Фармакология ко-тримоксазол — комбинированный антимикробный препарат на основе сульфаметоксазола и триметоприма: значение в современной клинической практике

При курсовом лечении равновеснаяконцентрация КТЗ в крови достигается через 2–3дня. Оба компонента КТЗ хорошо проникают в органы,ткани, жидкости организма, обеспечивая наиболее высокие(превосходящие сывороточные) концентрации в тканилегкого, моче, ткани и в секрете предстательной железы,несколько меньшие концентрации определяются в другихтканях (включая костную) и жидкостях организма. Важноезначение имеет хорошее прониковение компонентов КТЗ вликвор (особенно при воспалении мозговых оболочек до90–230%) и ткань мозга. Скорость элиминациипрепарата у детей несколько меньше, чем у взрослых, изависит от возраста ребенка (T_1/2 для детей в возрасте 1 года– 10 лет 5–6 ч, до 1 года 7–8 ч). Впроцессе метаболизма препараты ацетилируются илисвязываются с глюкуроновой кислотой- метаболиты необладают антимикробной активностью. Неизмененныйпрепарат и метаболиты в основном выводятся с мочой, внезначительных количествах с фекалиями (включая иэкскрецию с желчью). Выведение компонентов КТЗсущественно замедляется при нарушении выделительнойфункции почек.
КТЗ в соответствии сантимикробной активностью и оптимальной фармакокинетикойимеет широкий спектр показаний и достаточно широкоприменяется в медицинской практике. Однако за 40 летиспользования препарата в клинике спектр показанийпретерпел ряд изменений, что определяется динамикойраспространения лекарственной устойчивости к КТЗ,особенностями переносимости препарата и расширеннымизучением его активности при некоторых, главным образомпротозойных, инфекциях. В связи с этим показания кприменению КТЗ можно разделить на основные иальтернативные. Ограничивать применение КТЗ следует,исходя из данных по региональной чувствительностибактерий- не менее важен мониторинг назначенияантибактериальных препаратов.
Основнымипоказаниями к применению (при чувствительностивозбудителя к препарату) КТЗ являются:
1) острые формы и обострения хронических бактериальныхинфекций мочевыводящих путей (цистит, пиелонефрит) ибактериальный простатит, а также профилактика рецидивовзаболеваний;
2) острый средний отит,острый синусит (не рекомендуется при хроническихпроцессах) и обострения инфекции при хроническомбронхите и бронхоэктазах;
3) лечение ипрофилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii,у больных с нарушениями иммунитета (группа риска дляразвития пневмонии этой этиологии), в первую очередь уВИЧ-инфицированных и больных СПИДом итоксоплазмозом;
4) шигеллез,бактериальные диареи и энтероколиты, в том числевызванные и токсигенными штаммамиE.coli;
5) стафилококковые инфекцииразличной локализации;
6) брюшной тиф ипаратифы (в последние годы чаще как альтернативноесредство);
7) нокардиоз- профилактика илечение токсоплазмоза.
Какальтернативное средство (при неэффективности,непереносимости других антимикробных препаратов илиневозможности их применить по каким-либо иным причинам)КТЗ может быть применен для лечения инфекций кожи (в томчисле рожистого воспаления) и мягких тканей, гонореи(неосложненной уретральной или эндоцервикальной),мягкого шанкра, хламидийной инфекции, паховоголимфогрануломатоза, бактериального менингита,бруцеллеза, кокцидиоза, паракокцидиоидоза, циклоспороза.Экспериментальные данные обосновывают клиническоеизучение КТЗ при сапе и мелиоидозе.
Вряде стран применение КТЗ как альтернативного средстваограничено в связи с повышением устойчивости клиническихштаммов к препарату. В частности, отмечается высокаяперекрестная устойчивость пневмококков к пенициллину,СА, ДАП и сочетаниям СА+ДАП- сообщается о высокойустойчивости к ТРМП у штаммов S.pneumoniae, устойчивых кпенициллину (H.Locher и соавт., 1995). В связи с этимприменение КТЗ при пневмококковых пневмониях в настоящеевремя не рекомендуется. C другой стороны, имеютсясообщения, что в регионе с высокой устойчивостьюсальмонелл к ампициллину (47,8% устойчивых штаммов)наблюдался низкий уровень устойчивости к КТЗ (<5%), иавторы обосновывают целесообразность применения КТЗ(I.Paraskakis и соавт., 1995).
