Современные методы лечения боли.

Обезболивание, иначе купированиеболи, включает в себя

  1. анестезиологическое пособиепри операциях и в ближайшем послеоперационном периоде-

  2. купирование болевогосиндрома при самых различных заболеваниях.

Что касается первого раздела,то здесь идет речь о купировании алгии при искусственной травматизациитканей , и задачей анестезиолога является быстрое и наиболее полноедостижение обезболивания. Относительно второго аспекта следуетподчеркнуть иную направленность, другую задачу – задачу влиянияна патологический процесс, в результате которого возникает болевойсиндром. Иными словами, в связи различными целями и задачами тактикаи методика , по всей вероятности, должны отличаться от таковыхв первом и втором случаях.

В настоящее время клиническойанестезиологии находится семь ингаляционных анестетиков: закисьазота, галотан, метоксифлуран, энфлуран, изофлуран, севофлурани десфлуран. Более чем полутаровековое господство ингаляционныханестетиков в клинике обеспечило им заслуженную славу и повсеместноепризнание, хотя их триумфальное шествие по хирургическим отделениямпо прежнему не обходится без осложнений и наркозных жертв, покане получены вовсе не токсичные препараты, а газообразные наркотическиевещества ( за исключением разве закиси азота ) фактически таки не вышли за пределы институтских клиник.

В последние годы интенсивноизучались нейрохимические механизмы опиоидергической регуляциии были созданы анальгетики нового поколения , оказывающие смешанноеагонист-антогонистическое действие на опиатные рецепторы. Однимиз перспективных направлений создания новых анальгетиков являетсяпоиск их среди избирательных агонистов различных типов опиоидныхрецепторов. При исследовании свойств многочисленных синтетическиханалогов эндогенных опиоидных пептидов – энкефалинов и дерморфинабыли выделены соединения с высокой степенью селективности по отношениюк мю или дельта-опиоидным рецепторам. Агонисты мю-рецепторов :морфин, фентанил – вызывают максимально возможную анальгезию.Частичные или неполные агонисты слабее активируют рецепторы ивызывают фармакологическую реакцию, не достигающую максимальной.Частичный агонист бупренарфин взаимодействует с те же клеточныммю-рецепторным центром, но действие его ограничено и как анальгетикон уступает по действию морфину. Агонистом-антогонистом каппа-опиоидныхрецепторов является налбуфин, но каппа-агонисты менее эффективныкак анальгетики по сравнению с мю-рецепторами. (11) .Из-за низкойрастворимости в жирах морфин медленно проникает через гематоэнцефалическийбарьер, поэтому начало его действия отсрочено , а длительностьэффекта велика. Фентанил и суфентанил действуют быстро и кратковременно,а при струйном введении действие алфентанила, по сравнению с действиемфентанила, наступает быстрее и длится меньше времени. Анализ функциональныхсвойств различных типов и субпопуляций опиоидных рецепторов, атакже особенности взаимодействия с ними лигандов позволяет высказатьпредположение о возможности создания болеутоляющих веществ, лишенныхнекоторых недостатков, характерных для морфиноподобных соединений.В этом отношении перспективными являются вещества , близкие посвойствам и рецепторному спектру действия к полученным в последниегоды пентозоцину, налбуфину, бутарфанолу. Не исключено, что новымклассом анальгетиков могут стать также вещества с избирательнымвлиянием на дельта-опиоидные рецепторы(11). Недостатки опиатнойанальгезии:

  • угнетение дыхания, чтосущественно для пациентов со спонтанным дыханием или получающихвспомогательную вентиляцию-

  • гипотензия, обычно развивающаясяна фоне гиповолемии-

  • застой в желудке, которыйу больных в критическом состоянии усиливается при приеме опиатов,

  • достаточно высокий наркогенныйпотенциал

  • отсутствие вегетонормализующегодействия при болевых синдромах,

  • не нормализуют эндокринныенарушения.

