Фармакология токсичность фторхинолонов: обзор с акцентом на новые препараты

Lipsky B.A., Baker C.A

Fluoroquinolone toxicity profiles: A review focusing on newer agents. Clinical Infectious Diseases 1999- 28 (2): 352-64.

В течение двух десятилетийфторхинолоны считались хорошо переносимыми и безопаснымисредствами. Нежелательные явления могут быть присущиклассу лекарств [симптомы со стороны желудочно-кишечноготракта (ЖКТ) и артропатии] или быть связанными сизменениями структуры отдельных препаратов. Такиенежелательные явления, как кристаллурия, реакции состороны ЦНС и фототоксичность имеют тесную связь сизменениями химической структуры. Наиболее общиминежелательными явлениями фторхинолонов являются реакциисо стороны ЖКТ и центральной нервной системы (ЦНС)-нефротоксичность и тендиниты случаются редко, но этипрепараты значительно различаются по степенифототоксичности. По данным клинических испытанийфторхинолонов, у детей и подростков артропатии былиотмечены лишь у 1,3-1,5% пациентов, страдающихмуковисцидозом, и не были выявлены у остальных. Но всвязи с возможным воздействием на суставной хрящ они внастоящее время не рекомендуются для применения у детей,беременных и кормящих женщин. Нежелательные явления,вызванные различными фторхинолонами, обычно сопоставимы,хотя для отдельных препаратов частота встречаемости итипы реакций могут различаться. Недавно были разрешены кприменению четыре новых препарата.
Левофлоксацинвызывает незначительное число нежелательных явлений состороны ЖКТ и ЦНС и обладает минимальнойфототоксичностью (0,03%).
Спарфлоксацин редко вызывает эффектысо стороны ЖКТ и ЦНС (тошнота, диарея, боли в животе,изменение вкуса, бессонница), но обладает высокимуровнем фототоксичности (7,9%) и приводит к удлинениюинтервала QT (1,3%).Несмотря на то, что спарфлоксацин увеличивал интервалQT в среднем на10 мс, не было выявлено связи с клинически значимыминарушениями ритма сердца. Вследствие регистрациинескольких случаев пароксизмальных желудочковыхтахиаритмий, отмеченных после появления препарата нафармацевтическом рынке, спарфлоксацин противопоказанпациентам, получающим другие препараты, удлиняющиеинтервал QT, инеобходимо избегать его применения у пациентов сувеличенным интервалом QT по каким-либо другим причинам.
Грепафлоксацин вызывает относительно часто симптомысо стороны ЖКТ (тошнота от 10 до 22%, по данным разныхисследований), изменения вкуса (13-27%), реже - реакциисо стороны ЦНС (головная боль, головокружения - около8%, раздражительность, бессонница - 2,2 и 3,3%соответственно) и удлинение интервала QT (<1%, хотя средняя величинаувеличения интервала QT составила 10 мс), но отличается минимальнойфототоксичностью, которая встречалась в 0,5-3% случаев.
Тровафлоксацин характеризуется редкимижелудочно-кишечными реакциями (тошнота в 4-8%) иотносительно высокой частотой головокружения (3-11%),при этом имеет самую низкую фототоксичность среди другихфторхинолонов. Тровафлоксацин минимально влияет насистему цитохром Р450 и не оказывает влияния наметаболизм варфарина или теофиллина.
Колит,ассоциированный с Clostridium difficile, - редковстречающееся нежелательное явление при применении всехфторхинолонов в результате их очень незначительноговоздействия на анаэробную флору.