Важнойявляется чувствительность штаммовS.maltophiliaи B.cepacia кКТЗ и возможность применения препарата для лечения этихинфекций (S.Chang и соавт., 1996).
Сохраняется чувствительность штаммов стафилококков кКТЗ, в том числе и штаммов, устойчивых кметициллину-оксациллину (MRSA-штаммы) и соответственноэффективность при стафилококковых инфекциях, в том числекостей и суставов и в комбинированой терапии приинфекциях ЦНС (O.Dulovuc и соавт., 1996- P.Munoz исоавт., 1997). Большое значение приобретаютэффективность КТЗ при пневмоцистной пневмонии иприменение с целью профилактики и лечения токсоплазмоза,хотя при токсоплазмозе определенные преимущества имеютсочетания сульфадиазина с ТРМП или ПМТН. При маляриипредпочтение следует отдать сочетанию сульфадоксина илисульфалена с ПМТН.
Широкое применениеКТЗ требует особого внимания к нежелательным реакциям напрепарат. В первую очередь к ним относятсякожно-аллергические реакции, которые составляют примернополовину от общего числа нежелательных реакций на КТЗ(разнообразные экзантемы, крапивницы, в ряде случаевангионевротический отек). Примерно в 1 случае на 100 000больных возможно развитие синдрома Стивен–Джонсонаили синдрома Лайелла- хотя риск их возникновения невелик, тем не менее тяжесть этих нежелательных эффектовтребует пристального внимания врача при терапии КТЗ. Сразличной частотой встречаются реакции со стороныжелудочно-кишечного тракта. Оценивая переносимостьингибиторов фолиевой кислоты, и КТЗ в частности,S.Norrby(1996) обращает внимание на следующие реакции: 1)гематологические (анемия, тромбо-, нейтро-,панцитопения, крайне редко с летальным исходом),фактором риска для этих реакций являются пожилойвозраст, длительные курсы лечения, дефицитглюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы- 2) кожно-аллергическиесыпи и слизисто-кожная лихорадка, факторами рискаявляются длительные курсы лечения у пожилых , применениеу больных с пневмоцистной пневмонией более 10 дней- 3)гепатиты и снижение выделительной функции почек приприменении высоких доз и длительных курсах лечения- 4)крайне редко – асептический менингит, связанный сдействием ТРМП, наиболее вероятный у больныхколлагенозами. Особенности токсикологии СА, ТРМП и КТЗ ихарактер побочных реакций определяют достаточно широкиепротивопоказания к назначению этих препаратов, которыедолжны строго соблюдаться.
Касаясьприменения КТЗ у детей (учитывая хорошие лекарственныеформы для детской практики в таблетках, суспензиях,сиропах, со сниженной дозировкой), следует отметитьразличное отношение педиатров к их назначению. Одниполностью отвергают целесообразность примененияпрепарата у детей из-за риска возможных нежелательныхреакций, отсутствия преимуществ по сравнению сантибиотиками последних генераций и развивающейсялекарственной устойчивостью к КТЗ. Другие применяютдостаточно успешно КТЗ при легких и среднетяжелых формахбактериальных инфекций, оценивая в том числеположительно лекарственные формы в виде суспензий,отмечая хорошую переносимость и удобство примененияперорально.
КТЗ относится к экономическидоступным антимикробным средствам, что являетсяодновременно и достоинством, и недостатком: в первомслучае – возможность по показаниям применитьэффективное и относительно недорогое лекарство, вовтором – большой риск слишком широкого примененияКТЗ без достаточных оснований и рекомендаций врача, аследовательно, и повышение развития лекарственнойрезистентности к препарату и повышение рисканежелательных реакций. Как всякий лекарственныйпрепарат, КТЗ требует тщательного соблюдения инструкциипо применению и назначения строго по показаниям сконтролем переносимости. В краткой публикации невозможноосветить все вопросы, связанные с применением,эффективностью и биологическими свойствами препарата.Длительность жизни КТЗ в медицинской практикесвидетельствует о его несомненном значении для лечениябактериальных инфекций и некоторых протозойныхзаболеваний.