В следствие этого требуетсяпоиск альтернативных нейромедиаторных механизмов регуляции болевойчувствительности и лекарственных препаратов , действующие на этимеханизмы. Изучение в клинике ГАМК-ергических процессов в ЦНСпоказало , что они принимают участие в регуляции болевой чувствительности(1,2), таким представителем является пропофол (диприван) . Клинико-экспериментальнымиисследованиями установлено ,что в регуляции болевой чувствительностиважную роль играют также адренергические нейромедиаторные , аадренопозитивные средства могут рассматриваться в качестве новогокласса неопиатных анальгетиков, лишенных основных недостатковопиатов и опиоидов (1,23,24,25,28,19,27 ). Обезболивающее действиеклофелина и его структурных аналогов (гуанфацин, лофексидин, ксилозини др.) в отличие от наркотических анальгетиков сопряжено с эффективнымпредупреждением нарушений гемодинамики, связанных с ноцицептивнойафферентацией, и обеспечивает адекватное обезболивание в условияхклиники (6).

Несмотря на длительное изучениесеротонинергической системы, ее роль в формировании боли и анльгезиивсе еще недостаточно определена. Существуют экспериментальныенаработки : выявлено, что при введении серотонина подавляютсяэмоционально-аффективные проявления боли, усиливает проявленияморфина в анальгезии- синтезированы агонисты серотониновых рецепторов1-А типа 8-ОН-DPAT и 5-Ме-ОDМТ и типа 3 2-Ме-5-НТ, которые вызываютанальгетический эффект.

Что касается методик введенияанальгетиков, то на ряду с традиционными методами как пероральный,подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, внутрикостный,прямокишечный, спиномозговой, эпидуральный, каудальный, блокадапериферических нервов методами анестезии существуют нетрадиционныеметодики борьбы с болью: эндолимфаитческая анальгезия, акупунктурнаяанальгезия, интратекальная анальгезия, чрезкожная электростимуляцияспинного мозга, внутримозговая стимуляция.

Эти методики применяютсяне только при анестезиологической пособии, но и для обезболиванияв послеоперационном периоде.

При слабой и умеренной послеоперационнойболи эффективно назначение внутрь ингибиторов циклооксигеназы(салицилаты, аспирин, дифлунизал, трисалицилат холина магния),р-Аминофенолы (ацетаминофен) и НПВС (производные пропионовой кислоты(ибупрофен, напроксен, напроксен натрия), индолы (индометацин,кеторолак),опиоидов или их сочетанием. В США в отделениях интенсивной терапиииз внутривенных анальгетических препаратов наиболее часто используютсульфат морфина.(7) Внутривенное введение его обычно начинаетсяс дозы насыщения 0,05 мг/кг, вводимой в течение 5 - 15 мин и титруемойдо достижения эффекта. Большинство больных нуждаются в дозе 4- 6 мг/ч после адекватной дозы насыщения. При болюсной терапииповторные инъекции должны производится каждые 1 2 ч, при продолжительнойинфузионной терапии необходима одна доза насыщения или более.

Морфин может вызывать высвобождениегистамина, обусловливающее возникновение побочных реакций. Поэтомупациентам с нестабильной гемодинамикой, гистаминопосредованнымиреакциями или аллергией к морфину в качестве анальгетика рекомендуетсяфентанил. Он не приводит к высвобождению гистамина, не вызываетперекрестных реакций при аллергии к морфину, быстро выводится.Вводится фентанил путем продолжительной внутривенной инфузии,обычно в дозе 1 - 2 мг/кг в час. В начале лечения обычно требуетсяодна доза насыщения или более (1-2 мг/кг). В качестве приемлемойальтернативы может использоваться гидроморфон - полусинтетическоепроизводное морфина, обладающее большей анальгетической/седативнойпотенцией и вызывающее меньшую эйфорию. Начальная доза составляет0,5 мг/кг, обычно требуется 1 - 2 мг каждые 1 - 2 ч.Больным вкритическом состоянии не рекомендуется назначать для рутиннойобезболивающей терапии меперидин, агонисты/антагонисты опиатов(бупренофин и др.), нестероидные противовоспалительные препараты.Нерекомендуется использовать у больных в критическом состоянии длярутинной седативной терапии в течение длительного времени следующиепрепараты: этомидат (амидат), применяемый обычно для анестезиипри коротких процедурах, кетамин (кеталар), барбитураты тиопентал(пентотал) и пентобарбитал (нембутал), хлорпромазин (аминазин)и дроперидол.

Кроме того для анальгезиив послеоперационном периде разработано продленное обезболиваниебез использования наркотических анальгетиков(10) . Методика внутривеннойпродленной анальгезии анальгином, седуксеном, но- шпой в раннемпослеоперацинном периоде дает возможность при меньших дозах препаратовобеспечить полноценный анальгетический эффект.

