделитна кожно-аллергические и фототоксические.Фототоксичность ФХ и как следствие развитиефотодерматоза связаны с фотодеградацией молекулы ФХ поддействием ультрафиолетовых лучей с последующимобразованием в коже токсичных свободных радикалов,повреждающих кожные структуры [1, 2, 30, 31]. Внаименьшей степени фототоксичность характерна для новыхФХ – левофлоксацина, моксифлоксацина итровафлоксацина (< 0,01 - < 1%), затем длянорфлоксацина, пефлоксацина, ципрофлоксацина иофлоксацина (0,04-2%)- достаточно высокий уровеньфототоксичности отмечается у ломефлоксацина,спарфлоксацина и флероксацина (от 2 до 10%)- наиболеевысокая фототоксичность отмечена у клинафлоксацина– до 14% [25-31].
Специального внимания заслуживаюточень редкие побочные реакции, которые регистрируютсяпри терапии ФХ в 0,01-0,001% случаев, а иногда и реже(табл. 10). Как правило, они были выявлены только поитогам широкого многолетнего применения ФХ в медицинскойпрактике. К возможным, но очень редкимпобочным реакциям следует отнести возникновениетендинитов и тендовагинитов, онихолизис,интерстициальный нефрит и кристаллурию, реакции состороны сердечно-сосудистой системы, сложный комплексгематологичеких реакций в сочетании с уропатией (описанытолько для одного ФХ), тяжелый гепатит (описан длядругого ФХ), псевдомембранозный колит, анафилактическиереакции (анафилактический шок) [1-4, 11-13, 25-29].
Воспалительные реакциисо стороны сухожилий – тендиниты и тендовагиниты,чаще ахиллова сухожилия, реже сухожилий плечевогосустава выявлены в процессе уже широкого применения ФХ.Они связаны с нарушением синтеза пептидогликана вструктуре сухожилий, отмечены чаще у больных пожилоговозраста, причем на фоне гормональной терапии, но могутнаблюдаться и у достаточно молодых пациентов. Первыесообщения о тендовагинитах касались случаев примененияпефлоксацина (описано 100 наблюдений) [11]. В болеепоздних публикациях отмечены тендовагиниты при леченииципрофлоксацином (62 наблюдения), в единичных случаях– для норфлоксацина и офлоксацина [32]. В ряденаблюдений при развитии тендовагинитов отмечали разрывысухожилий, которые требовали оперативного вмешательства.В связи с этим рекомендуется с осторожностью применятьФХ у пожилых больных, находящихся на гормональнойтерапии, и при появлении тендинитов отменять ФХ. Такжене следует назначать ФХ спортсменам во время тренировок.Рекомендуется (особенно при длительных курсах лечения)контролировать состояние сухожилий (главным образомахиллова и плечевых суставов).
Онихолизис остается в числе единичныхнаблюдений, и пока трудно проанализировать причины этойпатологии.
Интерстициальный нефрит и кристаллурия могут проявлятьсяв виде достаточно редких транзиторных реакций.
К числу также оченьредких, но возможных реакций следует отнести гипо- или,наоборот, гипергликемию у больных диабетом.
После введения вширокую клиническую практику некоторых новых ФХ сталоочевидна необходимость обращать внимание на состояние убольных кроветворной системы, свертываемости крови,реакций со стороны сердечной деятельности, в частностина удлинение интервала QT, а также на состояние функциипечени.
Сложныйкомплекс реакций, связанных с нарушением свертываемостикрови и развитием уремического синдрома, был причинойзапрета к применению высокоактивного ФХ темафлоксацина.В процессе его широкого использования у 95 больных былиобнаружены тяжелые нарушения со стороны кроветворнойсистемы, гемолиз, тяжелая почечная недостаточность слетальными исходами [1, 2, 11-13, 25-27]. Этот комплексреакций получил название "синдромтемафлоксацина". Его причины не совсем ясны-механизм его возникновения связывают с особенностямихимического строения препарата и с возможныминарушениями иммунологических реакций. При применениидругих ФХ синдром темафлоксацина не был отмечен ни водном случае.