Е.Н.Падейская - д.м.н, профессор

Москва

Трудности лечения инфекционныхзаболеваний, несмотря на большое число разработанныхпрепаратов, высокоэффективных в монотерапии, определилиразвитие комбинированой терапии инфекций, а затем ивыпуск для медицинской практики фиксированныхкомбинированных лекарственных форм. В их состав входят,как правило, два, а иногда и три антимикробныхпрепарата. Выбор сочетаний предусматривает: 1) повышениетерапевтической эффективности по сравнению с действиемодного из препаратов в монотерапии- 2) расширениеспектра действия, включая активность и в отношенииштаммов, резистентных к тому или другому компоненту всочетании- 3) снижение частоты развития лекарственнойустойчивости у клинических штаммов бактерий- 4)уменьшение частоты и тяжести нежелательных реакций засчет снижения лечебных доз каждого изпрепаратов.
Более 40 лет тому назадначалась разработка комбинированных препаратов длялечения широкого круга инфекций на основе производныхсульфаниламида (СА) и диаминопиримидина (ДАП). Механизмдействия этих классов антимикробных веществ позволяет попринципу "двойной мишени" на двухпоследовательных стадиях ингибировать синтез фолиевыхкислот в микробной клетке. В результате (приопределенном соотношении доз) достигается полная блокадасинтеза фолатов, затем необратимо нарушаются синтезпуриновых и пиримидиновых оснований и синтез белка вмикробной клетке и обеспечивается бактерицидный эффект.Одновременно расширяется спектр действия, снижаютсячастота развития резистентности к СА и ДАП, дозировкикаждого препарата на курс лечения. СА ингибируют синтездигидрофолиевой кислоты, ДАП – следующую стадию– синтез тетрагидрофолиевойкислоты.
Выбор конкретных препаратов длякомбинированных лекарственных форм основывался настепени активности и спектре действия сочетаний, а такжена сопоставимости фармакокинетических показателей, впервую очередь на показателе T_1/2 . Два препарата из группы ДАПнашли наиболее широкое применение в сочетаниях с СА:триметоприм (ТРМП, T_1/2 10–12 ч) в комбинации с САсульфаметоксазолом (СМОЗ, T_1/2 10–12 ч) для лечениябактериальных и некоторых протозойных инфекций ипириметамин (ПМТН, T_1/2 72 ч) в сочетании ссульфадоксином (T_1/2 в среднем 120 ч) для леченияглавным образом протозойных инфекций.
Сочетание СМОЗ + ТРМП в соотношении 5:1 обеспечиваетвысокий бактерицидный эффект в отношении чувствительныхштаммов и по спектру и степени активности превосходитотдельные компоненты- как препарат – впервыеразработан в Великобритании специалистами фирмы"Wellcome Faundation" в начале 60-х годов,международное название "Ко-тримоксазол" (КТЗ)-торговые названия: "Септрин","Бактрим", "Бисептол" и др. (всегоболее 30). КТЗ активен in vitro в отношении широкогоспектра аэробных бактерий: Escherichiacoli, Enterobacter spp., Salmonellaspp., Shigella spp., Yersinia spp.,Citrobacter spp.,некоторых представителей Klebsiella spp.,Haemophillus influenzae ( включая ряд штаммов, устойчивыхк ампициллину), H.ducreyi, Proteusspp., Providencia spp., Acinetobacter,Aeromonas, Brucella spp- некоторых штаммовNeisseria meningitidis иN.gonorrhoeae, умеренно активен в отношенииMoraxella catarrhalis. КТЗ активен в отношенииStenotrophomonas maltophilia и Burkhordeliacepacia, штаммыPeudomonas aeruginosa, как правило, устойчивы к КТЗ.КТЗ активен в отношении Staphylococcusaureus, S.saprophyticus, Streptococcusagalactiae, некоторыхштаммов S.pneumoniae и гемолитических стрептококковгруппы А, в отношении S.viridans,Corinebacterium diphtheriae, Сhlamydia trachomatis,Nocardia, Pneumocystis carinii, Toxoplazma gondii,Plasmodium falciparum,возбудителей кокцидиоза и циклоспороза. К КТЗ по типуплазмидной может развиваться лекарственнаярезистентность. Наибольшее значение имеет развитиеустойчивости к КТЗ у пневмококков, менингококков,гонококков и представителейэнтеробактерий.
КТЗ выпускается дляприменения внутрь (включая лекарственные формы длядетей) и парентерально (внутримышечно и внутривенноинфузионно)- как правило, назначается перорально в связис высокой биодоступностью. СМОЗ и ТРМП во многомсопоставимы по фармакокинетическим и токсикологическимсвойствам (см. таблицу).
Основныефармакокинетические и токсикологические свойства СМОЗ иТРМП

Параметр

СМОЗ

ТРМП

Биодоступность, %

70-100

90-100

T _1/2

среднее(диапазон), ч

10 (8-13)

10 ( 8-12 )

Связывание с белками, %

60-70

40-45

Достижение Смакс , ч

Через 2-4

Через 1-4

Объем распределения, л/кг

Около 0,15

1,3-1,8

Проникновение:

в СМЖ

14-30 % от Ссыв.

30-50 % от Ссыв.