Что касается второго аспектаданной работы, то лечение хронического болевого синдрома представляетдостаточно серьезную проблему. В зависимости предполагаемого типаи интенсивности ХБС применяют различные подходы к его устранению.Наиболее оптимальным является метод комплексной фармакотерапии,основанный на применении периферических и центральных анальгетиковразличной силы действия в сочетании с адьювантными лекарственнымисредствами. Метод эффективен, прост и доступен для самостоятельногоприменения тяжелобольными при наличии неинвазивных (оральных,ректальных) лекарственных форм препаратов и может быть использованкак в стационаре, так и в амбулаторных условиях.

В традиционном варианте,рекомендованном комитетом экспертов ВОЗ в 1988 г. для леченияХБС нарастающей интенсивности, применяют ненаркотические и наркотическиеанальгетики по трехступенчатой схеме (схема 1). Этот метод заключаетсяв последовательном применении анальгетиков возрастающей силы действияпо мере увеличения интенсивности боли, причем важным условиемявляется начало фармакотерапии при появлении первых признаковболи, пока не развилась вся сложная цепная реакция, характеризующаяХБС. Согласно схеме ВОЗ при слабой боли назначают ненаркотическиеанальгетики (1-я ступень), при нарастании боли до умеренной навторой ступени переходят к слабы опиоидам (кодеин), а при сильномХБС на третьей ступени - к сильным опиатам (морфин) [5, 6, 8].схема фармакотерапии (схема 2). В отличие от традиционной, этасхема предусматривает при неэффективности ненаркотической терапии1-й ступени переход на трамадол (вместо кодеина), а при дальнейшемнарастании ХБС - на бупренорфин (вместо морфина) [8]. МНИОИ им.П.А.Герцена предложена к применению (1993) альтернативная схема:

Интенсивностьболи

Терапия

Сильная боль

Сильный опиат (морфин)

  • Ненаркотическийанальгетик

  • Адъювантная терапия

    • Умереннаяболь

    1. Слабый опиат кодеин

    2. Ненаркотическийанальгетик

    3. Адъювантная терапия

    Слабая боль

    Видео: Лечение пяточного шипа за 4 дня. Боль в пятке мой опыт



    1. Ненаркотический анальгетик

    Схема 2.Альтернативная схема лечения ХБС (МНИОИ им. П.А.Герцена,1993)

    Интенсивностьболи

    Терапия

    Сильная боль

    1. Бупренорфин

    2. Ненаркотическийанальгетик

    3. Адьвантнаятерапия

    Умеренная боль

    Трамадол

  • Ненаркотическийанальгетик

  • Адьювантнаятерапия

    • Слабая боль

    Ненаркотическийанальгетик

  • Адьвантная терапия

    • Для повышения эффективностипроводимой терапии рекомендуется придерживаться следующих принципов[4,6,8]:
    1. Дозу анальгетика подбирать индивидуально в зависимости отинтенсивности и характера болевого синдрома, добиваясь устранения илизначительного облегчения боли.
    2. Назначать анальгетики строго "почасам", вводя очередную дозу препарата до прекращения действияпредыдущей.
    3. Анальгетики применять "по восходящей", то есть отмаксимальной дозы слабо действующего опиата к минимальной дозесильнодействующего.
    4. Предпочитать неинвазивные лекарственные формы(подъязычные и защечные таблетки, капли, свечи).