Препарат тровафлоксацин – один из последнихвысокоактивных ФХ, в том числе с высокой активностью и вотношении анаэробов и хорошим проникновением в ликвор[1, 2, 6]. В настоящее время препарат ограничен кприменению в США, в Европе не применяется. Изучаетсявозможное отрицательное влияние тровафлоксацина напечень в связи с зарегистрированными у 140 больных(около 0,005%) гепатитами уже на стадии широкогомедицинского применения препарата, причем в несколькихнаблюдениях с летальным исходом [33]. Хотя не во всехслучаях можно провести прямую связь с применениемтровафлоксацина, так как речь идет о больных с тяжелойсопутствующей патологией (в том числе у больных снарушениями функции печени), тем не менее препаратоставлен только для применения по специальным показаниямв условиях стационара, у больных с ненарушенной функциейпечени. Рассматривая причины возникновения гепатитов приприменении тровафлоксацина не исключают возможнуюсвязь с одновременным применением других препаратов. Почастоте развитие гепатитов тровафлоксацин был сопоставимс амоксициллин/клавуланатом и флуклоксациллином [28].Учитывая опыт применения тровафлоксацина, следуетобратить внимание на то, что приприменении широко известных ФХ примерно у 2-3% больныхотмечается транзиторное повышение трансаминаз в 1,5-3раза по сравнению с нормой без клинической симптоматики.Уровень трансаминаз нормализуется после прекращениякурса лечения. В обзорных работах в числередотах в числе редких побочных реакций отмечаютвозможность развития холелетиаза [11-13, 26-29].
В числе новых ФХ свысокой активностью в отношении грамположительных кокков(в частности, пневмококков), микоплазм, хламидий былпрепарат грепафлоксацин, который успешно прошелмногоцентровые клинические испытания с хорошимклиническим эффектом, главным образом при внебольничныхинфекциях нижних дыхательных путей, в том числе приклиническом изучении в России [1, 2, 6, 34]. Однако в1999 г. грепафлоксацин был снят с производства и нерекомендован к применению, так как в процессе широкогоиспользования препарата у некоторых больных былизарегистрированы реакции со стороны сердечно-сосудистойсистемы в виде удлинения интервала QТ (в том числе притерапии грепафлоксацином наблюдали 7 случаев неожиданныхлетальных исходов), включая несколько случаевжелудочковой аритмии по типу torsade de pointe,возникновение которого возможно было связано сотрицательным действием именно грепафлоксацина [26-28,35].
Ситуация сгрепафлоксацином сразу же повысила интересисследователей к анализу возможных нежелательныхсердечно-сосудистых реакций при терапии ФХ. Если вмонографиях и обзорах до 1998 г. по переносимости ипобочным реакциям при применении ФХ вопросукардиотоксичности уделялось мало внимания, то в работахи обзорах 1999-2000 гг. он рассматривается уже подробно,причем главным образом с точки зрения значения удлиненияинтервала QТ в клинической практике [26-28, 35].Соответственно оценивается риск возникновенияжелудочковых тахикардий и аритмий и особенно torsade depointe в случаях значительного удлинения интервала QТ(более 500 мс). Torsade de pointe относится к опаснымформам аритмий (возможны головокружения, экстрасистолы,потеря сознания, остановка сердца) [36, 37]. Известно,что удлинение интервала QТ может быть наследственным, атакже развиваться в результате действия рядалекарственных препаратов, при ишемической болезни сердцаи миокардитах.