через плаценту

Проходит

Проходит

в грудное молоко

Проникает

Проникает

Биотрансформация

В печени

В печени

Метаболиты

Не активны

Не активны

Выведение почками:

клубочковая фильтрация, канальцеваясекреция

50 % за 24 ч- в том числе 20-40%неизмененный- реабсорбция вканальцах

50-60% за 24ч- в том числе 80-90% неизмененный

Диализ:

перитонеальный

Не эффективен

Не эффективен

гемодиализ

Умеренноэффективен

Умеренноэффективен

Мутагенность, канцерогенность

Не выявлены

Не выявлены

Тератогенность,эмбриотоксичность

Установлены в опытах на крысах икроликах- по действию на плод препарат относитсяк группе С по FDA

Установлены в опытах на крысах икроликах- по действию на плод препарат относитсяк группе С поFDA

При курсовом лечении равновеснаяконцентрация КТЗ в крови достигается через 2–3дня. Оба компонента КТЗ хорошо проникают в органы,ткани, жидкости организма, обеспечивая наиболее высокие(превосходящие сывороточные) концентрации в тканилегкого, моче, ткани и в секрете предстательной железы,несколько меньшие концентрации определяются в другихтканях (включая костную) и жидкостях организма. Важноезначение имеет хорошее прониковение компонентов КТЗ вликвор (особенно при воспалении мозговых оболочек до90–230%) и ткань мозга. Скорость элиминациипрепарата у детей несколько меньше, чем у взрослых, изависит от возраста ребенка (T_1/2 для детей в возрасте 1 года– 10 лет 5–6 ч, до 1 года 7–8 ч). Впроцессе метаболизма препараты ацетилируются илисвязываются с глюкуроновой кислотой- метаболиты необладают антимикробной активностью. Неизмененныйпрепарат и метаболиты в основном выводятся с мочой, внезначительных количествах с фекалиями (включая иэкскрецию с желчью). Выведение компонентов КТЗсущественно замедляется при нарушении выделительнойфункции почек.
КТЗ в соответствии сантимикробной активностью и оптимальной фармакокинетикойимеет широкий спектр показаний и достаточно широкоприменяется в медицинской практике. Однако за 40 летиспользования препарата в клинике спектр показанийпретерпел ряд изменений, что определяется динамикойраспространения лекарственной устойчивости к КТЗ,особенностями переносимости препарата и расширеннымизучением его активности при некоторых, главным образомпротозойных, инфекциях. В связи с этим показания кприменению КТЗ можно разделить на основные иальтернативные. Ограничивать применение КТЗ следует,исходя из данных по региональной чувствительностибактерий- не менее важен мониторинг назначенияантибактериальных препаратов.
Основнымипоказаниями к применению (при чувствительностивозбудителя к препарату) КТЗ являются:
1) острые формы и обострения хронических бактериальныхинфекций мочевыводящих путей (цистит, пиелонефрит) ибактериальный простатит, а также профилактика рецидивовзаболеваний;
2) острый средний отит,острый синусит (не рекомендуется при хроническихпроцессах) и обострения инфекции при хроническомбронхите и бронхоэктазах;
3) лечение ипрофилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii,у больных с нарушениями иммунитета (группа риска дляразвития пневмонии этой этиологии), в первую очередь уВИЧ-инфицированных и больных СПИДом итоксоплазмозом;
4) шигеллез,бактериальные диареи и энтероколиты, в том числевызванные и токсигенными штаммамиE.coli;
5) стафилококковые инфекцииразличной локализации;
6) брюшной тиф ипаратифы (в последние годы чаще как альтернативноесредство);
7) нокардиоз- профилактика илечение токсоплазмоза.
Какальтернативное средство (при неэффективности,непереносимости других антимикробных препаратов илиневозможности их применить по каким-либо иным причинам)КТЗ может быть применен для лечения инфекций кожи (в томчисле рожистого воспаления) и мягких тканей, гонореи(неосложненной уретральной или эндоцервикальной),мягкого шанкра, хламидийной инфекции, паховоголимфогрануломатоза, бактериального менингита,бруцеллеза, кокцидиоза, паракокцидиоидоза, циклоспороза.Экспериментальные данные обосновывают клиническоеизучение КТЗ при сапе и мелиоидозе.