Среди нежелательных эффектов,характерных для всех фторхинолонов, на втором местепосле реакций со стороны ЖКТ стоят реакции со стороныЦНС. Наиболее часто встречаются головная боль,головокружение, сонливость, которые возникают, какправило, в 1-й день лечения и исчезают после отменыпрепарата. Судороги встречаются редко, на 3-4-й деньлечения, исчезают после отмены препарата, и характерны восновном у больных, имеющих для этого предрасполагающиефакторы: эпилепсия, мозговая травма, гипоксия,метаболические нарушения, сопутствующая терапиятеофиллином или нестероидными противовоспалительнымипрепаратами.
Нежелательные явления со стороны печени отмечены у2-3% больных, получавших фторхинолоны. Наиболее частовыявляли повышение сывороточных трансаминаз и щелочнойфосфатазы, которые исчезали после отмены препарата. Водной работе проведен анализ осложнений при примененииципрофлоксацина у 80 млн больных: у 144 пациентоввыявили серьезные изменения печеночных ферментов, унебольшого числа пациентов развились гепатит, некрозпечени или печеночная недостаточность. В двух случаяхразвилась холестатическая желтуха. Гепатотоксичностьтакже была отмечена при применении эноксацина,норфлоксацина и офлоксацина. При изучениилевофлоксацина, спарфлоксацина, грепафлоксацинаизменения печеночных ферментов отмечалисьредко, были незначительными и быстро приходили кнормальным значениям после отмены препарата. В статьеавторы приводят данные изучения тровафлоксацина у 140больных и также указывают лишь на бессимптомноеповышение трансаминаз в 3 раза выше нормы и более, ноисчезающее через 2 мес после отмены, и отмечают большуючастоту (9%) его возникновения по сравнению с другимифторхинолонами.
Среди нежелательных эффектов состороны сердечно-сосудистой системы особое вниманиеавторы уделяют способности фторхинолонов удлинятьинтервалQT. Приприменении спарфлоксацина клинически значимое увеличениеQT (500 мс)отмечено у 1,2-3% больных. Причем величина, на которуюувеличивался интервал QT, была дозозависимой (от 2 до 8% при назначении от100 до 400 мг в сутки). Эти значения оказались меньше,чем при лечении эритромицином. При этом не было отмеченоаритмий или других клинических симптомов. Один случайпароксизмальной желудочковой тахиаритмии, приведший ксердечно-легочной реанимации, был расценен как вероятносвязанный с терапией спарфлоксацином. В другой работепроанализировано применение спарфлоксацина у 750 000пациентов: выявлено семь серьезных нежелательных явленийсо стороны сердечно-сосудистой системы, и во всех этихслучаях больные до лечения имели сопутствующиезаболевания сердца. Причем частота нежелательных явленийсо стороны сердечно-сосудистой системы не различаласьсущественно при применении спарфлоксацина и другихантибактериальных препаратов. Интернациональный комитетпо безопасности сделал заключение, что увеличениеQT интервала неявляется причиной для беспокойства, но необходимоизбегать совместного назначения спарфлоксацина спрепаратами, способными удлинятьQT интервал или вызывающими брадикардию, например,амиодароном или соталолом. В доклинических и клиническихисследованиях не отмечено увеличения интервалаQT при применении левофлоксацина иалатрофлоксацина (в дозе, эквивалентной 300 мгтровафлоксацина). Грепафлоксацин вызывал увеличениеQT интервала вклинических исследованиях, но значение этого эффектанеясно.
Взаключение авторы указывают на то, что все&ldquo-новые&rdquo- фторхинолоны имеют большепреимуществ, чем более ранние представители данногокласса: они относительно безопасны и являютсявысокоэффективными. Причем, по данным исследований,левофлоксацин и тровафлоксацин отличаются лучшейпереносимостью, чем спарфлоксацин и грепафлоксацин.Учитывая последние данные о возможности тровафлоксацинавызвать поражение печени, необходимо контролироватьпоказатели ее функции.