    Арсенал болеутоляющихсредств, в настоящее время, достаточно многообразен (табл. 3), и даетвозможность оптимального выбора анальгетиков, их сочетаний друг с другом ис адъювантными средствами (табл. 4). Между тем для практических целейвыгоднее использовать сравнительно ограниченный набор лекарственныхсредств, позволяющий проводить дифференцированную терапию боли[2].
    Анальгетики, используемые при слабых болях (1-я ступень), ихэффективность и побочные действия хорошо известны. Менее знакомы врачамобщей лечебной сети анальгетики центрального действия, вводимые в лечебнуюпрактику в последние годы. Среди этих препаратов ведущее место занимаютМСТ-континус, бупренорфин, просидол [7, 8, 9, 13, 14, 15].
    МСТ-континус(таблетки морфина сульфата) истинный опиатный анальгетик, обладающийвыраженной анальгетической эффективностью при сильном ХБС (3-я ступень).Таблетированная форма препарата предупреждает развитие выраженных побочныхдействий, характерных для наркотических анальгетиков. МСТ-континуспозволяет контролировать интенсивную боль в течение 12 часов, что даетвозможность его широкого применения в амбулаторно-поликлиническойпрактике. Дозировка зависит от тяжести болевого синдрома, возрастапациента и предыдущего применения анальгетиков. Обычно терапию начинают с30 мг каждые 12 часов, при необходимости увеличивая дозу до 60 мг каждые12 часов. У пациентов, переходящих с парентерального приема морфина напероральный прием МСТ-континус, дозировка первоначально должна бытьувеличена, чтобы избежать уменьшения анальгетического эффекта. Обычнотакое увеличение должно составлять 50-100% от применявшейся дозы[13,14].

    Бупренорфин (норфин,анфин, но-пен, сангезик, темгезик, торгесик и др.) - полусинтетическийагонист-антагонист опиатных рецепторов, превосходящий по анальгетическойактивности морфин и имеющий менее выраженные побочные действия.Бупренорфин высокоэффективен при лечении хронической боли высокойинтенсивности (3-я ступень). Действие сублингвальной таблетки начинается всреднем через 15 минут и достигает максимума уже к 35-й минуте,продолжительность анальгезии - 6-8 часов. Побочные эффекты бупренорфина(депрессия дыхания, лекарственная зависимость, задержка мочи, запоры,рвота) в сравнении с опиатами не опасны. Они выражены значительно меньше,если больной не глотает слюну до полного рассасывания таблетки и в началетерапии соблюдает постельный режим в течение 1 часа после приема разовойдозы. К недостаткам бупренорфина относят отсутствие увеличенияанальгетического эффекта при необходимости повышении суточной дозы более 3мг. [7, 8, 15]. В этой ситуации рекомендован перевод больного наМСТ-континус.



    Наряду с МСТ-континуси бупренорфином заслуживает внимания новый отечественный опиатныйанальгетик просидол, относящийся к группе истинных наркотиков. Защечныетаблетки просидола сравнимы по эффективности инъекциям и отличаютсявысокой биоусвояемостью и быстрым наступлением анальгезии (10-30 минут).Продолжительность анальгезии индивидуально колеблется от 2 до 6 часов исокращается по мере увеличения длительности терапии. Начальная суточнаядоза просидола составляет 80-120 мг (4-6 таб.), а спустя 2-3 недели онавозрастает в 1,5-2 раза, как это характерно и для морфина. Просидолрекомендуется назначать при неэффективности трамала, т.е. он являетсяпромежуточным средством между 2-й и 3-й ступенями фармакотерапии ХБС.Просидол хорошо переносится пациентами. Побочные эффекты (седация,тошнота, рвота, затрудненное мочеиспускание) возникают менее чем вполовине случаев и обычно нивелируются самостоятельно в течение недели[8].

    Таблица3.

    Препарат

    Лекарственнаяформа

    Дозировка
    Просидолтабл. 20,25мг
    20-100 мг
    Просидоламп. 10 мг10-100 мг
    Промедолтабл. / амп.20-100 мг
    Омнопонамп. 10, 20 мг10-40 мг
    Морфина гидрохлоридамп. 10 мг10-20 мг
    МСТ-континустаб. 10, 30, 60, 100 мг10-100 мг

    Синтетическиеопиоиды:

    Трамадолкапс., амп, капли, свечи50-100 мг
    Буторфаноламп. 2 мг2-4 мг
    Бупренорфинамп. 0,2 мг Табл. 0,2 мг0,2-0,4мг

    Схема 3.Лекарственные формы и дозыанальгетиков

    Видео: Современные методы лечения зубов без боли

    ПрепаратЛекарственнаяформаРазовая дозаМаксимальная суточнаядоза

    Ненаркотическиеанальгетики:

    Баралгинтабл./амп.500-1000 мг2000-3000 мг
    Пенталгинтабл.500-1000 мг2000-3000 мг
    Седалгинтабл.500-1000 мг2000-3000 мг
    Парацетамолтабл.500-1000 мгдо 4000 мг
    Диклофенак (вольтарен)таб./свечи /амп.50-100 мг400 мг

    Опиаты:

    Просидолтабл. 20,25мг20-100 мг400-500 мг
    амп. 10 мг10-100 мг400 мг
    Промедолтабл./амп.20-100 мг300 мг
    Омнопонамп. 10, 20 мг10-40 мг200 мг
    Морфина гидрохлоридамп. 10 мг10-20 мг50 мг
    МСТ-континустаб. 10, 30, 60, 100 мг10-100 мгдо 1000 мг (при длительнойтерапии)

    Синтетическиеопиоиды:

    Трамадолкапс., амп, капли, свечи50-100 мг400-600 мг
    Буторфаноламп. 2 мг2-4 мг24 мг
    Бупренорфинтабл. 0,2 мг0,2-0,4 мг3,0 мг
    амп. 0,3 и 0,6 мг0,3-,06 мг3,0мг

    В заключении ,хотелось бы отметить, что возможности лечения острой и хронической болипродолжают расширяться за счет внедрения в клиническую практикуцентральных анальгетиков последней генерации ( бупренорфин, буторфанол,трамадол, налбурфин ), отличающихся от истинных опиатов рядом преимуществ.Каждый из них имеет свои особенности , которые необходимо учитывать, чтобымаксимально использовать их преимущества и избегать недостатков.Клиницисты разрабатывают оптимальные методы применения этих анальгетиков,включая регионарный и местный, сочетают эти анальгетики с различныминенаркотическими компонентами и получают хорошие результаты .

    Наряду с «центральнойанальгезией « важным аспектом является воздействие на перифирическое звеноболевой реакции, а именно - торможение продукции в зоре повреждениятканей, эндогенных алгогенных веществ, в частности протагландинов икининов , взаимодействующих с перифирическими болевыми рецепторами идающих начало болевым импульсам. Как показывабт некоторые клиническиеисследования , средства, блокирующие образование алгогенов, например,НПВС,вносят существенный вклад в антистрессовую защиту организма ,способствуют улучшению течения раневого процесса , уменьшениюпослеоперационных осложнений и потому должны шире применяться ванестезиологии и послеоперационной интенсивной терапии.

    Вспомогательное местов анестезиологии занимает центральная регионарная электростимуляционнаяанальгезия . Она не имеет слишком широкого применения , но ее преимуществаудачно используются в тех ситуациях, где необходимо свести к минимумутоксические эффекты общей анестезии ( обезболивание в акушерстве, угериартрических пациентов , при сверхдлительных хирургическихвмешательствах , у больных с нарушением функции паренхиматозных органов).

    Много серьезныхпроблем возникает при выборе средтсв и методов лечения хронической боли ,особенно у инкурабельных онкологических больных. Ведуться исследования поразработке эффективных , хорошо переносимых неинвазивных методовдлительной терапии хронической боли . Имеются определенные достижения , носложности объясняются отсутсвием в современном арсенале высокоселективныхцентральных анальгетиков без побочных эффектов , а также многогранностьюмеханизма хронического болевого синдрома, требующего , как правило,индивидуальной комплексной терапии .

    Совершенствованиеметодов лечения острой и хронической боли продолжается , и в основе еголежат новые достижения фундаментальных наук.

    Литература:

    1. Вейн А.М., Авруцкий М.Я. Боль иобезболивание. - М.,1997. -280С.
    2. Гершанович М.Л., Пайкин М.Д.Симптоматическое лечение при злокачественных новообразованиях. -М.:М.,1986. -288С
    3. Исакова М.Е. и соавт. Лечение болевого синдрома уонкологических больных. -М.:М., 1994.

    4. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н.Клиническая фармакология. -М.:М., 1991. Т.2. -С.6-56.
    5. Обезболиваниепри раке // ВОЗ. - Женева. 1994.
    6. Опухолевые боли - поэтапная схемаВОЗ. // Pharmedicum. -1995. Vol.1. -P.9-11.
    7. Осипова Н.А., ПетроваВ.В. и соавт. Синтетические анальгетики в онкохирургии. М. -1997.-С.24.
    8. Осипова Н.А., Новиков Г.А. и соавт. // Паллиативная медицинаи реабилитация. - 1997, №1. -С.31-42.
    9. Селеев В.Н. // Паллиативнаямедицина и реабилитация. - 1997, №6. -С.31-32.