Доклинические исследования на кошках и собакахпоказали, что ФХ могут вызывать снижениекровяного давления или тахикардию, отмечена возможностьвозникновения кожных эритем, тремора и мышечной слабости[2, 12, 13]. При изучении кардиотоксических эффектов ФХв опытах на кроликах и собаках с использованиемэлектрокардиографических методов было установлено, чтопрактически все ФХ в той или иной степени могут вызыватьу животных удлинение интервала QТ [13]. Дозозависимыйэффект и степень его выраженности связаны со структуройФХ. В наименьшей степени это характерно для первыхвведенных в практику ФХ и проявляется в эксперименте вочень высоких дозах (для ципрофлоксацина иломефлоксацина нарушение сердечного ритма у животныхотмечали только при дозе 300 мг/кг). Среди более позднихФХ в эксперименте наиболее выражен эффект удлиненияинтервала QТ у дифторхинолона спарфлоксацина, затем умонофторхинолонов – грепафлоксацина игатифлоксацина [26-29, 35]. Спарфлоксацин был первымпрепаратом этой группы, для которого удлинение интервалаQТ было впервые описано в связи с клиническойсимптоматикой. Удлинение интервала QТ и возникновениеаритмий при терапии ФХ возможно, но этот эффектотносится к очень редким побочным реакциям, т.е. к тем,которые регистрируются в 0,01-0,001% случаев и реже. Прилечении ципрофлоксацином 250 млн больных нарушения ритмаотмечались у 1 больного на 1 млн наблюдений, при лечениилевофлоксацином (активный изомер офлоксацина) – 11случаев на 3 млн больных. При применении спарфлоксацинаэтот эффект отмечен в 14,5 случаях на 1 млн больных- приприменении спарфлоксацина у 750 тыс. больных серьезныекардиоваскулярные нарушения были отмечены у 7 больных,причем у всех этих больных до назначения ФХ имела местота или иная сердечная патология. При терапии ФХтровафлоксацином не отмечено каких-либо клиническихсимптомом нарушения ритма сердца [26-29, 35].
По данным обзоров[26-28, 35], при применении моксифлоксацина –нового высокоэффективного ФХ – в широкихмногоцентровых исследованиях достоверных данных,подтверждающих возникновение клинических симптомов,связанных с нарушением ритма сердца, не отмечали. Внаблюдениях на 1500 больных удлинение интервала QТ оченьнезначительное (в среднем 6 + 26 мс) имело место у 9,5%больных, леченных моксифлоксацином, и у 9,2% больных вконтрольных группах, получавших другие антимикробныепрепараты- при этом следует учесть, что до началалечения у 6,5% больных уже отмечали удлинение интервалаQТ. При анализе результатов у 2650 больных этипоказатели для моксифлоксацина составили 2,7%, длякларитромицина – 3,7% для других антимикробныхпрепаратов – 2,2%. Расширенные наблюдения на 6000больных не показали увеличения частоты нежелательныхреакций на моксифлоксацин, в том числе и с точки зренияудлинения интервала QТ. Одновременно следует указать,что тяжелые нарушения ритма были отмечены у 1 больной 83лет, находившейся в отделении интенсивной терапии,которая страдала тяжелой коронарной недостаточностью,гипогликемией и одновременно с моксифлоксацином получалалечение дигоксином [35]. Моксифлоксацин в 2000 г.зарегистрирован и разрешен для применения в России.Препарат характеризуется достаточно хорошейпереносимостью, частота зарегистрированных нежелательныхреакций при терапии моксифлоксацином приведена в табл.11.