М.Суворова

Lipsky B.A., Baker C.A

Fluoroquinolone toxicity profiles: A review focusing on newer agents. Clinical Infectious Diseases 1999- 28 (2): 352-64.

В течение двух десятилетийфторхинолоны считались хорошо переносимыми и безопаснымисредствами. Нежелательные явления могут быть присущиклассу лекарств [симптомы со стороны желудочно-кишечноготракта (ЖКТ) и артропатии] или быть связанными сизменениями структуры отдельных препаратов. Такиенежелательные явления, как кристаллурия, реакции состороны ЦНС и фототоксичность имеют тесную связь сизменениями химической структуры. Наиболее общиминежелательными явлениями фторхинолонов являются реакциисо стороны ЖКТ и центральной нервной системы (ЦНС)-нефротоксичность и тендиниты случаются редко, но этипрепараты значительно различаются по степенифототоксичности. По данным клинических испытанийфторхинолонов, у детей и подростков артропатии былиотмечены лишь у 1,3-1,5% пациентов, страдающихмуковисцидозом, и не были выявлены у остальных. Но всвязи с возможным воздействием на суставной хрящ они внастоящее время не рекомендуются для применения у детей,беременных и кормящих женщин. Нежелательные явления,вызванные различными фторхинолонами, обычно сопоставимы,хотя для отдельных препаратов частота встречаемости итипы реакций могут различаться. Недавно были разрешены кприменению четыре новых препарата.
Левофлоксацинвызывает незначительное число нежелательных явлений состороны ЖКТ и ЦНС и обладает минимальнойфототоксичностью (0,03%).
Спарфлоксацин редко вызывает эффектысо стороны ЖКТ и ЦНС (тошнота, диарея, боли в животе,изменение вкуса, бессонница), но обладает высокимуровнем фототоксичности (7,9%) и приводит к удлинениюинтервала QT (1,3%).Несмотря на то, что спарфлоксацин увеличивал интервалQT в среднем на10 мс, не было выявлено связи с клинически значимыминарушениями ритма сердца. Вследствие регистрациинескольких случаев пароксизмальных желудочковыхтахиаритмий, отмеченных после появления препарата нафармацевтическом рынке, спарфлоксацин противопоказанпациентам, получающим другие препараты, удлиняющиеинтервал QT, инеобходимо избегать его применения у пациентов сувеличенным интервалом QT по каким-либо другим причинам.
Грепафлоксацин вызывает относительно часто симптомысо стороны ЖКТ (тошнота от 10 до 22%, по данным разныхисследований), изменения вкуса (13-27%), реже - реакциисо стороны ЦНС (головная боль, головокружения - около8%, раздражительность, бессонница - 2,2 и 3,3%соответственно) и удлинение интервала QT (<1%, хотя средняя величинаувеличения интервала QT составила 10 мс), но отличается минимальнойфототоксичностью, которая встречалась в 0,5-3% случаев.
Тровафлоксацин характеризуется редкимижелудочно-кишечными реакциями (тошнота в 4-8%) иотносительно высокой частотой головокружения (3-11%),при этом имеет самую низкую фототоксичность среди другихфторхинолонов. Тровафлоксацин минимально влияет насистему цитохром Р450 и не оказывает влияния наметаболизм варфарина или теофиллина.
Колит,ассоциированный с Clostridium difficile, - редковстречающееся нежелательное явление при применении всехфторхинолонов в результате их очень незначительноговоздействия на анаэробную флору.
Среди нежелательных эффектов,характерных для всех фторхинолонов, на втором местепосле реакций со стороны ЖКТ стоят реакции со стороныЦНС. Наиболее часто встречаются головная боль,головокружение, сонливость, которые возникают, какправило, в 1-й день лечения и исчезают после отменыпрепарата. Судороги встречаются редко, на 3-4-й деньлечения, исчезают после отмены препарата, и характерны восновном у больных, имеющих для этого предрасполагающиефакторы: эпилепсия, мозговая травма, гипоксия,метаболические нарушения, сопутствующая терапиятеофиллином или нестероидными противовоспалительнымипрепаратами.
Нежелательные явления со стороны печени отмечены у2-3% больных, получавших фторхинолоны. Наиболее частовыявляли повышение сывороточных трансаминаз и щелочнойфосфатазы, которые исчезали после отмены препарата. Водной работе проведен анализ осложнений при примененииципрофлоксацина у 80 млн больных: у 144 пациентоввыявили серьезные изменения печеночных ферментов, унебольшого числа пациентов развились гепатит, некрозпечени или печеночная недостаточность. В двух случаяхразвилась холестатическая желтуха. Гепатотоксичностьтакже была отмечена при применении эноксацина,норфлоксацина и офлоксацина. При изучениилевофлоксацина, спарфлоксацина, грепафлоксацинаизменения печеночных ферментов отмечалисьредко, были незначительными и быстро приходили кнормальным значениям после отмены препарата. В статьеавторы приводят данные изучения тровафлоксацина у 140больных и также указывают лишь на бессимптомноеповышение трансаминаз в 3 раза выше нормы и более, ноисчезающее через 2 мес после отмены, и отмечают большуючастоту (9%) его возникновения по сравнению с другимифторхинолонами.
Среди нежелательных эффектов состороны сердечно-сосудистой системы особое вниманиеавторы уделяют способности фторхинолонов удлинятьинтервалQT. Приприменении спарфлоксацина клинически значимое увеличениеQT (500 мс)отмечено у 1,2-3% больных. Причем величина, на которуюувеличивался интервал QT, была дозозависимой (от 2 до 8% при назначении от100 до 400 мг в сутки). Эти значения оказались меньше,чем при лечении эритромицином. При этом не было отмеченоаритмий или других клинических симптомов. Один случайпароксизмальной желудочковой тахиаритмии, приведший ксердечно-легочной реанимации, был расценен как вероятносвязанный с терапией спарфлоксацином. В другой работепроанализировано применение спарфлоксацина у 750 000пациентов: выявлено семь серьезных нежелательных явленийсо стороны сердечно-сосудистой системы, и во всех этихслучаях больные до лечения имели сопутствующиезаболевания сердца. Причем частота нежелательных явленийсо стороны сердечно-сосудистой системы не различаласьсущественно при применении спарфлоксацина и другихантибактериальных препаратов. Интернациональный комитетпо безопасности сделал заключение, что увеличениеQT интервала неявляется причиной для беспокойства, но необходимоизбегать совместного назначения спарфлоксацина спрепаратами, способными удлинятьQT интервал или вызывающими брадикардию, например,амиодароном или соталолом. В доклинических и клиническихисследованиях не отмечено увеличения интервалаQT при применении левофлоксацина иалатрофлоксацина (в дозе, эквивалентной 300 мгтровафлоксацина). Грепафлоксацин вызывал увеличениеQT интервала вклинических исследованиях, но значение этого эффектанеясно.
Взаключение авторы указывают на то, что все&ldquo-новые&rdquo- фторхинолоны имеют большепреимуществ, чем более ранние представители данногокласса: они относительно безопасны и являютсявысокоэффективными. Причем, по данным исследований,левофлоксацин и тровафлоксацин отличаются лучшейпереносимостью, чем спарфлоксацин и грепафлоксацин.Учитывая последние данные о возможности тровафлоксацинавызвать поражение печени, необходимо контролироватьпоказатели ее функции.

М.Суворова