Вряде стран применение КТЗ как альтернативного средстваограничено в связи с повышением устойчивости клиническихштаммов к препарату. В частности, отмечается высокаяперекрестная устойчивость пневмококков к пенициллину,СА, ДАП и сочетаниям СА+ДАП- сообщается о высокойустойчивости к ТРМП у штаммов S.pneumoniae, устойчивых кпенициллину (H.Locher и соавт., 1995). В связи с этимприменение КТЗ при пневмококковых пневмониях в настоящеевремя не рекомендуется. C другой стороны, имеютсясообщения, что в регионе с высокой устойчивостьюсальмонелл к ампициллину (47,8% устойчивых штаммов)наблюдался низкий уровень устойчивости к КТЗ (<5%), иавторы обосновывают целесообразность применения КТЗ(I.Paraskakis и соавт., 1995).
Важнойявляется чувствительность штаммовS.maltophiliaи B.cepacia кКТЗ и возможность применения препарата для лечения этихинфекций (S.Chang и соавт., 1996).
Сохраняется чувствительность штаммов стафилококков кКТЗ, в том числе и штаммов, устойчивых кметициллину-оксациллину (MRSA-штаммы) и соответственноэффективность при стафилококковых инфекциях, в том числекостей и суставов и в комбинированой терапии приинфекциях ЦНС (O.Dulovuc и соавт., 1996- P.Munoz исоавт., 1997). Большое значение приобретаютэффективность КТЗ при пневмоцистной пневмонии иприменение с целью профилактики и лечения токсоплазмоза,хотя при токсоплазмозе определенные преимущества имеютсочетания сульфадиазина с ТРМП или ПМТН. При маляриипредпочтение следует отдать сочетанию сульфадоксина илисульфалена с ПМТН.
Широкое применениеКТЗ требует особого внимания к нежелательным реакциям напрепарат. В первую очередь к ним относятсякожно-аллергические реакции, которые составляют примернополовину от общего числа нежелательных реакций на КТЗ(разнообразные экзантемы, крапивницы, в ряде случаевангионевротический отек). Примерно в 1 случае на 100 000больных возможно развитие синдрома Стивен–Джонсонаили синдрома Лайелла- хотя риск их возникновения невелик, тем не менее тяжесть этих нежелательных эффектовтребует пристального внимания врача при терапии КТЗ. Сразличной частотой встречаются реакции со стороныжелудочно-кишечного тракта. Оценивая переносимостьингибиторов фолиевой кислоты, и КТЗ в частности,S.Norrby(1996) обращает внимание на следующие реакции: 1)гематологические (анемия, тромбо-, нейтро-,панцитопения, крайне редко с летальным исходом),фактором риска для этих реакций являются пожилойвозраст, длительные курсы лечения, дефицитглюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы- 2) кожно-аллергическиесыпи и слизисто-кожная лихорадка, факторами рискаявляются длительные курсы лечения у пожилых , применениеу больных с пневмоцистной пневмонией более 10 дней- 3)гепатиты и снижение выделительной функции почек приприменении высоких доз и длительных курсах лечения- 4)крайне редко – асептический менингит, связанный сдействием ТРМП, наиболее вероятный у больныхколлагенозами. Особенности токсикологии СА, ТРМП и КТЗ ихарактер побочных реакций определяют достаточно широкиепротивопоказания к назначению этих препаратов, которыедолжны строго соблюдаться.
Касаясьприменения КТЗ у детей (учитывая хорошие лекарственныеформы для детской практики в таблетках, суспензиях,сиропах, со сниженной дозировкой), следует отметитьразличное отношение педиатров к их назначению. Одниполностью отвергают целесообразность примененияпрепарата у детей из-за риска возможных нежелательныхреакций, отсутствия преимуществ по сравнению сантибиотиками последних генераций и развивающейсялекарственной устойчивостью к КТЗ. Другие применяютдостаточно успешно КТЗ при легких и среднетяжелых формахбактериальных инфекций, оценивая в том числеположительно лекарственные формы в виде суспензий,отмечая хорошую переносимость и удобство примененияперорально.
КТЗ относится к экономическидоступным антимикробным средствам, что являетсяодновременно и достоинством, и недостатком: в первомслучае – возможность по показаниям применитьэффективное и относительно недорогое лекарство, вовтором – большой риск слишком широкого примененияКТЗ без достаточных оснований и рекомендаций врача, аследовательно, и повышение развития лекарственнойрезистентности к препарату и повышение рисканежелательных реакций. Как всякий лекарственныйпрепарат, КТЗ требует тщательного соблюдения инструкциипо применению и назначения строго по показаниям сконтролем переносимости. В краткой публикации невозможноосветить все вопросы, связанные с применением,эффективностью и биологическими свойствами препарата.Длительность жизни КТЗ в медицинской практикесвидетельствует о его несомненном значении для лечениябактериальных инфекций и некоторых протозойныхзаболеваний.