    10. Аринова А. А. // Анестезиологияи реаниматология. – 1994 , №4.С.9-118 . Кузнецова О. Ю., Еремина Э. Э. //Актуальные проблемы лекарственного обезболивания. – Л.,1998г. – С.74-78.

    11 . Костюченко А. Л. //Внутривенный наркоз и антинаркотики. С. – Петербург 1998г. С.12-165

    12. Обезболивание при раке . ВОЗ.Женева 1998г.

    13. Светлов В. А. // Анест. иреаним. – 1994г. №4. - С. 46-50

    14. Игнатов Ю. Д. // Новыевозможности применения центральных адренопозитивных препаратов ванестезиологии.- Анест. и реаним. –1994г. №4 С33-36.

    15. Зотов П.Б. //Онкология. – 1999№1

    16. Воскирчан А. Э. // Анест. иреаним. 1996 г. №6 С.72-75

    17. Сачков В. И. // Анест. иреаним. 1980 г.№3 С. 3-6

    18. Тараканов А. В. //Анест. иреаним. - !990г. № 3. С .23-26

    19 . Осипова Н. А. // Анест. иреаниматол. – 1989г. №6. – С. 14 – 18.

    20 . Ярема И. В. //Эндолимфатическая анальгезия.- М.. 1995г. – С.3-120.
    21. Чиченков О. Н.// Анестезиолигия и реаниматология. – 1994 №4. - С.5-8.

    22. Авруцкий М. Я. // Морадол/буторфанол-тартрат/ в анестезиологии. – М.. 1990г. С. 12-80.

    23. Игнатов Ю. Д. // Акупунктурнаяанальгезия. – Л.,1990г. С.159-182.

    24 . Зайцев А. А. // Фармакологияболеутоляющих средств в эксперимете и клинике.- Л., 1991г. – С.–69-95

    25 . Игнатов Ю. Д. // Бюл. экспер.биол. – 1985г. №8. – С .201-204

    26. Долина О. А. // Анест. иреанимат. – 1994 г. №4 – С.57-63

    27. Кузнецова О. Ю., Еремина Э. Э.// Актуальные проблемы лекарственного обезболивания. – Л.,1998г. – С.74-78.

    28. Осипова Н. А. // Анест. иреаниматол. – 1989г. №6. – С. 14 – 18.

    29. Ярема И. В. //Эндолимфатическая анальгезия.- М.. 1995г. – С.3-120.
    30. Чиченков О. Н.// Анестезиолигия и реаниматология. – 1994 №4. - С.5-8.

    Видео: Клинический институт мозга.Современные способы лечения головных болей

    31. Авруцкий М. Я. // Морадол/буторфанол-тартрат/ в анестезиологии. – М.. 1990г. С. 12-80.

    32. Игнатов Ю. Д. // Акупунктурнаяанальгезия. – Л.,1990г. С.159-182.

    33 . Зайцев А. А. // Фармакологияболеутоляющих средств в эксперимете и клинике.- Л., 1991г. – С.–69-95

    34. Игнатов Ю. Д. // Бюл. экспер.биол. – 1985г. №8. – С .201-204

    35. Долина О. А. // Анест. иреанимат. – 1994 г. №4 – С.57-63

    36. Calzin A. M., Moret C., LanderS. Z .// J. Pharmacol. Exp. Ther. 1983. Vol. 228.-P.725-732.

    37. Peroutka S .J . //Pharmacol ahdToxicol .-1990 .-Vol .67.- P. 373-383.

    38. Ronan K. P., Gallagher T .J .,George B., Hamby B . Comparision of propofol and midasolam for sedation inintensive care unit //Сrit Care Med .- 1995 .– vol .23 , №2 P.286-293.

    39. Bonica J.J. The management ofPain. 2nd Edition. Vol.1. Philadelphia. London, 1990. -958P.
    40. FoleyK.M. // Oncology owerview., 1993, january. -P.89.
    41. Magni G. et al.// Pharmacopsychiatry. -1987. -Vol.20, №4. -P.160-164.
    42. MassieM.J.,Garnon P., Holland J.C. // J. Pain Symptom Manage. -1994, Jul.- 9(5):325-40
    43. Saunders C. The management of Terminal Malignant Disease.-E.A., 1993.
    44. Woodruff R. Palliative Medicine. - Asperula Pty Ltd,Melbourne, -1993. -422P.


    Похожее