ФХгрепафлоксацин в процессе широкого медицинскогоиспользования был применен более чем в 30 странах мира(в Европе, Канаде, странах Центральной Америки,Австралии) почти у 3 млн больных, смешанной популяции, втом числе и у больных пожилого возраста ссердечно-сосудистой патологией. При анализе результатову 2,65 млн больных зарегистрировано 7 случаев летальногоисхода, когда нельзя было полностью исключитьпричинно-следственную связь с применением этого ФХ.Развитие torsade de pointe наблюдали в 2 случаях слетальным исходом и в 1 случае без тяжелых последствий-частота torsade de pointe при применении этого ФХвозможна, по-видимому, менее чем в 0,001% случаев.Следует отметить, что на основании экспериментальныхданных, которые регистрировали выраженное удлинениеинтервала QТ у животных в достаточно низких дозах(30 мг/кг), препарат был противопоказан больным ссердечной патологией. В России грепафлоксацин проходилклиническое изучение у 273 больных с внебольничнойпневмонией при назначении препарата 600 мг 1 раз в сутки[34]. В этой же публикации обобщены результатыдругихклинических исследований, где активность грепафлоксацинапри лечении внебольничных инфекций дыхательных путейсравнивали с активностью амоксициллина,амоксициллин/клавуланата, кларитромицина, офлоксацина,ципрофлоксацина (всего 2979 больных)- наблюденияпоказали высокую терапевтическую эффективностьгрепафлоксацина (проанализировано 7 публикаций за1996-1999 г.). Преимущество грепафлоксацина состояло всущественно меньшей суточной дозе и назначении 1 раз всутки. По эффективности препарат был сопоставим сконтрольными антимикробными препаратами. По итогамклинического изучения была показана его достаточнохорошая переносимость с преобладанием реакций со стороныЖКТ (11-15%), ЦНС (4-5%), кожной сыпи (1-2%),фототоксического эффекта (1-2%)- реакции со сторонысердечно-сосудистой системы не отмечены.
Приведенные данные по клиническойэффективности грепафлоксацина и вопрос о прекращениивыпуска этого препарата в связи с потенциальнойвозможностью в очень редких случаях вызывать серьезныенарушения сердечного ритма показывают, насколько важнопри введении в широкую клиническую практику каждогонового ФХ проводить постоянно наблюдения за егопереносимостью и безопасностью, так как редкие иособенно очень редкие побочные эффекты выявляются толькопри наблюдениях на сотнях тысяч больных и более. Посуществу это касается каждого нового лекарственногосредства.
Удлинениеинтервала QТ характерно для ФХ, однако клинически можетпроявляться действительно очень редко, что не исключает,а, наоборот, требует внимания врача при назначениипрепаратов этой группы больным с сердечно-сосудистымизаболеваниями, особенно при тяжелой патологии, а такжепри комбинированной терапии с другими препаратами,которые также могут вызывать этот эффект. При назначенииантимикробных средств следует иметь в виду, что этосвойство присуще некоторым макролидам (в частности,эритромицину и кларитромицину), препаратам группынитроимидазолов (метронидазолу), в группе антималярийныхсредств удлинение интервала QТ отмечено у препаратов,имеющих некоторое структурное сходство с ФХ (хинолиновыйцикл в молекуле). Так как ФХ достаточно широко применяютв клинической практике и возможно их назначениесовместно с антигистаминными препаратами, а при тяжелыхинфекциях возможна необходимость примененияантиаритмических препаратов и некоторыхантидепрессантов, необходимо учитывать и их способностьудлинять интервал QТ и соответственно контролировать ЭКГпри комбинированном применении с ФХ. Вопрос о НФХ с этойточки зрения не изучен, но, учитывая структуру хинолона,общую для тех и других соединений, исключить этот эффектдля НФХ нельзя. При применении препаратов, способныхудлинять интервал QТ, в целях снижения рисказначительного удлинения интервала и, соответственно,риска возникновения torsade de pointeрекомендуется по возможности избегать назначения этихпрепаратов больным с заболеваниями сердца (ишемическаяболезнь, миокардиты), при показаниях к комбинированномуназначению таких препаратов применять их в минимальныхэффективных дозах, в случаях высокого рискавозникновения аритмий лекарственного происхождения неследует допускать снижения ниже нормы содержания калия,кальция и магния в сыворотке крови, контролировать ЭКГ ипри удлинении интервала QТ свыше 500 мс или припоявлении эпизодов желудочковой тахикардии отменятьсоответствующие препараты
Офтальмотоксичность, которая отмеченав единичных случаях для некоторых